3. evasión de la apoptosis eq # 2

• UNIVERSIDA AUTONOMA DE BAJA CALIFORNIA• Escuela Ciencias de la Salud

EVASIÓN DE LA APOPTOSIS

• Campas Sánchez Carolina• Fernández Calderón Cinthya Lizbeth• Jerónimo Hernández Abilene• Reyes García Itai Beelia• Suarez Bravo Gabriel Alberto

INTEGRANTES:

PATOLOGIA BASICADra. Wendolyn Flores

Ensenada Baja California 30 Abril 2014

Suarez Bravo Gabriel Alberto

EVASION DE LA APOPTOSIS

ACUMULACIÓN DE CÉLULAS

NEOPLÁSICAS

ACTIVACIÓN DE ONCOGENES

INACTIVACIÓN DE GENES

SUPRESORES

MUTACION DE GENES

REGULAN APOPTOSIS

ACTIVACION DE LA APOPTOSIS

EXTRÍNSECA INTRÍNSECA


VIA EXTRÍNSECA


De inicia cuando CD95/Fasse une a su ligando, CD95L/FasL

Atraen la proteína adaptadora

intracelular FADD

VIA EXTRÍNSECA


FADD recluta procaspasa8 para formar el complejo

de señal inductor de muerte

Procaspasa 8 se activa mediante la división en

subunidades máspequeñas, generando

caspasa 8

VIA EXTRÍNSECA


Caspasa 8 activa caspasas distales, como la caspasa 3

Caspasa 3 rompe el ADN y otros sustratos para causar la muerte

celular.

Caspasa 8 puede romper y activar la proteína BID sólo- BH3,

activando también vía intrínseca.

VIA INTRÍNSECA


Se activa por diversos estímulos (retirada

defactores de supervivencia, tensión y lesión)

Conduce a una permeabilización de la

membrana externa mitocondrial.

Su integridad está regulada por miembros de la familia

de proteínas BCL2.

En la apoptosis se requieren las proteínas proapoptósicas

BAX y BAK,

Su acción es inhibidapor BCL2 y BCL-XL.

(Proteínas sólo-BH3).- BAD, BID y PUMA, regula el

equilibrio entre los miembros de la familia BCL2

VIA INTRÍNSECA


El citocromo c sale alcitosol, donde se une a APAF1, activando la caspasa 9 que puede partir y activarlas caspasas ejecutoras.

EVASION DE LA APOPTOSIS


POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO:

TELOMERASA

las células humanas normales tienen capacidad para 60 a 70 duplicaciones

las células pierden su capacidad para dividirse y se hacen senescentes.

atribuido a un acortamiento progresivo de los telómeros en los extremos de los cromosomas.

Estos son reconocidos por la maquinaria de reparación del ADN como roturas del ADN de doble cadena

hay detención del ciclo celular mediada por p53 y RB.

POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO: TELOMERASA

Campas Sánchez Carolina


Células con puntos de

control inutilizados

Por mutaciones de p53 o RB1

Activa la vía de unión de extremos

no homólogos

uniendo los extremos acortados

de dos cromosoma

s.

salvar la

célula

Dando lugar a cromosomas dicéntricos ,

separados en anafase

Originando roturas del ADN de

doble cadena.



La inestabilidad

genómica

Resultante de los ciclos puente

fusión-rotura repetitivos

Produce una catástrofe mitótica

Caracterizada por muerte

celular masiva


Si durante la crisis una célula consigue

reactivar la telomerasa

los ciclos puente fusión-rotura cesan

y la célula logra evitar la muerte

durante el período de inestabilidad genómica podrían

acumularse numerosas mutaciones y la célula progresa a malignidad

Angiogenia

Angiogenia


Tumores sólidos crecen de 1 a 2 mm diámetro a menos que estén vascularizados

Requieren aporte de oxígeno, nutrientes, y eliminación de productos de desecho

Las células cancerosas estimulan la neoangiogenia y vasculogenia

La neovascularización efecto doble sobre el crecimiento tumoral

La perfusión: cubre necesidades de nutrientes y oxígeno

Células endoteliales neoformadas: estimulan el crecimiento de las células tumorales adyacentes

Angiogenia


correlato biológico necesario

para la malignidad

se requiere crecimiento

tumoral continuado

para su acceso a la vascularizac

ión

para las metástasis


¿CÓMO DESARROLLAN UNA IRRIGACIÓN SANGUÍNEA LOS TUMORES EN CRECIMIENTO?

Angiogenia


Angiogenia

papel crucial regulación

la ramificación densidad de los nuevos

vasos

VEGFincrementa expresión de

ligandos

activan la vía Notch


P53 en celulas tumorales:

*Estimula expresión de trombospodina-1 *Reprime la expresión de moléculas proangiogenicas, como VEGF

La perdida de p53 en las c. tumorales:

*Elimina los puntos de control del ciclo celular *Proporciona un entorno mas permitido a la Angiogenia.

INVASIÓN Y METÁSTASISmarcadores biológicos de los tumores malignos

principal causa de morbilidad y mortalidad relacionada con cáncer

aunque se liberen millones de células a la circulación cada día

desde un tumor primario

sólo se producen unas pocas metástasis.

Cada paso del proceso está sometido a multitud de

controles

la célula escindida puede no sobrevivir en cualquier

punto de la secuencia

Fernández Calderón Cinthya Lizbeth

Por tanto

células tumorales se

liberen de una masa primaria

atravesar una serie de pasos

entren en los vasos

sanguíneos o linfáticos

produzcan un crecimiento secundario

distante

cascada metastásica

diseminación vascular, alojamiento de las células tumorales y

colonización

invasión de la matriz extracelular (MEC)


INVASIÓN Y METÁSTASIS

Fases

Invasión de la matriz extracelular

interacciones entre las células y la MEC.

organización estructural

función de los tejidos normales

La invasión de la MEC, inicia con la cascada metastasica y es un proceso activo que puede determinarse en varios pasos:

Cambios en las interacciones célula-

célula del tumor “suelta”.

Degradación de la MEC

Fijación a nuevos componentes de la

MEC

Migración de las células

tumorales.


«Paso #1» Separación entre sí de células tumorales

Las E-cadherinas median las adhesiones en el tejido

epitelial.

La función está ausente debido a: a) Mutación de cadherina E o cateninas.b) Represión transcripcional c) Proteólisis del dominio extracelular.

Jerónimo Hernández Abilene


«Paso #2» Degradación de la MEC

Proteasas implicadas: • MMP• Catepsina D • Activador de la plasminógeno urocinasa

2do modo de invasión: ´´Migración ameboide´´

Mas rápida



«Paso #3» Unión a nuevos componentes de la

MECPérdida

de adhesión

Apoptosis

Modificación de la MEC



«Paso #4» Migración de células tumorales

Las células deben fijarse a la matriz en el extremo

conductor, separarse de la matriz en el extremo de

arrastre y contraer el citoesqueleto de actina para

propulsarse.



Diseminación vascular y alojamiento de las células tumorales

en la

circ

ulac

ión

son vulnerables a la destrucción por

diversos mecanismos:

tensión mecánica de corte

apoptosis estimulada por la pérdida de

adhesión (anoikis )

defensas inmunitarias innatas y adaptativas.

En la circulación tienden a agregarse en grupos.

adhesiones homotípicas entre las células tumorales

adhesión heterotípica entre las células tumorales y las células

sanguíneas (plaquetas)


Favo

reci

do

agregados plaquetarios-tumorales

intensificar la supervivencia y la capacidad de implantación de las

células tumorales

células tumorales-factores de coagulación

formación de émbolos.

activacion

detención extravasación

localizaciones distantes

adhesión al endotelio

egreso a través de la membrana basal

moléculas de adhesión (integrinas, receptores de laminina)

enzimas proteolíticas


Diseminación vascular y alojamiento de las células

tumorales

Implica

molécula de adhesión CD44

linfocitos T normales utilizada para migrar a

localizaciones selectivas en el tejido linfoide.

mediante la unión de CD44 a hialuronato en las

vénulas de endotelios altos,

sobreexpresión CD44

favorecer diseminación metastásica.

proliferar, desarrollar una irrigación vascular y evadir las

defensas del anfitrión.


Diseminación vascular y alojamiento de las células

tumorales

La mayoría de las metástasis aparecen en el primer lecho

capilar disponible para el tumor.

El lugar en que las células tumorales circulantes salen de

los capilares para formar depósitos secundarios está

relacionado con la localización anatómica del tumor primario

Prostata-Hueso C. Broncogenico- Suprarrenales y cerebro

Neuroblastomas-Higado y Hueso


en la extravasación

las células tumorales pueden tener moléculas de adhesión cuyos ligandos se expresan

preferentemente en las células endoteliales del

órgano diana.

adhesión al endotelio,

paso

Las quimiocinas tienen un importante papel en la determinación de los tejidos diana de las metástasis

expresan los receptores de

quimiocinas CXCR4 y CCR7

Las quimiocinas que se unen a estos receptores se

expresan en los tejidos en los que

metastatizan

El bloqueo de la interacción entre

CXCR4 y su receptor disminuye las metástasis del

cáncer de mama a los ganglios

linfáticos y los pulmones.


Algunos órganos diana pueden liberar quimiotaxinas que reclutan las células tumorales hacia la zona. (IGF I y II).

En algunos casos, el tejido diana puede

constituir un ambiente no permisivo para el crecimiento de los

semilleros tumorales.



Las células tumorales son ineficaces para colonizar órganos distantes

Los tumores emiten millones de células tumorales diariamente

Torrente sanguineo

Detección en

Médula ósea

Latencia: Supervivencia prolongada de

micrometástasis sin progresión

• Melanoma• Cáncer de

mama • Cáncer de

próstata

ITAÍ BEELIA REYES GARCÍA


Células tumorales

Citocinas, Factores de crecimiento, MEC

Células estromales residentes

Localización metastásica habitable

Metástasis de cáncer de mama en

el hueso

Activación de los osteoclastos en la

localización metastásica

Las células cancerígenas

secretan PTHRP

Estimula a los osteoblastos

Producción del ligando RANK

Activación de los osteoclastos

Degradación de la matriz ósea

Liberación de factores de

crecimiento como IGF y TGF-β


Genética molecular del desarrollo de las metástasis

Modelo de evolución clonal:Acumulación de mutaciones en células cancerosas inestables Tumor heterogéneo

Un subgrupo de subclones desarrolla productos génicos para completar todos los pasos implicados en las metástasis.




Estos subclones derivan de evolución clonal.

Es rara la célula que adquiere todas las alteraciones genéticas y puede completar todos los pasos.

Ej. subgrupo de cánceres de mama tiene una firma de expresión génica a las encontradas en las metástasis.


Hipótesis alternativa


Metástasis: múltiples anomalías

que ocurren en muchas células de un tumor primario

Dan una predisposición

general para las metástasis

«firma de la metástasis»


Esta firma afecta:

Propiedades intrínsecas de las

células cancerosas

Características de su microambiente

Componentes del estroma

Presencia de células inmunitarias

infiltrativas

Angiogenia



Tercera hipótesis:

Cuarta hipótesis:


Tumores derivados de celulas madre

tumorales

Diseminación de células

madres tumorales

Variación genética de base

Variación genética

resultante

Generación de

metástasis


¿Existen genes cuya contribución principal o única es controlar las metástasis?

– Papel clave por proteínas como p53 y RB

Los genes que funcionan como «oncogenes de metástasis» o «supresores metastásicos» son raros.



• Al menos una docena de genes perdidos en las lesiones metastásicas funcionan como «supresores de metástasis».

ARNmi, mir335 y mir126: suprimen las metástasis del cáncer de mama Mir10b: promueve las metástasis.


Gen supresor de metástasis: su pérdida promueve el desarrollo de metástasis sin efecto sobre tumor primario. Oncogén de metástasis: favorece el desarrollo de metástasis sin efecto sobre tumor primario.


SNAIL y TWIST: codifican factores de transcripción cuya función principal es promover un proceso llamado TEM.


En la TEM, las células del carcinoma regulan:• Negativamente marcadores epiteliales• Positivamente marcadores mesenquimatosos.

Estos cambios favorecen el desarrollo de un fenotipo promigratorio esencial para la metástasis.



SNAIL y TWIST: represores de la transcripción que

regulan negativamente la expresión de E-cadherina.

Pérdida de expresión de E-cadherina - fenómeno

clave en la TEM.

La TEM se ha documentado

principalmente en cánceres de mama.

Bibliografía• Kumar, Vinay; Abbas, Abul; Fausto,

Nielson & Aster, Jon. (8va Ed.). (2010). Patología estrucural y funcional. Barcelona, España: ELSEVIER Saunders.

• Emanuel Rubin, David S. Strayer, Raphael Rubin. (6ta Ed.) (2012). Patología: Fundamentos clinicopatológicos en medicina. Fundación Wolters Kluwer.

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