3.- COMPLEMENTO

UNIVERSIDAD SAN MARTIN DE PORRESFACULTAD DE MEDICINA HUMANA

SEDE CHICLAYODEPARTAMENTO DE CIENCIAS BASICAS

CURSO DE INMUNOLOGIA SISTEMA COMPLEMENTO

Dr. PEDRO MERCADO MARTINEZ1

2Dr. Pedro Mercado Martínez Curso Inmunología - USMP

• Los componentes propiamente dichos se nombran con la letra C y un número: C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, y C9.

• Está formado por unas 30 glucoproteínas y fragmentos que se encuentran en el suero y otros líquidos orgánicos de forma inactiva, y que al activarse de forma secuencial, median una serie de reacciones.

• El sistema se activa por tres vías diferentes.

SISTEMA COMPLEMENTO


Vía clásica

• Denominada así porque se descubrió primero. • Su activación es iniciada por inmunocomplejos

formados por IgG e IgM. • Esta vía se inicia con la unión de dos (en el caso de la

participación de IgG) o más (en el caso de IgM) moléculas de inmunoglobulinas unidas a los antígenos respectivos al producirse cambios alostéricos en el extremo Fc.


C1q

• Los fragmentos Fc de los anticuerpos así unidos a sus antígenos se unen a los brazos radiantes de la molécula C1q y activan el complejo C1qr.

• La unión a C1q de más de una porción Fc de la Ig es requerida para estabilizar el enlace con C1q.

• Este complejo poli-Fc:C1qrs a su vez causa proteólisis de los componentes C4 en C4a y C4b y a C2 en C2a y C2b. (C4a tiene función anafilotoxina)


C3 convertasa de la vía clásica

• C4b se une de manera covalente al complejo inmune y a C2a en presencia de Mg++, formando la C3 convertasa de la vía clásica, llamada C4b2a.

• La C3 convertasa tiene potente acción proteolítica sobre el factor C3, fragmentándola en C3a y C3b (C3a es también anafilotoxina).

• La unión de C3b sobre la membrana es propiciador para el proceso de la opsonización por fagocitos.


C5 convertasa

• C3b se une al complejo C4b2a, formando la convertasa C5 de la vía clásica conformada por C4b2a3b.

• Esta causará escisión de C5 en componentes a y b. • C5a es una anafilotoxina que de granula a los mastocitos y es

también un factor quimiotáctico. • El componente C5b se unirá a la membrana estabilizado por

C6, en particular debido a la naturaleza hidrofóbica de C5b. • C7 se inserta en la doble capa lipídica de la membrana unido

al complejo C5bC6 estabilizando aún más la secuencia lítica en contra del invasor.


• Se fijaran los demás factores C8 y Poli-C9 (este último contribuyendo de 12 a 15 unidades).

• Cuando los componentes se han unido se forma un poro cilíndrico en la célula que permite el paso de iones y agua, causando lisis celular por razón del desbalance osmótico.

• Este conjunto de proteínas que forman el poro se conocen como MAC: Membrane Attack Complex (Complejo de ataque a la membrana).

Complejo de ataque a la membrana



ACTIVACION DEL COMPLEMENTO

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Complement_pathway.png


Vía alternativa

• Su activación es iniciada por la sola presencia de un microorganismo (Ag).

• Esta vía constituye un estado de activación permanente del componente C3 que genera C3b.

• En ausencia de microorganismos o antígenos extraños, la cantidad de C3b producida es inactivada por el Factor H.

• Cuando C3 se une a una superficie invasora (evade la acción del Factor H), forma un complejo con el Factor B, el cual se fragmenta por acción del factor D en presencia de Mg++.

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Vía alternativa

properdina

Dr. Pedro Mercado Martínez Curso Inmunología - USMP


• El complejo C3bBb es altamente inestable y la vía alterna no continúa sin el rol estabilizador de una proteína circulante llamada properdina.

• Se forma de ese modo la C3 convertasa de la vía alterna (compuesta por C3bBb), la cual actúa enzimáticamente sobre moléculas adiccionales de C3, amplificando la cascada.

• Este C3b se une a la C3 convertasa y formar la C5 convertasa de la vía alterna (C3bBb3b) que activará a C5, convergiendo en los mismos pasos finales de la vía clásica.


Vía de las lectinas

• Se inicia por el enlace de la lectina de unión de manosa (MBL) a la superficie de las bacterias que contiene polisacáridos ricos en este carbohidrato.

• El enlace de la lectina al patógeno produce la asociación de dos serinas proteasas, MASP-1 y MASP-2 que son similares a C1r y C1s, respectivamente y MBL es similar a C1q.

• La formación del complejo trimolecular MBL/MASP-1/MASP-2 produce la activación de las MASPs y la subsecuente ruptura de C4 en C4a y C4b.

• Se sigue la vía clásica

Vía de las lectinas



Las funciones del sistema del complemento

1. Lisis de células

• El MAC (membrane attack complex/complejo de ataque a la membrana) puede lisar bacterias gram-negativas, parásitos, virus encapsulados, eritrocitos y células nucleadas.

• Las bacterias gram-positivas son bastante resistentes a la acción del complemento.

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Complement_death.PNG


2. Respuesta inflamatoria

• Los pequeños fragmentos que resultan de la fragmentación de componentes del complemento, C3a, C4a y C5a, son llamados anafilotoxinas.

• Estas se unen a receptores en células cebadas y basófilos liberando histamina que aumentan la permeabilidad y vasodilatación.

• Asimismo, C3a, C5a y C5b67 inducen monocitos y neutrófilos a adherirse al endotelio para iniciar su extravasación.

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2. Respuesta inflamatoria

C3a, C4a, C5a

Citocinas pro inflamatorias; FNT

Exposición del colágeno



• C3b es la opsonina principal del complemento, además del C5b.

• Se unen a fracción Fc de Igs (vía clásica) o a los Ags (vía alterna).

• Luego se unen a receptores específicos en células fagocíticas, y así la fagocitosis es facilitada.

3. Opsonización


4. La neutralización de virus

• C3b induce la agregación de partículas virales formando una capa gruesa que bloquea la fijación de los virus a la célula hospedera.

• Este agregado puede ser fagocitado mediante la interacción de receptores del complemento en células fagocíticas.


5. Eliminación de complejos inmunes

• Los complejos inmunes (complejos antígeno-anticuerpo circulantes) pueden ser eliminados de la circulación si el complejo se une a C3b.

• Los eritrocitos tienen receptores del complemento que interactúan con los complejos inmunes cubiertos por C3b y los lleva al hígado y al bazo para su destrucción.


6. Acción quimiotáxica

• Las fracción C5a y C3a poseen una potente actividad quimiotáxica, que determina la atracción de leucocitos al foco inflamatorio


Respuesta de los microorganismos

Los microorganismos han desarrollado mecanismos para inhibir la actividad del complemento: •Estos desde la presencias de cápsulas que impiden la interacción del sistema de complemento con los receptores fagocíticos, hasta la síntesis de proteínas que degranulan a las proteínas del complemento. •Otros usan a los péptidos del complemento para su beneficio tal como sucede con el virus Epstein Barr (EBV), que produce una proteína superficial análoga al C3, fragmento C3d, logrando con ello su entrada a las células B uniéndose a CR3

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Respuesta de los microorganismos



Complemento y cáncer

• Debido al gran número de alteraciones genéticas y epigenéticas asociadas a la carcinogénesis, la transformación neoplásica puede incrementar la capacidad de la célula maligna para activar el complemento.

• Este hecho está sustentado por estudios clínicos que demuestran una activación del complemento en pacientes con cáncer.

• Pero, sin embargo, las células malignas suelen desarrollar mecanismos de protección que les hacen resistentes al complemento (lisis y respuesta inflamatoria).


• Deficiencias en las vías del complemento pueden incrementar la susceptibilidad a infecciones piogénicas, tal como ocurre por ejemplo con Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae en pacientes con defectos en la producción de anticuerpo, proteinas de la vía clásica, o fagocitosis, lo cual genera deficiencias en la opsonización.

Enfermedades y sistema de complemento


Sistema de Complemento y Lupus Eritematoso Sistémico

• De manera particular, se ha estudiado la asociación entre el sistema de complemento y Lupus eritematoso Sistémico (LES), determinándose que la activación del complemento por inmunocomplejos contribuye al daño tisular en estos pacientes.

• Además, pacientes con deficiencias hereditarias de algunas proteínas de la vía clásica, tienen mayor riesgo de presentar LES .


• Berrón Pérez Renato, Penagos Paniagua Martín de Jesús, Blancas Galicia Lizbeth. 2003. El sistema del complemento. Vías clásica y de la lectina que se une a la manosa. Alergia e Inmunol. Pediatr. 12(2): 46-52.

• Iáñez, E. Curso de Inmunología General. Universidad de Granada. 2000. Disponible en URL: http://www.ugr.es/local/eianez.

• García, A., Alonso, M. & Peña, J. Sistema del Complemento. En. Inmunologiaonline. Universidad de Córdoba & Sweden Diagnostics. Disponible en URL: http://www.uco.es/grupos/inmunologia-molecular.htm.

BIBLIOGRAFIA

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