3 Diabet Curs 1 STEFANA
-
Upload
anda-madalina-zaharia -
Category
Documents
-
view
230 -
download
0
Transcript of 3 Diabet Curs 1 STEFANA
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
1/34
Fiziopatologia metabolismului glucidic
(I)
Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana Ion
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
2/34
Echilibrul glicemic
Nivelul Glicemiei
Aport exogen:Cantitate
Absorbtie
Aport endogen:GlicogenolizaGluconeogeneza
Catabolismulcelular
al glucozei:Glicoliza
Glicogenogeneza
ProteinogenezaLipogeneza
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
3/34
Metabolizarea glucozei
Glucoza
Glucoza
exogena
Glicogen
endogen
G
l i c ol i z
a
Piruvat
Acetil CoA
Ciclul Krebs
ATP, CO 2, H2O
DHAP Glicerol
Lactat
Acizi Grasi
Trigliceride
Alanina
Corpi cetonici
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
4/34
Catabollizare glucozei postprandiale
Glucoza postprandiala
50% Glicoliza40% depoziteadipoase
5% Glicogen
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
5/34
Productia endogena deglucoza ar trebui sabalanseze consumul totalde glucoza al organismului
Princilala sursa endogenade glucoza esteglicogenoliza
Principala cale demetabolizare este prinintermediul oxidarii glucozei
PRODUCTIA HEPATICA DE GLUCOZA
0
0.5
1
1.5
2
2.5
Productia endogena de glucoza Catabolizarea glucozei in organism
Other
Glycolysis
GlucoseOxidation
SplanchnicGlucoseUptake
GlIcogenoliza
Glicerol (2%)Piruvat (1%)
Lactat (16%)
Aminoacizi (6%)
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
6/34
DISTRIBUTIA GLUCOZEI IN ORGANISM INREPAUS ALIMENTAR
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Distributia glucozei in organism
Muschi
Splahnic
Cerebral
Muschi:
tesut insulinodependent, inreaus captarea glucozei scadepana 0, necesarul energetic
asigurandu-se din AG Splahnic:
tesut insulinodependent, inrepaus energia e asigurata debeta-oxidarea AG
Cerebral:
tesut glucozo-dependent,insulino-independent
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
7/34
CICLUL RANDLE METABOLISMULGLUCOZEI IN REPAUS ALIMENTAR
La pacientii non-diabetici:
In timpul noptii ficatul vaasigura energia dindepozitele de glicogen
Muschii isi vor asiguraenergia din prinmetabolizarea AGL prin
intermediu Ciclului Randle
Transportul membranar alglucozei va fi foarte scazut inrepaus alimentar.
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
8/34
UTILIZAREA GLUCOZEI LA NIVELUL ORGANELOR
FICAT:
Glucoza Glicogen
AG TG
VLDL tesuturi
depozitdepozit
G-6-PH Glucoza tesuturi
RINICHI:
Glucoza Glicogen G-6-PH Glucoza tesuturi
Glicoliza
Glicoliza
- gluconeogeneza
- gluconeogeneza
MUSCHI:
Glucoza Glicogen GlucozaGlicolizaintramusculara
TESUT ADIPOS:
Glucoza
AG TGdepozit
Glicerol
CEREBRAL
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
9/34
ECHILIBRUL GLICEMIC
Nivelul Glicemiei
Aport exogen:Cantitate
Absorbtie
Aport endogen:GlicogenolizaGluconeogeneza
Catabolismulcelular
al glucozei:Glicoliza
Glicogenogeneza
ProteinogenezaLipogeneza
gl u
c a g on
c a t e c ol ami n
e
C or t i z
ol s i G
H
I n s u
l i n a
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
10/34
GLUCAGON
INSULINA
Numai 2% din greutatea pancreasului sunt celule .
Aceste celule produc insulina cu o rata de 1 unitate/kg corp/zi.
peste 80% din celule trebuie sa fie distruse pentru ca diabetul sa se dezvolte.
PANCREASUL - GLUCOREGLATOR
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
11/34
Proinsulina
Centr-omer
CATCALPTH
c -H a -r a s
INS IGF-2 -globin
Bratul scurt al cromosomului 11
C peptid
LantA Insulina
LantB Insulina
Proinsulina
LantA Insulina
LantB Insulin
C peptid
PRODUCTIA INSULINEI
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
12/34
STRUCTURA INSULINEI
Insulina este un hormon proteic cu greutate moleculara mare. Instabila in administrare orala. Metabolizata de rinichi.
Glu
ThrLys
ThrTyr Phe
Phe Gly Arg Gl
u Gly
Cys
Val
Le
TyrLeuAl
a
Val
Leu
HisSer
GlyCysLeuHisGlnAsnValPhe
Asn CysTyr
Asn
Glu
Leu
GlnTyr
LeuSerCysIleSerThrCys
Cys
Gln
Glu
Val
Ile
Gly
Pro
Punti disulfidice
Lant Beta
Lant Alpha
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
13/34
SECRETIA INSULINEI (1)
x
Pi
Glucokinaza ( GK ) esteenzima limitatoare ametabolizarii glucozei de catrecelulele insulare.
Generarea de ATP la nivelul
lantului transportor de electroniconduce la inchiderea canaluluide K ATP dependent.
Inchiderea canalului de Kconduce la modificareapotentialului de membrana si
deschiderea canalelor de Cavoltaj dependente
Cresterea calciului intracelular conduce la stimulareaexocitozei granulelor secretoriice contin insulina
Diabetes 1996; 45: 223-241
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
14/34
SECRETIA INSULINEI (2)
Acizii grasi liberi:
Fatty acid acyl-CoA
poate stimula secretiainsulinei.
Cresterea calciuluiintracelular stimuleazaexocitoza.
Protein kinaza C(PKC) stimuleazaexocitoza. x
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
15/34
SECRETIA INSULINEI (3)
C
CR
P
R
PPP AMPc
AC Gs ATP
Glucagon
GLP-1
GIP
In conditii de repaus PKA
dependenta de AMPc esteun tetramer inactiv
Agonistii ca glucagonul,GLP-1, GIP se leaga de
receptorii cuplati cuproteina G ce vor activa AC
Activarea AC genereaza AMPc din ATP
AMPc se va lega de celedoua situsuri specifice alesubunitatilor reglatoareeliberand subunitatilecatalitice
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
16/34
SECRETIA INSULINEI (3)
C
CR
PR P
PP
Fosforilarea proteinelor
Secretieinsulina
Eliberarea subunitatilor catalitice ale PKA vaconduce la stimulareasecretiei de insulina prinfosforilarea substratelor proteice din avalul caii desemnalizare
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
17/34
STIMULAREA SECRETIEI INSULINICE CUSULFONILUREICE
K+
Sulfoniluree
Insuline
secretion
through
exocytosis
Insulin
Inchiderea
canalului
K ATP
x
Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
18/34
BIOSINTEZA INSULINEI
Glucokinaza
Glucozo-6-P
PI3-Kinaza
SAPK2 PDX1
kinaza
PDX1(31kDa)
PDX1(46 kDa)
Glucoza
Transcriptia
Nucleu
GLUT2
Advances in Molecular and Cell Biology Volume 29 The Biology of the Pancreatic Beta-Cell pg.112
http://gigapedia.com/items/274246/advances-in-molecular-and-cell-biology-volume-29-the-biology-of-the-pancreatic-beta-cellhttp://gigapedia.com/items/274246/advances-in-molecular-and-cell-biology-volume-29-the-biology-of-the-pancreatic-beta-cellhttp://gigapedia.com/items/274246/advances-in-molecular-and-cell-biology-volume-29-the-biology-of-the-pancreatic-beta-cellhttp://gigapedia.com/items/274246/advances-in-molecular-and-cell-biology-volume-29-the-biology-of-the-pancreatic-beta-cell -
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
19/34
FAZELE SECRETIEI INSULINEI
0
20
40
60
80
100
120
- 3 0 0 3 0 6 0 9 0 1 2
0
Exista doua faze ale secretiei insulinei:
faza I (rapida): 0-10 minute in carese realizeaza exocitoza proinsulineideja sinetizate, prezente ingranulele secretorii
faza II (lenta): 10 -180 minute, incare se realizeaza sinteza de novo aproinsulinei, generarea de granulesecretorii si exocitoza
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
20/34
CORELAREA GLICEMIE, TRIGLICERIDE,INSULINEMIE, PEPTID C
Glicemia revine lanormal in maxim 2 orede la aportul alimentar
Trigliceridele revin la
normal mai tarziu (> 4ore) dupa aportulalimentar
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
21/34
Dereglarea glicemiei in diabetul tip 1
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
22/34
EFECTUL INCRETINIC LA SUBIECTIINORMALI
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
23/34
ACTIVATORI, INHIBITORI AI SECRETIEIINSULINICE
CELULE PANCREATICE
NERVIHIPOTALAMICI
CELULE INTESTINALECelule L celule K
INCRETINENECUNOSCUTE
DPP-IV
GLP-1 GIPPACAP
PACAP(3-38)
DPP-IV
Insulina
Glucoza
? ?
ALIMENTE
+ +
++
PANCREASCelule Celule
Glucagon
Somatostatina-
MEDULOSUPRARENALA
Catecolamine-
+
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
24/34
RECEPTORUL INSULINIC
receptortul genei pentru insulina estecodificat de o gena de pe cromozomul 19
1370 aminoacizi.
Doua subunitati alpha si beta.
La nivelul acestei gene au fost descrise3 mutatii.
Manifestari clinice:
1- Insulino resistanta severa.2- Acanthosis nigrican.3- Hirsutism and virilizare.4- Retard mental5- Displazie dentara.
Cromosom 19
SubunitateAlpha
SubunitateBeta
COOH COOH
COOHCOOH
NH2 NH2
Cell membrane
Rabson-Mendenhallsyndrome
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
25/34
EFECTELE INSULINEI LA NIVEL CELULAR
p85
IRS-1
SINTEZE
PROTEICE
Factoritranscriptionali
SINTEZELIPIDICE
SINTEZA
GLICOGEN
GLUT-4
PI-3K
Prima etapa a aciunii
insulinei este activareatirozinkinazica a subunitatii a receptorului insulinic
Astfel se declanseaza ocascada de fosforilari sidefosforilari ce vor conducela efecte metabolicecomplexe pe cele 3metabolisme
Pasul initial al efectului pemetabolismul glucidic esteactivarea sistemului detransport al glucozei
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
26/34
STIMULAREA INTRARII GLUCOZEI INCELULA PRIN TRANSPORTORII GLUT-4
Insulin
Intrarea glucozei in celula
Translocareatransportorilor GLUT4pe membrana celulara
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
27/34
EFECTELE INSULINEI ASUPRA METABOLISMULGLUCIDIC
Captarea glucozei sinteza glicogenului glicoliza sinteza acizilor grasi sinteza de trigliceride sinteza si secretia VLDL
Captarea glucozei Sinteza de glicogen
Captarea glucozei Captarea acizilor grasi Sinteza de trigliceride
Celule
Insulina
VLDL
+
+
+
TESUT ADIPOS
FICAT
MUSCHI
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
28/34
transportul de glucoz la nivelul adipocitelor .
transportul de glucoz la nivel muscular (insulina activeaz hexokinazele care preiau glucoza plasmatic, o fosforileaz i ointroduc n celul sub form de glucozo-6-fosfat);
glicogenogenezei sunt refcute depozitele de glicogen;
glicolizei este asigurat necesarul energetic;
glicogenogenezei hepatice (depunerea glucozei la nivel hepatic subform de glicogen) prin activarea glicogensintetazei ;
gluconeogenezei i glicogenolizei hepatice (prin inactivareafosforilazelor care iniiaz acest proces);
EFECTELE INSULINEI ASUPRA METABOLISMULGLUCIDIC
+
+
+
+
+
-
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
29/34
EFECTELE ASUPRA METABOLISMUL LIPIDIC
Lipoliza sinteza de TG si Glicerol metabolizarea lipoproteinelor
TESUT ADIPOS
Sinteza de AG sinteza TG sinteza colesterol sinteza de lipoproteine oxidarea AG
FICAT
metabolismul lipoproteinelor
MUSCHI
Celule
Insulina
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
30/34
lipoliza la nivelul esutului adipos periferic (inhib lipaza hormono- sensibil );
sinteza de trigliceride din AG i glicerol (activeaz triglicerid- sintetaza );
sinteza de AG (activeaz acetil-coenzima A-carboxilaza );sinteza de colesterol, prin activarea hidroximetil-glutaril-coenzima A-reductazei (HMG-CoA-reductaza);
-oxidarea AG la nivelul ficatului (inactiveaz carnitin - acil- transferaza) i orienteaz metabolizarea AG pe calea sintezei deTG (stimulea z malonil coA);
sinteza hepatic de lipoproteine (activarea sintezei deapoproteine);
metabolizarea periferic a lipoproteinelor (activarea sintezeireceptorilor celulari specifici i prin activarea lipoproteinlipazei ).
EFECTELE ASUPRA METABOLISMUL LIPIDIC
+
++
+
+
-
-
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
31/34
ptrunderii aminoacizilor n celule;
formrii de legturi peptidice ntre aminoacizi;
sintezei de acizi nucleici (ADN i ARN), datorit stimulrii unor enzime ( ADN-polimeraza i ARN-
polimeraza ); stimulrii untului pentozo- fosfailor (asigur necesarul
de ribozo- fosfai) .
EFECTELE INSULINEI ASUPRA METABOLISMULPROTEIC
+
+
+
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
32/34
AFECTIUNI ALE METABOLISMULUI GUCIDIC
Diabetul zaharat
Hipoglicemiile.
Glicogenozele (tip I,II,III,IV,V,VI,VII).
Galactozemia
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
33/34
CLASIFICAREA ETIOPATOGENIC ADIABETULUI ZAHARAT
1. Diabet zaharat tip 1 A deficitul absolut de insulin prin distrucie
autoimun a celulelor beta -pancreaticeB idiopatic
2. Diabetul zaharat tip 2
3. Diabetul gestaional
4. Tipuri specifice de diabet
-
7/30/2019 3 Diabet Curs 1 STEFANA
34/34
TIPURI SPECIFICE DE DIABET1. Defecte monogenice ale funciei celulelor beta -pancreatice
tipurile MODY ( maturity onset diabetes of young ) Diabetul neonatal
2. Defecte ale aciunii insulinei Sindromul Rabson-Mendenhall leprechaunism (mutaii ale genei receptorului pentru insulin)
3. Afectare difuz a esutului pancreatic traumatisme severe pancreatit fibroz chistic pancreatic
hemocromatoz pancreatectomie etc.
4. Endocrinopatii (hipersecreia de hormoni cu efect hiperglicemiant, cu antagonizarea efectelor insulinei) Sindrom Cushing (glucocorticoizi n exces) Acromegalie (hormonul de cretere n exces) Feocromocitom (catecolamine n exces)
5. Diabet zaharat indus medicamentos sau prin alte substane chimice Vacorul este o otrav pentru obolani care determin distrucia ireversibil a celulelor beta -pancreatice. Glucocorticoizii i acidul nicotinic induc DZ, n special la pacieni cu insulinorezisten periferic preexistent. Interferonul induce DZ cu elemente autoimune (prezena de anticorpi anticelule insulare).
6. Sindroame genetice care se pot asocia i cu diabet zaharat Sindrom Down Sindrom Klinefelter Sindrom Turner Sindrom Laurence Moon Bidel
Sindrom Prader - Wili etc