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Clulas madre y cncer:dilucidando el origen de la clula madre tumoral

REV MED UNIV NAVARRA/VOL 51, N 2, 2007, 14-17ARTCULOS DE REVISIN

ResumenLa terapia con clulas madre est en la vanguardia de la investigacinbiomdica actual. Cada vez hay ms evidencias de que la clula madretumoral puede estar implicada en el origen del cncer como se proponeen el modelo jerrquico. La clula madre puede transformarse en malignapor procesos de prdida de la divisin asimtrica, transferencia gen-tica horizontal, fusin celular, factores microambientales y los agentescarcingenos ya descritos para las clulas diferenciadas. Conocer mejorcmo se produce esta transformacin permitir disear abordajes deterapia celular ms seguros y nuevos tratamientos especficos contraestas clulas madre tumorales.

Palabras clave: Medicina regenerativa, clula madre de adulto, Clulamadre embrionaria, clula madre tumoral, fusincelular.

SummaryStem cell therapy is currently at the frontier of biomedical research. Aconsiderable volume of evidence indicates that cancer stem cells areresponsible for the development of different types of tumors. Malignanttransformation of stem cells may be due to the loss of normal asymmetricdivision processes, cell fusion, microenviromental factors, generic andepigenetic mechanisms or carcinogenics already implicated in cancerdevelopment. A better understanding of these transforming events willallow more rational design of new specific therapeutic strategies targetingthe cancer stem cell.

Key words: Embryonic stem cell, cell fusion, stem cells, cancerstem cell, tumor stem cell.

J. Bosch Barrera1, J. M. Lpez-Picazo Gonzlez1, J. Garca-Foncillas Lpez1, F. Prsper Cardoso21Departamento de Oncologa y Radioterapia. Clnica Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra.2Departamento de Hematologa. Clnica Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra.

Correspondencia:Dr. Joaquim Bosch Barrera

Departamento de Oncologa MdicaClnica Universitaria de NavarraAvenida Po XII, n 3631008 Pamplona, Navarra(jbosch@unav.es)Fax: 948 255 500

Introduccin

La clula madre se caracteriza por tres propiedades: auto-renovacin, capacidad de desarrollarse en mltiples lneas celu-lares y el potencial de proliferar extensamente1. Estos atributosfuncionales la asimilan al fenotipo de la clula tumoral. Estehecho ha motivado un creciente inters por determinar cul esel papel de las clulas madre en el origen del cncer, que se hamaterializado en la bsqueda y caracterizacin de las llamadas

clulas madre tumorales (CMT)2

. La primera propuesta del origendel cncer a partir de una clula madre fue formulada en 1875por Cohnheim3, el cual propona que el cncer no sera sino eldesarrollo de una clula madre embrionaria desubicada en elorganismo adulto derivando en un proceso neoplsico.

La identificacin de las CMT de un tumor se realiza mediantela seleccin de las clulas tumorales que expresan marcadoresde clula madre normal asumiendo que la CMT los sigue con-servando. De esta forma se han definido diversos marcadoresde CMT en leucemia (Thy1-CD34+ CD38-)4, tumores cerebrales(CD133+ )5 y cncer de mama (CD44+ CD24- or low)6. Diversas vasde sealizacin que regulan los procesos de divisin, diferenciacin

y apoptosis se encuentran alteradas en las CMT. Entre ellas seencuentran las vas de WNT, -catenina, PTEN, TGF-, Hedgehog,Notch y Bmi-13.

Para demostrar su comportamiento tumoral, estas clulas de-ben ser capaces de reproducir el tumor del que han sido extradasuna vez introducidas en ratones NOD-SCID (diabticos no obesoscon inmunodeficiencia severa combinada). Queda finalmente pordiscutir la gnesis de esta estirpe maligna de clula madre. Eneste artculo nos proponemos revisar los distintos mecanismosimplicados en la aparicin de la CMT.

Modelos sobre el origen del cncer

Se han descrito mltiples oncogenes y genes supresorestumorales que participan en la iniciacin y progresin tumoral7,8.En este sentido se pueden distinguir dos posibles patrones deproliferacin celular dentro del tumor.

En el modelo estocsticoes la clula somtica la que pre-senta una mutacin y de ella, a travs de un proceso de divisinno controlada se van acumulando nuevas alteraciones genticashasta alcanzar el estado de clula tumoral. Cada clula del tumor

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teratocarcinomas, introducidas en un embrin de ratn, pierdensu fenotipo tumoral y conducen a la formacin de ratones mo-saicos sin tumores20.

2) Prdida de la divisin asimtrica. Este tipo de divisines el que permite la capacidad auto-renovadora de la clulamadre. La clula madre se divide en dos clulas hijas diferentes,en la que slo una se parece a la clula madre21. En las CMT lapolaridad del eje apicobasal se perdera y ambas clulas hijasseran idnticas a la clula madre, causando una acumulacin declulas madre que conduce a su comportamiento maligno22. Estahiptesis parece ser apoyada por estudios en Drosophila mela-nogaster que evidencian que la prdida de polaridad conduce enlas clulas madre neuronales a un estado de proliferacin celularcompatible con el cncer.

As, Caussinus y Gonzlez han introducido en larvas deDrosophila neuroblastos con genes reguladores de la divisinasimtrica mutados (raps, mira, numb, pros) observando unaproliferacin 100 veces mayor que la normal e invasin de otrostejidos conduciendo a la muerte de las larvas en 2 semanas23.

3) Fusin celular. La fusin celular es un mecanismo fisiol-

gico para las clulas musculares (fibra muscular mult inucleada),la unin de los gametos sexuales (formando el zigoto) y en eltejido placentario24. Este fenmeno tambin se encuentra pre-sente en los tumores; algunas clulas tumorales pueden derivarde la fusin de clulas somticas normales25. Adems, la fusinentre clulas tumorales y clulas somticas sanas puede generarclulas hbridas con mayor malignidad que las clulas de las queprovienen26. Sin embargo, no toda fusin con una clula madretermina en un tumor. En el intestino la fusin de clulas madrede mdula sea con clulas epiteliales neoplsicas se ha obser-vado que no conduce a la iniciacin tumoral 27. En el campo dela terapia celular se ha observado en varios tejidos el proceso dela fusin de clulas madre con clulas diferenciadas28. Tambinse ha descrito que el cultivo simultneo de clulas madre de

mdula sea con clulas madre embrionarias produce clulashbridas similares a las embrionarias con importantes alteracionescromosmicas29.

4) Transferencia gentica horizontal. Se trata de un meca-nismo similar al utilizado por las bacterias para transmitirse genesde resistencia antibitica. En el caso de la clula madre serapor su capacidad fagocitaria que le permite introducir cuerposapoptticos que reprogramen su carga gentica convirtindola entumoral, como podra ser por la introduccin de RNA reguladoresde clulas malignas30.

Implicaciones teraputicas de las clulas madre

tumoralesLas clulas madre son una herramienta teraputica bien

establecida en la clnica habitual gracias al transplante de mdulasea. Su importancia en la terapia de la leucemia y otros tiposde cncer o en los tratamientos con altas dosis de quimioterapia,podra verse ampliado si se lograran disear terapias dirigidasdirectamente a las CMT. No se conocen bien los marcadoreshistoqumicos caractersticos de la CMT, pero una mejor carac-terizacin y conocimiento de su fisiopatologa podra permitirelaborar tratamientos especficos para acabar con estas clulas,y por tanto con el tumor.

comparte inicialmente las mismas caractersticas y puede formarnuevos tumores primarios.

En el modelo jerrquicoo basado en la clula madreslouna pequea subpoblacin del tumor, formado por CMT, es laencargada de iniciar el tumor. Estas CMT pueden explicar laheterogeneidad celular presente en los procesos neoplsicos apartir de la diferenciacin celular de las clulas hijas. Segn estemodelo, las clulas hijas no son capaces de generar un nuevotumor primario, ya que esta funcin es propia de las CMT9.

La clula madre tumoral (CMT)

Parece claro que la CMT est presente en mltiples tiposhistolgicos de cncer entre ellos leucemia4, tumores cerebrales5,cncer de mama6 y se propone que podra estar presente en todoslos tipos celulares10. La identidad de las clulas susceptibles detransformacin tumoral sigue siendo una incgnita para la mayorade los cnceres humanos.

Para la gnesis de la CMT existen dos posibilidades: unaclula madre sana que sufre alguna alteracin que la convierte

en tumoral o una clula somtica tumoral que por procesos dedes-diferenciacin adquiere propiedades de clula madre concomportamiento maligno11,12.

La transformacin maligna de la clula madre

La clula madre sana, dadas sus caractersticas funcionalesdefinitorias, posee una gran capacidad para la auto-renovaciny la habilidad de migrar a distintas partes del cuerpo, sobrevivire incluso establecer nuevas colonias13. Esto ha hecho postularque las mutaciones necesarias para su comportamiento malignoseran menores, ya que muchas de las caractersticas propias de sucomportamiento tumoral ya las tendra de forma constitutiva3.

Son varias las posibilidades que explican porqu una clulamadre sana acaba degenerando en una clula madre cancergena.En primer lugar, como cualquier clula de nuestro organismo,deben considerarse los agentes carcingenos ya conocidos quehabitualmente se engloban dentro de los agentes qumicos, fsicoso biolgicos.

Sin embargo, la clula madre puede padecer, por su propiaidiosincrasia, otros mecanismos fisiopatognicos ms propios yen algunos casos exclusivos.

Se han propuesto diversas hiptesis sobre el origen de laCMT.

1) Prdida de regulacin por el microambiente. El micro-ambiente que rodea a las clulas madre parece tener un papelimportante en la regulacin de su ciclo celular. Se ha descrito que

las clulas madre de la mdula sea que se encuentran en otrostejidos pueden originar procesos neoplsicos en un contexto deinflamacin crnica14. Tambin debe tenerse en cuenta que elhecho de encontrarse fuera de su nicho habitual puede facilitarsu descontrol, al desaparecer las seales inhibitorias de la matrizextracelular. Apoyan esto ltimo los estudios que demuestran queel cultivo de clulas madre embrionarias15-17 y adultas18;19 aumen-ta su inestabilidad gentica causando mutaciones espontneascompatibles con un genotipo de clula tumoral.

Finalmente, tambin apoya el papel fundamental del mi-croambiente el hecho de que clulas malignas formadoras de

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Algunas propiedades caractersticas del funcionamiento dela CMT nos permiten entender mejor por qu los tratamientosactuales no son eficaces y el papel destacado que tendr el poderdisponer de terapias eficaces contra esta estirpe de CMT:

A) Quimioresistencia. Las CMT son pocas y seguramentecon un ndice de proliferacin menor que el resto de clulas deltumor. Por estos motivos se considera que estas clulas son msresistentes a la quimioterapia, y que los tratamientos actualmenteutilizados podran no afectarlas31,32. Tambin se ha publicadoque las clulas madre poseen genes de resistencia a frmacos,como la protena de resistencia del cncer de mama (BCRP-ABCG2)33, siendo una posible explicacin de su resistencia a laquimioterapia34.

B) Gran potencial metasttico. El concepto de CMT es fun-cional, definindose como clula multipotente capaz de formartumores heterogneos en ratones inmunodeficientes con graneficiencia3. Su capacidad para crear metstasis no es nada des-preciable, como Al-Hajj y cols. demostr al inyectar 200 clulastumorales con marcadores de clula madre fue ms eficaz engenerar tumores en ratones inmunodeficientes que la inyeccin de

50.000 clulas tumorales con marcadores de clula diferenciadade la misma estirpe histolgica35.Un mayor conocimiento de estas clulas puede ayudar a

incrementar el arsenal teraputico contra el cncer al permitiratacarlo desde un nuevo frente.

Seguridad de las clulas madre

La medicina regenerativa se encuentra en un estado de augecientfico. Algunos de los puntos expuestos hasta ahora sugierendudas acerca de la seguridad de estas clulas madre. Sabemosque las clulas madre, tanto adultas como embrionarias, se vuel-ven inestables en cult ivosex vivode larga duracin. Por tanto, debe

exigirse una prudencia extrema en los ensayos clnicos teraputicosen humanos con este tipo de clulas madre cultivadas a fin deevitar iniciar procesos neoformativos iatrognicos.

Las clulas madre de adulto humanas permanecen gentica-mente estables durante el perodo estndar de expansin ex vivode6-8 semanas que se utiliza en los ensayos clnicos actuales18.

El cultivo ex vivono es la nica fuente de su transformacinmaligna. La fusin celular, como hemos visto, puede ser tambinorigen de CMT. La introduccin de clulas madre embrionariasen organismos adultos podra causar la fusin con clulas madredel adulto propias del receptor y originar clulas madre hbridastumorales como ha ocurrido in vitro29.

Es interesante el trabajo in vivoen ratones de Roy y cols. conclulas madre embrionarias humanas dopaminrgicas36. A pesarde una mejora motora inicial, los injertos de estas clulas exhibenncleos expansivos de clulas neuroepiteliales indiferenciadas. Losautores recomiendan precaucin antes de usar estas tcnicas enhumanos dado su potencial para presentar inestabilidad fenotpicay proliferacin indiferenciada.

Tambin se ha observado que clulas madre humanas pro-venientes de un transplante de rin pueden migrar a la piel y allfusionarse con los queratinocitos e iniciar procesos tumorales37.

A la luz de estos resultados la seguridad de las clulas madreno debera olvidarse. Un conocimiento ms profundo del origeny funcionamiento de las CMT son necesarios.

Conclusiones

La medicina regenerativa ha abierto un nuevo campo quepuede aportar tratamientos eficaces para mltiples patologas.Sin embargo, dado el hecho de la existencia de las CMT, hayque ser prudentes y demostrar la seguridad de las mismas antesde usarlas en humanos para evitar el riesgo de causar cnceresiatrognicos.

Muchas parecen ser las vas que pueden conducir a laaparicin de la CMT y todava se conocen poco. Son tambinnecesarias ms investigaciones para determinar qu marcadoresdiferencian a una clula madre sana de una tumoral. Adems,una mejor comprensin de la fisiopatologa propia de la CMT nospermitir un conocimiento ms completo sobre la iniciacin yprogresin tumoral. La correcta caracterizacin de estos aspectosfisiopatolgicos es necesaria para el diseo de nuevos tratamientosy dianas moleculares ms especficas y efectivas que nos ayudenen la lucha contra el cncer.

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