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Linagliptina Dra. Ma. Elena Sañudo Veracruz, 22-Sep-2012
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Linagliptina
Dra. Ma. Elena Sañudo Veracruz, 22-Sep-2012
Insulin resistance
Supresión inadecuada del glucagón
Glucose absorption
Chronic β-Cell
insufficiency
Acute β-Cell
dysfunction
Inhibidores de α-Glucosidasa
TZD2
metformina1
Sulfonilurea1
Glinida1
Inhibidores de DPP-4 y
miméticos de la incretina3
Inhibidores de DPP-4 y
miméticos de la incretina4
Los inhibidores de DPP-4 y los miméticos de la incretina cubren estos defectos en una forma única
1. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287-360–372. 2. DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24–S40. 3. Nauck MA. Am J Med. 2011;124(1 Suppl):S3-18. 4. Garber AJ. Diabetes Care. 2011; 34(Suppl 2):S258-S263
Glucosa sanguínea
Absorción de glucosa
Resistencia a la insulina
Disfunción aguda de
las células β
Insuficiencia crónica de
las células β
GLP-1 tiene un rango amplio de actividad biológica
Baggio & Drucker. Gastroenterol. 2007;132:2131–57.
Cerebro
Estómago
Páncreas
Músculo & tejido adiposo
Corazón
Intestino
↑ Cardioprotección ↑ Función cardiaca
↓ Vaciamiento gástrico
↑ Secreción de insulina ↓ Secreción de glucagón
↑ Biosíntesis de insulina ↑ Proliferación de las células β ↓ apoptosis de las células β
↑ Captura de la glucosa ↑ Almacenamiento glucosa
↓ Producción de glucosa
↑ Neuroprotección ↓ Appetito
Hígado
Sensibilidad a la insulina
GLP-1
Linagliptina – un inhibidor de DPP-4 con una estructura única basada en las xantinas
Saxagliptina
Sitagliptina
Alogliptina Vildagliptina
Adaptado de Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011; 13: 7–18.
inhibidores peptidomiméticos de DPP-4
Linagliptina
N
N N
N
O
O
N
N N
NH2
estructura basada en las xantinas
Inhibidores de DPP-4 que imitan dipéptidos
Inhibidores DPP-4 que se unen directamente al sitio activo de la
enzima
Inhibidores no peptidomiméticos de DPP-4
N N
N
N
O
F
F
F
F F
F
NH2
NH2
O
HO N
N
OH
N H
N
O N
O N
N N
N N
O
Páncreas
Linagliptina – Mecanismo de acción
GLP-1 activo (7-36)
Intestino
Inactive GLP-1 (9-36)
amide
Linagliptina
Secreción de
inuslina Incremento de la utilización
de glucosa por los músculos y tejido adiposo
Disminución de la liberación de glucosa hepática mejorando el control general de la glucosa
Supresión de glucagón
DPP-4
células β
Células α
Adaptado de Drucker DJ. Expert Opin Invest Drugs. 2003;12(1):87–100 Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372
His-Ala cleaved from
amino terminus
Ingesta de alimentos
GLP-1 (9-36) amida
inactivo
His-Ala segmento del término amino
Selectividad por DPP-4 comparado con la familia de genes DPP (QPP/DPP-2, DPP-8 y DPP-9)
Inhibidores DPP-4: Selectividad por DPP-4 comparada con QPP*/DPP-2, DPP-8 y DPP-9
Deacon CF. Diabetes, Obes Metab. 2011;13(1):7–18.
QPP*/DPP-2 DPP-8 DPP-9
Linagliptina > 100,000 40,000 > 10,000
Sitagliptina > 5,500 > 2,660 > 5,500
Vildagliptina > 100,000 270 32
Saxagliptina > 50,000 390 77
Alogliptin > 14,000 > 14,000 > 14,000
* Células quiescentes prolina dipeptidasa
Linagliptina proporciona inhibición de DPP-4 por tiempo prolongado en los pacientes con diabetes tipo 2
Adaptado de Heise T et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11(8):786–94
Tiempo después de la administración (h) Estado estable de Linagliptina 5mg una vez al día –
administración oral
Inhi
bici
ón D
PP-4
[%]
Toma de tableta Linagliptina 5 mg
Toma de tableta Linagliptina 5 mg
Los niveles plasmáticos en estado estable ya se alcanzan después del intervalo de la tercera dosis proporcionando >91% de inhibición en concentraciones máximas
Linagliptina incrementa los niveles postprandiales* de GLP-1 activo en los pacientes con diabetes tipo 2
Forst T, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 542–550.
Día 0 Día 29
Incremento de 3.2 veces
n=15
* Niveles plasmáticos promedio de GLP-1 activo, evaluados 30 min después de una prueba de toelrancia a los alimentos
Linagliptina 5 mg
Linagliptina restaura la supervivencia de las células ß en islotes humanos aislados
Lipotoxicidad Glucotoxicidad Estrés oxidativo Glucotoxicidad
Con Linagliptina, se observa menos apoptosis bajo condiciones de estrés
Vehículo
Linagliptina (100 nM)
Insulina (marcador cél. ß)
TUNEL (marcador apoptosis)
*
** ** ** **
**
*
*
*
*
% T
UN
EL +β-
cells
0
1
2
3
4
5 Vehículo Linagliptina Ejemplo de tinción de TUNEL
Nota: los aislados de islotes humanos fueron expuestos por 48 h. La apoptosis de las células ß se analizó por doble marcaje para la prueba de TUNEL e insulina. Los resultados son promedios de 3 experimentos independientes de 3 donadores *P<0.05 to 5.5 mM glucosa sola, **P<0.05 a vehículo Fuente: Shah P, et al. ADA 2010, Poster 1742-P
Estrés inflamatorio
Condición fisiológica
Linagliptina mejora significativamente los marcadores de la resistencia a la insulina y la función de las células ß con relación a glimepirida
Med
ia a
just
ada
de c
ambi
o de
sde
la b
asal
en
la fu
nció
n de
las
célu
las
ß (r
azón
Pro
insu
lina:
insu
lina)
a
las
104
sem
anas
(pm
ol/m
U)
Cambio en la razón proinsulina/insulina
+ 0.03
Med
ia a
just
ada
de c
ambi
o de
sde
la b
asal
en
la re
sist
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a a
la in
sulin
a (H
OM
A-IR
) a
las
104
sem
anas
[(m
U/L
) × (m
mol
/L)]
Cambio en HOMA-IR
- 0.82
p=0.001
Fuente: Linagliptina datos en archivo
Linagliptina n=561
+ 0.03
Glimepirida n=555
p<0.0001
- 0.01
Linagliptina n=467
Glimepirida n=476
–17% cambio desde la basal con relación a glimepirida
a las 104 semanas
Nota: HOMA-IR basal [(mU/L) × (mmol/L)]: 5.07 grupo tratado con Linagliptina; 5.53 grupo tratado con glimepirida Razón proinsulina/insulina basal (pmol/mU): 0.20 grupo tratado con Linagliptina; 0.19 grupo tratado con glimepirida
–20% cambio desde la basal con relación a glimepirida
a las 104 semanas
~ 5% de la Linagliptina administrada oralmente se
excreta a través de los riñones
La mayor parte de Linagliptina se excreta sin cambio por vía biliar e intestinal
Metabolismo
~90% se transfiere sin
cambio
~10% (inactivo)
metabolito
~ 95% de la Linagliptina administrada por vía oral se
excreta por vía biliar e intest.
Excreción1:
~95% se a proteínas plasmáticas (en esencia DPP-4)
Biodisponibilidad absoluta: ~30%, con o sin alimentos
Ingesta de la tableta: 5mg QD, independiente de los
alimento
Absorción
Fuente: Información para prescribir de los EUA 1 En estado estable
Perfil clínico de Linagliptina
* Favor de consultar la información para prescribir antes de recetarlo 1 En los estudios clínicos controlados con placebo, se presentaron reacciones adversas en ≥5% de los pacientes con Linagliptina Información para prescribir EUA
Conveniencia
Seguridad & Tolerabilidad
Sin ajuste de dosis en la insuficiencia renal o hepática
Eficacia Eficacia significativa y confiabe en un rango completo de terapias orales para la diabetes
Eficacia duradera en el largo plazo por hasta 2 años
Perfil global de seguridad similar al placebo: • Sin aumento de peso de
relevancia clínica • Muy bajo riesgo de hipoglucemia
Reacciones adversas más frecuentes1: nasofaringitis
No se asocia con incremento en el riesgo CV
Una dosis para todos* Se excreta primariamente por vía biliar e intestinal
Excreción renal = 5% Una vez al día
Con o sin alimentos
Linagliptina
Eficacia importante en un rango completo de algoritmos de tratamientos orales Efecto de la terapia con Linagliptina en varias líneas de tratamiento
Internacional* Inelegible
metformina** Japón† Adición a
Met* Adición a
SU** Adición a
met + SU*
Con metformina (dosis baja)*
Mono Dual combo
p <0.0001 para todos los estudios vs. basal, para la combinacióin inicial vs. monoterapia respectiva
Con metformina (dosis alta)*
Combo inicial Triple combo
Dieta y ejercicio Dieta y ejercicio
-1.3%
-0.6%
-0.9% -0.7%
-0.6% -0.6% -0.5%
-1.7%
Media de cambio ajustada de HbA1c, desde la basal, corregida con placebo
• 24 semanas duración del tx • 18 semanas duración de tx † 12 semanas duración de tx
Del Prato, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:258-267 (International); Barnett, et al. EASD 2010, Poster 823-P (metformina ineligible); Kawamori et al. EASD 2010 , Poster 696-P (Japan); Taskinen et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 65-74 (Add-on to metformina); Lewin et al. EASD 2010, Poster 821-P (Add-on to SU); 3. Owens DR, et al. ADA 2010, Poster 548-P (Add-on to metformina + SU); Haak T., et al. ADA 2011 oral presentation 279-OR (Initial combi with met).
Linagliptina alcanza una disminución de HbA1c de hasta 1.2% en los pacientes con poco control Reducciones significativas de HbA1c en los pacientes con diabetes tipo 2 con HbA1c basal ≥ 9%
1. Del Prato S, et al. Diabetes Obesity and Metabolism 2011;13(3):258–267. 2. Taskinen M-R, et al. Diabetes Obesity and Metabolism 2011;13(1):65–74. 3. Owens DR, et al. Diabetic Medicine (in press) 2011
Med
ia a
just
ada
de c
ambi
o de
H
bA1c
(%) d
esde
la b
asal
en
la
sem
ana
24
-0.72 -0.80
-1.01
Linagliptina monoterapia1
Adición a metformina2
Adición a metformina + SU3
n = 29 96
Media basal de HbA1c (%) 9.5 9.4
48 136 24 55
9.5 9.5 9.4 9.4
0.15
-0.23
-0.40
-0.86 -0.95
-1.20
Placebo Linagliptina
Linagliptina corregida con placebo
p <0.0001 p <0.0001 p <0.0001
valores de p para diferencias entre los grupos (versus placebo)
Linagliptina produce reducciones sostenidas de HbA1c después de 102 semanas1
0.0
-1.0 6 12 18 24 30 42 54
Duración del tratamiento en semanas
0 66 78 90 102
1490 1463 1440 1429 1400 1302 1183 1531 1090 1007 948 903 n =
Controlado con placebo, doble
ciego
extensión abierta
–0.8% reducción de
HbA1C a las 102 semanas
1. Análisis pre-especificado de tratamiento oral con Linagliptina en monoterapia y en combinación dual y triple (serie de análisis completo, casos observados).
2. Coeficiente de durabilidad (COD) se define como HbA1c en la visita de la semana 102 sustraída de la HbA1c en la visita de la semana 24. Fuente: Linagliptina datos en archivo
Después de 24 semanas doble ciego, 78 semanas de extensión abierta de 4 estudios controlados aleatorios. Pacientes en 4 regímenes de tratamiento: monoterapia con Linagliptina (n=296); combinación con metformina (n=457); combinación con metformina & SU (n=544) y una combinación inicial con pioglitazona (n=234).
Cam
bio
en H
bA1c
(%) d
esde
la
basa
l en
el ti
empo
Eficacia sostenida evaluada por el coeficiente de durabilidad2 de 0.14%, significa que no hay cambios relevantes en HbA1c desde la semana 24 hasta la semana 102 (valor p < 0.0001)
Linagliptina proporciona reducciones confiables de la HbA1c independientemente del tiempo desde el diagnóstico de diabetes tipo 2
≤ 1 año
Cambio de HbA1c desde la basal en el tiempo desde el diagnóstico de diabetes tipo 2 Media ajustada a las 24 semanas de tratamiento, porcentaje
p <0.0001 p <0.0001 p <0.0001 > 1 a ≤ 5 años > 5 años
Med
ia a
just
ada
de c
ambi
o de
H
bA1c
des
de la
bas
al h
asta
la
sem
ana
24 (%
)
n = 227 570
Media basal de HbA1c (%) 8.2 8.1
381 1045 120 261
8.0 8.1 8.2 8.2
valores de p para la diferencia entre los grupos (versus placebo)
Placebo Linagliptina
Linagliptina corregida con placebo Fuente: Linagliptina datos en archivo
Análisis pre-establecido por subgrupo en los datos agrupados de 4 estudios pivote fase III, aleatorio, controlado con placebo: tratamiento en la monoterapia, adición a metforminaa, adición a metformina + SU, combinación inicial con pioglitazona
Linagliptina proporciona reducciones confiables de HbA1C independiente de la edad del paciente
≤50 años
Cambio en HbA1c desde la basal por edad1 Media ajustada de cambio desde la basal hasta la semana 24 de tratamiento
p <0.0001 p <0.0001 p <0.0001
51 a 64 años 65 a 74 años ≥75 años p =0.0002
n = 363 970
Media basal de HbA1c (%) 8.2 8.2
194 442
Med
ia a
just
ada
de c
ambi
o en
la
HbA
1c (%
) des
de la
bas
al h
asta
la
sem
ana
24
8.2 8.2
152 398
8.1 8.1
19 66
8.1 8.0
-0.56
0.02
-0.54 -0.64
-0.02
-0.66 -0.60
-0.09
-0.69
0.03
-0.80 -0.83
valores de p para las diferencias entre grupos (versus placebo)
Placebo Linagliptina
Linagliptina corregida con placebo Fuente: Linagliptina datos en archivo
Análisis pre-especificado por subgrupo en los datos agrupados de 4 estudios pivote fase III, aleatorio, controlado con placebo: tratamiento en la monoterapia, adición a metformina, adición a metformina + SU, combinación inicial con pioglitazona
Sin deterioro renal
deterioro renal leve
deterioro renal moderado
30 to <60 mL/min 60 to <90 mL/min ≥90 mL/min
Med
ia a
just
ada
de c
ambi
o de
H
bA1c
(%) d
esde
la b
asal
has
ta la
se
man
a 24
eTFG
-0.60
-0.01
-0.61
-0.06
-0.63 -0.69
-0.13
-0.57
-0.70
Linagliptina proporciona reducciones confiables de HbA1c en todos los pacientes en diferentes etapas del deterioro de la función renal Cambio desde la HbA1c basal por grado de insuficiencia renal Corregido con placebo, media ajustada de cambio desde la basal hasta la semana 24 de tratamiento
0.0023 <0.0001 <0.0001 valor p
diferencias entre grupos (versus placebo)
272 715
Media basal de HbA1c (%) 8.2 8.2
29 80 406 1006
8.1 8.1 8.2 8.3 n =
Placebo Linagliptina
Linagliptina corregida con placebo Linagliptina datos en archivo
Análisis pre-especificado por subgrupos en los datos agrupados de 4 estudios pivote fase III, aleatorio, controlado con placebo: tratamiento en la monoterapia, adición a metformina, adición a metformina + SU, combinación inicial con pioglitazona
Linagliptina mejora significativamente la función de las células ß como monoterapia
Nota: Basal HOMA-%B: 66.9 (mU/l)/mmol/l) grupo tratado con Linagliptina; 62.3 (mU/l)/mmol/l) grupo placebo Basal proinsulina:insulina: 0.20 grupo taratado con Linagliptina; 0.18 grupo placebo Cambio relativo con Linagliptina (corregido conplacebo) comparado con la basal
La media de cambio desde la basal en HOMA-%B para Linagliptina a las 24 semanas fue un incremento de 5.0 (mU/l)/(mmol/l) versus una disminución de 17.2 (mU/l)/(mmol/l) con placebo (*p<0.049)
Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 258–267.
Med
ia d
e ca
mbi
o aj
usta
da c
orre
gida
con
pl
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o en
(HO
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[(m
U/l)
× (m
mol
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4
+ 22.2 - 0.04
Med
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mbi
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ida
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razó
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oins
ulin
a/in
sulin
a
desd
e la
bas
l has
ta la
sem
24
La media de cambio desde la basal de proinsulina /insulina para Linagliptina a las 24 semans, disminuyó 0.02 versus un incremento de 0.02 con placebo (†p<0.025)
Efecto de la monoterapia con Linagliptina HOMA-%B
Efecto de la monoterapia con Linagliptina sobre la razón
proinsulina/insulina
†
*
+33% mejoría relativa de HOMA-%B a las 24 semanas
- 20% reducción relativa de la razón proinsulina:insulina a las 24 semanas
Corregidos con placebo, media de cambio ajustada de HbA1c desde la basal
-0.7%
-0.6% -0.6%
-0.8%
Dosis basal HbA1c
Eficacia de los inhibidores de DPP-4 en estudios con monoterapia
Sitagliptina3* 100 mg QD
8.0%
Saxagliptina2 5 mg QD
≥7% to ≤10%
Linagliptina1* 5 mg QD
8.1%
Sitagliptina3 100 mg QD
8.0%
Vildagliptina4 50 mg BID
8.6%
Vildagliptina4 50 mg BID
8.4%
Saxagliptina2 5 mg QD
8.0%
Linagliptina1 5 mg QD
8.0%
-0.6%
-0.4%
-0.7%
-0.5%
* 18 semanas de duración de tratamiento, de lo contrario 24 semanas † Diferencia entre grupos versus placebo Fuentes: 1– 3, IPP EUA para Linagliptina, saxagliptina, sitagliptina 4. SmPC UE para vildagliptina
<0.0001 valor p 272 147 n = 103 69 229 193 79 90
<0.0001 <0.0001 =0.0059 <0.0001 <0.0001 <0.05 <0.05
• Eficacia significativa Reducción de HbA1c de hasta 1.2% en pacientes con diabetes tipo
2 no controlada adecuadamente
• Eficacia duradera con reducciones sostenidas -0.8% HbA1c después de 102
semanas
• Eficacia confiable en pacientes vulnerables: ej., adultos mayores, función renal en
declinación, diabetes tipo 2 de mucho tiempo de evolución
• Mejorías importantes en los marcadores de la función de las células ß
Linagliptina: resumen de eficacia
Linagliptina es bien tolerada
1. eventos adversos porgano específicos reportados con losinhibidores de DPP-4 comercializados actualmente en los EUA * IPP de Linagliptina en EUA Schernthaner G., et al. ADA 2011 Abstract 2327-PO. Pooled data from 8 studies
La tasa de eventos adversos (EA) órgano específicos, asociados previamente con la clase de inhibidores de DPP-41
Infección del tracto respiratorio superior
Nasofaringitis Tos
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático
Hipersensibilidad
Infección del tracto urinario
Incremento enzimas hepáticas
Cefalea
Pancreatitis: Se reportó pancreatitis con mayor frecuencia en pacientes aleatorizados a Linagliptina (1 por 538 personas año versus cero en 433 personas año para el comparador)*
Incremento creatinina sérica
n Linagliptina
2,523
3.3%
5.9% 1.7%
1.0%
0.1%
2.2%
0.1%
2.9%
0.0%
Placebo 1,049
4.9%
5.1% 1.0%
1.2%
0.1%
2.7%
0.1%
3.1%
0.1%
Primero en estudios humanos - Linagliptina Fase I: Estudio de elevación de dosis única
Durante los estudios clínicos controlados en sujetos saludables, con una sola dosis de hasta 600mg de Linagliptina (equivalente a 120 veces la dosis diaria recomendada) no hubo reacciones adversas clínicas relacionadas con el medicamento. No existe experiencia con dosis superiores a 600mg en humanos.
ventana terapéu3ca >100‐veces
Fuente: Hüttner et al. 2008 J. Clin. Pharmacol. 48: 1171-8
Dosis recomendada:
5mg QD
dosis de 600 mg bien tolerada (la dosis terapéu3ca es de 5 mg)
Existió un riesgo muy bajo de hipoglucemia y no hubo un cambio de relevancia clínica del peso con Linagliptina
Linagliptina tuvo un riesgo muy bajo de hipoglucemia y no muestra un aumento importante de peso como adición a las terapias orales
Hipoglicemia1 Peso corporal 2,3
• La tasa de eventos hipoglucémicos fue de 8.2% con Linagliptina y 5.1% con placebo
• ≤ 1% tasa de hipoglucemia con Linagliptina cuando los pacientes no tomaban SU
• se confirmó una tasa ≤ 1% de los eventos hipoglucémicos con Linagliptina en los subgrupos vulnerables de adultos mayores, pacientes obesos o con insuficiencia renal que no tenían SU antecedente
• se reportó hipoglucemia con mayor frecuencia en los pacientes tratados con la combinación de Linagliptina y SU
• Sin cambio en el peso en tres estudios como monoterapia
• Sin cambio en el peso en los estudios como adición a metformina o adición a SU4
• Pérdida de peso relativo importante vs SU5 (con metformina antecedente)
• Sin aumento de peso en la triple combinación6 (metformina, SU, Linagliptina)
• Diferencia de 1.1 kg entre la monoterapia con pioglitazona (+ 1.2 kg) y la combinación inicial de pioglitazona y Linagliptina (2.3 kg) 7
1. Barnett AH., et al. ADA 2011 Abstract 2346-PO; 2. Barnett AH., et al. EASD 2010 Poster 823.; 3. Kawamori R., et al. ADA 2010 Poster 696-P 4. Taskinen MR., et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65–74. 5. Lewin AJ., et al. EASD 2010 Poster 821. 6. Owens DR., et al. Diabetic Medicine (in press) 2011; 7. Gomis de Barbara R., et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(7):653-61.
Importante pérdida de peso relativo y menor incidencia de hipoglucemia con Linagliptina en comparación con glimepirida
1 Episodios hipoglucémicos definidos por una glucosa sanguínea ≤70 mg/dl 2 Serie de pacientes tratados n=776, glimepirida n=775 3 El modelo incluye HbA1c, basal, peso basal, sin ADO previos, tratamiento, semanas repetidas por paciente y semanas por interacción del
tratamiento
7.5
Incidencia de hipoglucemia1 Porcentaje de pacientes- serie de pacientes tratados2
Promedios ajustados3 para el cambio en el peso corporal desde la basal ± EE Kg – serie de análisis completo (OC)
2.0 1.5 1.0 0.5
0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0
Glimepirida Linagliptina
p<0.0001
28 104 semanas
52 78 12
-2.9 Linagliptina Glimepirida
p<0.0001
Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB
+1.4
-1.5
4.8x reducción
En un metanálisis prospectivo, pre-especificado, Linagliptina no se asoció a con un incremento en el riesgo CV Tasa de incidencia de eventos CV1
Número y porcentaje de pacientes
De 3,319 pacientes = 0.3%
1. Eventos CV definidos como el objetivo primario; 2. 977 pacientes que recibieron placebo, 781 glimepirida, 162 voglibosa
Comparador2 Linagliptina
De 1,920 pacientes = 1.2%
Razón de riesgo 0.34 95% CI (0.15/0.74) p<0.05
Johansen O-E., et al. ADA 2011 Late breaker 30-LB
Años de exposición 2,060 1,372
Las observaciones de seguridad hasta ahora son promisorias, por lo tanto todos los compuestos DPP-4 están incluidos actualmente en los estudios de resultados
Razón de riesgo para eventos CV mayores1-5
1. Johansen O-E., et al. ADA 2011 Late breaker 30-LB; 2. Williams-Herman D, et al. BMC Endocr Disord. 2010;10:7. 3. Schweizer A, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(6):485–494; 4. Frederich R, et al. Postgrad Med. 2010;122(3):16–27; 5. White et al. 2010, ADA Scientific Sessions. Abstract 391-PP
Total de pacientes
en el análisis
5,239
10,246
10,988
4,607
3,489
Objetivo primario
Muerte CV, IM, EVC, hospiralización por angina péctoris
Términos Med DRA para MACE
Síndrome coronario agudo, ataque isq. transitorio, EVC, muerte CV IM, EVC, muerte CV
IM no fatal, EVC, muerte CV
Comentarios
Pre-especificado/ adjudicación independiente
Sin adjudicación formal; análisis Post-hoc
Pre-especificado/ adjudicación independiente
Pre-especificado/ adjudicación independiente
Pre-especificado/ adjudicación independiente
Inhibidor DPP-4 mejor Comparador mejor
1 1/2 1/4 1/8 2 4 8
Linagliptina1
Sitagliptina2
Vildagliptina3
Saxagliptina4
Alogliptina5
0.34
0.68
0.84
0.42
0.63
0.15 0.74
0.41 1.12
0.62 1.14
0.23 0.80
0.21 1.19
No se observó incremento del riesgo de eventos CV en los pacientes tratados de forma aleatoria con inhibidores de DPP-4
Prcentaje de excreción renal
Todos los otros inhibidores de DPP-4 se excretan primariamente a través de los riñones. Todos requieren ajuste de dosis, o no se recomiendan en pacientes con insuficiencia renal. También se podría requerir monitoreo renal, relacionado con el medicamento.
Sin ajuste de dosis y/o sin requerir monitoreo adicional del medicamento1
60-71 Alogliptina5
Saxagliptina4
Vildagliptina3
Sitagliptina2 87
Linagliptina1
1. Linagliptina US PI 2. Vincent SH et al. Drug Metab Dispos. 2007;35(4): 533–538 3. He H, et al. Drug Metab. Dispos.2009 37(3):545–554 4. Saxagliptin US PI 5. Christopher R et al. Clin Ther. 2008;30(3):513–527.
* de los inhibidores de DPP-4 aprobados mundialmente hoy en día Datos de varios estudios, incluye metabolitos y fármaco no modificado, excreción después de una sola dosis de [14C] medicamento aprobado
Linagliptina es el único inhibidor de DPP-4 que se excreta primariamente por vía biliar e intestinal*
%
%
%
%
%
Sin ajuste dosis: Linagliptina es el único inhibidor de DPP-4 que se puede administrar a dosis completa aún en pacientes con insuficiencia renal
ERET = enfermedad renal en etapa terminal; HD = Hemodiálisis; * Valores estimados de depuración de creatinina se calcularon por medio de la fórmula de Cockcroft-Gault
(n=6) (n=6) (n=6) (n=6) (n=6) >80 >50 to ≤80 >30 to ≤50 ≤30 <30 on HD
Estatus de insuficiencia renal
Depuración de creatinina* (mL/min)
Fuente: Graefe-Mody U., et al. 2011 Diabetes, Obes Metab. (en prensa)
(n=6) (n=6) (n=6) (n=6) (n=6) >80 >50 to ≤80 >30 to ≤50 ≤30 on HD
Estatus de la insuficiencia renal
Depuración de creatinina* (mL/min)
(n=8) (n=8) (n=8) (n=7) (n=8) >80 >50 to ≤80 >30 to ≤50 ≤30 <30 on HD
Estatus de insuficiencia renal
Depuración de creatinina* (mL/min)
(n=8) (n=8) (n=8) (n=7) (n=8) >80 >50 to ≤80 >30 to ≤50 ≤30 <30 on HD
Estatus de la insuficiencia renal
Depuración de creatinina* (mL/min)
Vece
s de
incr
emen
to
en la
exp
osic
ión
rela
tiva
con
la fu
nció
n re
nal n
orm
al
Vece
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Vece
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osic
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la fu
nció
n re
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orm
al
Función renal basal1
Tratamiento Diabetes
Función renal al final del estudio1
Función renal normal2
(n=1,216 ) Linagliptina 120 ± 33 119 ± 34
Insuficiencia renal leve2
(n=314) Linagliptina 67 ± 8 69 ± 13
Insuficiencia renal moderada2
(n=27) Linagliptina 45 ± 5 48 ± 8
Insuficiencia renal severa3
(n=68) Linagliptina 22 ± 6 22 ± 7
En estudios clínicos la función renal no se vio afectada por el tratamiento con Linagliptina
1. Media de TFG ± SEM de acuerdo con Cockcroft-Gault en mL/min (para la insuficiencia renal leve y moderada) y de acuerdo con la MDRD (para la insuficiencia renal severa); 24 semanas de duración del estudio para normal, leve y moderada, 12 semanas para la severa 2. Análisis agrupada de los estudios clínicos fase III (insuficiencia normal, leve y moderada). Cooper M., et al. ADA 2011, Poster 1068-P 3. Análisis individual (insuficiencia renal severa). Sloan L., et al. ADA 2011 Poster 413-PP
Influencia de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética & exposición a Linagliptina
No se requiere ajuste de dosis para Linagliptina para los pacientes con insuficiencia leve, moderada o severa
Vece
s de
incr
emen
to e
n la
exp
osic
ión
re
lativ
a co
n la
func
ión
hepá
tica
Fuente: Graefe-Mody et al. 4th International Congress on Prediabetes and the Metabolic Syndrome, Madrid, Spain, April 6-9, 2011
Saludable Leve (Grado A) Moderado (Grado B) Severo (Grado C)
Insuficiencia hepática (clasificación Child-Pugh) n=7 n=8 n=9 n=8
Pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y severa (de acuerdo con la clasificación Child-Pugh A-C)
Grado Child-Pugh Puntos
A Enfermedad bien compensada 5-6
B Compromiso funcional importante 7-9
C Enfermedad descompensada 10-15
Linagliptina proporciona una serie de características farmacológicas únicas
Ajuste de dosis o limitaciones en
RI3
Monitoreo relacionado con el medicamento
Vía primaria de excreción
Porcentaje de excreción renal2
Metabolitos activos
Órgano relevante para el
metabolismo1
Saxagliptina 5 mg QD
Si
Función renal
75%
Si
Hígado
Sitagliptina 100 mg QD
Si
Función renal
Riñón
87%
No
Ninguno
Vildagliptina 50 mg bid
Si
Función renal y hepática
85%
No
Hígado
Si
Función renal
Riñón
60 - 71%
No
Ninguno
Alogliptina 25 mg QD
No
Ninguno
No
No
Biliar e intestinal
5%
Linagliptina 5 mg QD
1- Si metabolizó a un grado relevante 2- Incluyendo metabolitos y medicamento sin cambio; excreción después de la administración del medicamento marcado con C14 3- Como se recomienda en los países en donde el inhibidor DPP-4 está disponible Linagliptina IPP EUA; Saxagliptina IPO EUA; Scheen AJ. Diabetes Obes Metab. 2010;12: 648–658; Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011; 13: 7–18; Vincent et al. 2007, Drug Metab Dispos 35:533–538; He et al. 2009, Drug Metab Dispos 37:536–544; Christopher R et al. 2008 Clin Ther 30:513–527.
Metabolismo
Excreción
Dosificación y monitoreo
Riñón Riñón
Los tratamientos actuales para la diabetes tipo 2 tienen limitaciones cuando la función renal se deteriora
30 – 60 <30 Hemodiálisis >60
Liraglutida
metformina
Pioglitazona
Acarbosa
Repaglinida
Exenatida Reducción de dosis
Insulina Reducción de dosis
Gliclazida Réducción de dosis Reducción de dosis
Glimepirida
Declinación de TFG
Linagliptina
Med
icam
ento
s or
ales
In
yect
able
s
Saxagliptina Reducción de dosis
Adaptado de: Schernthaner G, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(2):454–7 (in press) and respective EMEA SmPCs
Sitagliptina
Vildagliptina
Reducción de dosis
Linagliptina se puede utilizar sin ajuste de dosis en varias poblaciones de pacientes
Fuente: IPP Linagliptina EUA
Sin limitaciones Sin ajuste de dosis
Insuficiencia hepática
Cualquier grupo de edad
incluyendo geriatría
Etnicidad
Enfermedad de larga duración
Obeso vs delgado
Enfermedad Cardiovascular
Deterior de la función renal
Características clínicas de Linagliptina comparadas con otros inhibidores de DPP-4
* Sin limitaciones por insuficiencia renal o hepática : favor de consultar la información del producto antes de prescribirlo
Características Linagliptina Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina
Una dosis para todos* Sin ajuste de dosis en la insuficiencia renal Sin ajuste de dosis en la insuficiencia hepática Sin ajuste de dosis con base en interacciones medicamentosas Sin monitoreo de la función renal relacionado con el medicamento Sin toxicidad tópica en los estudios preclínicos1 Sin toxicidad hepática1 Sin reportes de disminución de la función renal1
1. Linagliptina, Sitagliptina, Saxagliptina, IPP EUA. Otras fuentes: Vildagliptina SmPC UE
Linagliptina – Sin interacciones medicamentosas de relevancia clínica
No existen interacciones medicamentosas relevantes entre Linagliptina y...
Medicamentos orales de uso frecuente para disminuir la glucosa
• Metformina
• Gliburida
• Pioglitazona
Medicamentos cardiovasculares de uso común
• Digoxina
• Warfarina
• Simvastatina • Linagliptina es un inhibidor débil a moderado de CYP isoenzima CYP3A4, sin embargo no inhibe o induce a otras isoenzimas
de CYP; incluyendo a CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, y 4A11. • Los estudios In vivo indicaron la evidencia de una propensión baja para causar interacciones medicamentosas con los sustratos
de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp y transportador catiónico orgánico (TCO). • No se recomienda el ajuste de dosis de Linagliptina con base en los resultados descritos en los estudios farmacocinéticos. P-glicoproteína/inductor CYP 3A4: La eficacia de Linagliptina se puede reducir cuan se administra en combinación (ej., con rifampicina). Se recomienda fuertemente el uso de tratamientos alternativos . Fuente: IPP Linagliptina EUA
Perfil clínico de Linagliptina
* Favor de consultar la información para prescribir antes de recetarlo 1 En los estudios clínicos controlados con placebo, se presentaron reacciones adversas en ≥5% de los pacientes con Linagliptina Información para prescribir EUA
Conveniencia
Seguridad & Tolerabilidad
Sin ajuste de dosis en la insuficiencia renal o hepática
Eficacia Eficacia significativa y confiabe en un rango completo de terapias orales para la diabetes
Eficacia duradera en el largo plazo por hasta 2 años
Perfil global de seguridad similar al placebo: • Sin aumento de peso de
relevancia clínica • Muy bajo riesgo de hipoglucemia
Reacciones adversas más frecuentes1: nasofaringitis
No se asocia con incremento en el riesgo CV
Una dosis para todos* Se excreta primariamente por vía biliar e intestinal
Excreción renal = 5% Una vez al día
Con o sin alimentos
Linagliptina
Linagliptina disminuye significativamente la HbA1c en la monoterapia
Nota: Basal HbA1c: 8.0% grupo tratado con Linagliptina; 8.0% grupo placebo; serie de análisis completo (FAS), Proyección de la última observación (LOCF)
-0.69%
Linagliptina mostró un cambio continuo ajustado con placebo en HbA1c en el tiempo de -0.46% a las 6 semanas a -0.69% a las 24 semanas (both P<0.0001)
Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 258–267.
Eficacia y seguridad de Linagliptina vs. placebo en pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico insuficiente
Linagliptina como monoterapia: Mejor eficacia observada en pacientes con valores basales de HbA1c más elevados
Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 258–267; Linagliptina data on file
Eficacia y seguridad de Linagliptina vs. placebo en pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico insuficiente
7.5% – 8.0% 8.0% – 9.0% ≥9.0% <7.5%
HbA1c basal
valor p† 109 n = 70 55 99
0.0049 0.0049 p≤0.0001 p≤0.0001
Linagliptina como terapia de adición a metformina: diseño del estudio Eficacia y seguridad de Linagliptina vs. placebo como adición a la terapia base con metformina en pacientes con diabetes tipo 2
Placebo+ metformina ≥1500 mg/día
(24 sem) n=175
Linagliptina 5mg QD+
metformina ≥1500 mg/día
(24 sem) n=513
Pacientes no pre-tratados con
algún antidiabético oral excepto metformina
Pacientes pre-tratados con un
fármaco antidiabéticos excepto por metformina
Placebo periodo
de inducción (2 sem)
Evaluación de la
elegibilidad Excluidos:
567 periodo de lavado (4 sem)
Eval
uaci
ón d
e la
el
egib
ilida
d
Incl
uido
s: 1
,268
Ale
ator
izac
ión
Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65–74.
Linagliptina reduce significativamente la HbA1c cuando se añade a metformina
-0.64%
Mejoría significativa corregida con placebo en la media de HbA1c de -0.64% observado a la Sem 24 después del tratamiento con Linagliptina
(P<0.0001) Nota: HbA1c basal: 8.09% grupo tratado con Linagliptina; 8.02% grupo placebo; Serie para análisis completo (FAS), Proyección de la última observación (LOCF)
Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65–74.
Eficacia y seguridad de Linagliptina vs placebo como adición al tratamiento antecedente con metformina en pacientes con diabetes tipo 2
Linagliptina en la combinación inicial con metformina
BID =dos veces al día; QD = cada día Haak T., et al. ADA 2011 Oral Presentation 279-OR
Ale
ator
izac
ión
Linagliptina brazo abierto de 2.5mg + metformina 1000 mg BID (24 sem) n=66
Linagliptina 5 mg QD (24 semanas) n = 142
Linagliptina 2.5 mg + metformina 500 mg BID (24 semanas) n = 143
metformina 500 mg BID (24 semanas) n = 144
Placebo n = 72
metformina 1,000 mg BID (24 semanas) n = 147
Linagliptina 2.5 mg + metformina 1,000 mg BID (24 semanas) n = 143
Periodo de inducción
con placebo (2 sem)
Evaluación de elegibilidad
Excluidos: 857
Eva
luac
ión
de la
ele
gibi
lidad
In
clui
dos:
1,7
14
Linagliptina en la combinación inicial con metformina: Cambio en HbA1c desde la basal hasta la semana 24 Ambos esquemas de comparación fueron superiores con respecto a los brazos de monoterapia con metformina
Haak T, et al. ADA 2011 Oral Presentation 279-OR
*** p<0.0001, terapia de combinación versus la monoterapia respectiva 1 Brazo aleatorio: media ajustada (EE); serie para análisis completo, proyección de la última observación 2 Brazo abierto en pacientes con control glucémico insuficiente: media (EE); serie para análisis completo, casos observados (n = 48) BID = dos veces al día; GPA = glucosa plasmática en ayuno; LIN = Linagliptina; MET = metformina; ADO = antidiabético oral QD = una vez al día; DMT2 =
diabetes mellitus tipo 2
8.7 135
8.7 141
8.5 138
8.7 137
8.7 140
11.8 66
LIN 2.5 + MET 1000 mg BID
LIN 2.5 + MET 1000 mg BID
MET 1000 mg BID
MET 500 mg BID LIN 5 mg QD
LIN 2.5 + MET 500 mg BID
Brazo aleatorio1 (corregido con placebo) Brazo abierto
HbA1c basal,% Pacientes, n
Med
ia d
e ca
mbi
o aj
usta
da d
e H
bA1c
co
rreg
ida
con
plac
ebo
(EE)
, des
de
la b
asal
a la
sem
ana
24, %
*** ***
CAROLINA: Seguridad cardiovascular de Linagliptina o glimepirida en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 con riesgo CV alto
Características clínicas y el incremento del riesgo cardiovascular asociado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2
Rosenstock J., et al. ADA 2011 Poster 1103-P Clinicaltrial.gov NCT01243424
CAROLINA
Algoritmo de la terapia para la diabetes y pacientes objetivo para CAROLINA1,2
Pacientes objetivo
para CAROLINA
ADA/EASD algoritmo en consenso de la diabetes tipo 2 para el inicio y ajuste del tratamiento. Diabetología 2009;52:17–30 (modificado)
TZD o agonistas GLP-1
Añadir o intensificar insulina
SU (se prefiere 2a generación) o insulina basal
Estilo de vida intervenciones/metformina
Considerar otros agentes o terapia con
insulina
Paso 1
Paso 2
Paso 3
Nivel 1
Nivel 2
algoritmo de tratamiento
CAROLINA1,2 compara a Linagliptina con el estándar de oro actual como lo recomienda la ADA y la EASD
1. Rosenstock J., et al. ADA 2011 Poster 1103-P 2. Clinicaltrial.gov NCT01243424
Con o sin terapia antecedente con metformina (incluyendo pacientes con contraindicación de uso de metformina en la
insuficiencia renal)
n= 6,000; aprox. 6-7 años de seguimiento
Inclusión si se cumple al menos 1 de los siguientes 1. complicaciones cardiovasculares previas 2. Evidencia de daño orgánico como albuminuria 3. Edad > 70 años 4. Dos o más factores de riesgo CV tradicionales
Objetivo primario: Tiempo hasta la primera presentación del objetivo primario compuesto
1. Muerte CV (incluyendo EVC fatal e IM fatal) 2. IM no fatal
3. EVC no fatal 4. Hospitalización por angina péctoris inestable
Glimepirida 1-4mg1 Linagliptina 5mg vs.
1 fase de ajuste de dosis de 16 semanas de glimepirida hasta 4mg/day
CAROLINA evaluará la seguridad CV de Linagliptina en pacientes con DMT2 con riesgo CV alto
Rosenstock J., et al. ADA 2011 Poster 1103-P Clinicaltrial.gov NCT01243424
CAROLINA: principales criterios de inclusión
1 A) MDRD definida como insuf renal moderada; eTFG 30-59 mL/min/1.73 m2, B) Detección al azar de razón albúmina urinaria: creatinina ≥ 30 µg/mg en dos de tres muestras no relacionadas en los 12 meses previos a la Visita 1a, C) Retinopatía.
• Control glucémico insuficiente (HbA1c 6.5% - 7.5% / 6.5% - 8.5% dependiendo del medicamento)
• Riesgo alto de eventos CV definidos como cualquiera de los siguientes: A. Diagnóstico o manifestación previa de CV previa B. Evidencia de daño orgánico vascular1
C. Edad ≥ 70 años D. Al menos dos de los siguientes factores de riesgo CV:
– DMT2 > 10 años – Presión arterial sistólica> 140 mmHg (o con al menos 1 tratamiento antihipertensivo) – Tabaquismo diario actual (cigarrillos) – Colestero LDL ≥ 135 mg/dL (3.5 mmol/L) o con tratamiento específicos para alteraciones de
lípidos
• Índice de masa corporal ≤ 45 kg/m2
• Edad ≥ 40 y ≤ 85 años
Rosenstock J., et al. ADA 2011 Poster 1103-P Clinicaltrial.gov NCT01243424
CAROLINA1 TECOS2 SAVOR-TIMI533 EXAMINE4
Inhibidor DPP-4 Linagliptina Sitagliptina Saxagliptina Alogliptina
Comparador SU (Activo) Placebo Placebo Placebo
Número de pacientes 6,000 14,000 16,500 5,400
Inicio del estudio Oct 2010 Nov 2008 May 2010 Sept 2009
Terapia antecedente para diabetes de acuerdo con protocolo
Predominanciametformina Cualquiera Cualquiera Cualquiera
Etapa esperada de la diabetes Temprana Avanzada Avanzada Todas, pero limitada a
eventos CV
CAROLINA tiene un verdadero diseño de estudio único
OBJETIVOS PRIMARIOS: 1,2,4 Muerte CV, IM no fatal, EVC no fatal, hospitalización por angina péctoris inestable 3 Eventos adversos cardiovasculares mayores (muerte CV, IM no fatal, EVC no fatal) ClinicalTrials Identifiers: 1. NCT01243424, 2. NCT00790205, 3. NCT01107886, 4. NCT00968708
1. Hansen L, et al. Endocrinology. 1999;140:5356–5363; 2. Deacon CF, et al. Am J Physiol. 1996;271(3 pt 1):E458–E464. Histochemistry by C. Ørskov, Panum Institute, University of Copenhagen.
Más del 50% del GLP-1 secretado se degrada por la DPP-4 antes de alcanzar la circulación sistémica
>40% del GLP-1 circulante se degrada antes de alcanzar a las células β2
GLP-1 (amarillo) liberado en los capilares intestinales se expone inmediatamente al DPP-4 (rojo)1
>50% del GLP-1 secretado ya está degradado antes de la absorción plamática1
GLP-1 es degradado rápidamente por el DPP-4
©Copyright 1999, The Endocrine Society
