FORMACIÓN DE PIRAZOLES

MANCILLA, C.G. E.; ALBARRÁN, A. D.; PERALTA, C. C. A. y PADILLA, M. B. S.

Q.F.B.; VI Semestre: Universidad del Valle de México, Campus ChapultepecLaboratorio de Química Orgánica IV

(Av. Constituyentes No. 151 Col. San Miguel Chapultepec. C.P. 11850 México, DF.)

PRÁCTICA # 1

“SÍNTESIS DE OXIRANO”

RESUMEN

En esta práctica se da la introducción a los compuestos pirazólicos; se da un método para su obtención a partir de acetoacetato de etilo (un compuesto 1, 3-dicarbonílico) y clorhidrato de fenilhidrazina (como método alterno), utilizando bicarbonato de sodio para la conversión a fenilhidrazina y de esta manera hacer la reacción adecuada para la formación de 1-fenil-3-metil-5-pirazolona.

INTRODUCCIÓN

Métodos generales de obtención de pirazoles

Los métodos de obtención de pirazoles se basan en la adición de una especie que contenga el enlace O-N o N-N con una molécula de aceptor del nivel de oxidación deseado. El método más general aplicables en la mayoría de los casos para preparación de derivados de pirazoles, consiste en la adición de hidroxilamina, hidracina o una hidracina monosustituida, a un compuesto 1,3 dicarbonílico, o un precursor de dicha especie. La reacción se efectúa mediante un intermediario de cetoxima o hidrazona que subsecuentemente experimenta la ciclización. Cuando se hace reaccionar un compuesto dicarbonílico asimétrico con hidroxilamina o una hidracina monosistituida. La formación de estas mezclas duele ser la principal desventaja del método; no obstante este método ha sido muy empleado por la facilidad con que se pueden obtener dichos heterocíclicos.

Los pirazoles también se pueden obtener por condensación de hidroxilamina o una hidracina con un compuesto carbonilito α, β-acetilénico o un compuesto carbonílico α, β-olefínico que tenga en el carbono α o el β un grupo fácilmente desplazable.

Este método de preparación de gran utilidad también produce mezclas de los dos tautómeros posibles en ciertos casos. La razón de la divergencia en la ruta de reacción de algunos casos, es que existe una competencia directa entre el proceso en el cual se forma inicialmente una oxima o hidrazona seguido por ciclización, y el proceso en el cual se produce una adición de tipo Michael de hidroxilamina o de hidracina al enlace insaturado deficiente de electrones. Es evidente que la reacción preferida dependerá de la naturaleza de las moléculas que participan, pero con frecuencia también depende del disolvente y de la temperatura, por lo cual es imposible efectuar predicciones generales.

Otro método de importancia para sintetizar pirazol es la adición 1,3 dipolar de un óxido de nitrilo o un diazoalcano a un acetileno, cuyo triple enlace suele activarse con frecuencia mediante un sustituyente atrayente de electrones. En resumen, las condencsaciones de este tipo se efectúan porque los óxidos de nitrilo y los diazoalcanos se pueden considerar como compuestos

1

Resumen……………………………………………………………………………………1Introducción………………………………………………………………………………...2Objetivos…………………………………………………………………………………….2 Material………………………………………………………………………………………2Reactivos…………………………………………………………………………………….3Procedimiento……………………………………………………………………………….4

Diagrama de flujo………………………………………………………………….4Resultados…………………………………………………………………………………..4Discusión de resultados……………………………………………………………………5Cuestionario…………………………………………………………………………………6Conclusiones………………………………………………………………………………..6Referencias………………………………………………………………………………….6

ambivalentes que tienen reactividad electrofílica y nucleofílica en las posiciones 1 y 3. 1

Las propiedades químicas del pirazol y del imidazol son una combinación de las del pirrol y la piridina. El imidazol forma muchas sales cristalinas estables y es una base más fuerte que la piridina. Para el catíon derivado del pirazol pueden escribirse estructuras similares, pero en contraste, este compuesto es una base más debíl que la piridina. Las propiedades ácidas del pirazol son ligeramente más pronunciadas que las del pirrol, dedido al efecto inductivo del átomo de nitrógeno “piridínico”. Estos compuestos reaccionan con potasio y algunos otros metales.

El pirazol puede N-metilarse usando fosfato de trimetilo con trietilamina. El 1-metilpirazol se comporta de una manera interesante con butil-litio, ya que se debe desprotonarse, tanto en el metilo como en la posición 5, para producir una mezcla que reacciona con benzaldehído.

El pirazol es notablemente resistente a la acción de los ácidos fuertes y a la oxidación. El producto de nitración del pirazol depende mucho de las condiciones de reacción. Con anhídrido acético y ácido nítrico se forma el compuesto nitrado en la posición 1, que se isomeriza por calentamiento, posiblemente por desplazamiento.

La síntesis más general consiste en la condensación de un clorhidrato de α-aminocetona con tiocianato de potasio acuoso caliente. Se forma una 4-imidozolina-2-tiona por intermedio de un α-tioureidoaldehído. La desalfuración del grupo tiano se efectúa fácilmente con níquel Raney o por oxidación con ácido nítrico concentrado. En este caso se forma un ácido sulfínico que pierde dióxido de azufre.2

Interés farmacéutico de las pirazolonas

Los derivados más importantes del pirazol son realmente las pirazolonas. La antipirina es uno de los fármacos mas antiguos y su nombre se refiere a sus propiedades antipiréticas .Aun en nuestros días se usa en pequeña cantidad .La butazolina es otra pirazolona tautomera que se usa como anti-inflamatorio en padecimientos reumáticos , pero tiene acciones colaterales peligrosas .El acido picrolonico ,que se obtiene por nitración , usualmente forma sales bien cristalizadas , adecuadas para la caracterización de bases orgánicas.

La tetrazina es un colorante amarillo para lana y algunos otros colorantes de pirazolona han ganado importancia

comercial en los últimos años. La 3-metil-1-fenilpirazol-5-ona,2,3-termediaria en la síntesis de antipirina, puede tener varias formulas tautomeras y produce un colorante verde-negrusco con 4-nitroso-dimetelanilina o con 4-aminodimetilanilina y cloruro de plata en presencia de luz . Este tipo de proceso es de gran importancia

OBJETIVOS

Efectuar la preparación de un anillo de cinco miembros con dos heteroátomos de nitrógeno en posición 1,2.

Preparar 1-fenil-3-metil-5-pirazolona de acetoacetato de etilo y fenilhidracina

Revisar el interés biológico de las pirazolonas

MATERIAL

Matraz de pera de una boca Refrigerante p/agua con mangueras T de destilación Colector Tapón esmerilado (Quickfit) Termómetro -10 a 400°C

1 Paquette. Fundamentos de Química Heterociclica. Pag: 192-194.2 Acheson. Química Heterociclica. Pag: 377, 378 y 380

2

Espátula Agitador de vidrio Pinzas de tres dedos con nuez Probeta de 25 ml Recipiente de peltre Recipiente de aluminio (B. M.) Vidrio de reloj Pipeta de 5 ml Vaso de precipitados de 100 mL Vaso de precipitados de 250 mL Vaso de precipitados de 400 mL Embudo de vidrio, tallo corto Matraz Erlenmeyer de 125 ml Matraz Kitasato 250 mL con manguera Embudo Büchner c/alargadera Mechero Bunsen c/manguera Tela de alambre c/placa de asbesto Portaobjetos Anillo metálico

EQUIPO

Balanza analítica Bomba de vacío Cámara para cromatografía

SUSTANCIAS

ACETOATO DE ETILO (Acetoacetato de etilo; Ester diabético: C6H10O3/CH3COCH2COOC2H5)Masa molecular: 130.14ESTADO FISICO; ASPECTO: Líquido incoloro, de olor característico. PELIGROS FISICOS: El vapor es más denso que el aire. PELIGROS QUIMICOS: Reacciona con oxidantes fuertesEFECTOS DE EXPOSICION DE CORTA DURACION: La sustancia irrita los ojos, la piel y el tracto respiratorio.PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición: 180.8°C; Punto de fusión: -45°C; Densidad relativa (agua = 1): 1.021; Solubilidad en agua, g/100 ml a 20°C: 2.86; Presión de vapor, kPa a 20°C: 0.1ETANOL (anhidro) (Alcohol etílico: CH3CH2OH/C2H5OHMasa molecular: 46.1ESTADO FISICO; ASPECTO: Líquido incoloro, de olor característico. PELIGROS FISICOS: El vapor se mezcla bien con el aire, formándose fácilmente mezclas explosivas. PELIGROS QUIMICOS: Reacciona lentamente con hipoclorito cálcico, óxido de plata y amoníaco, originando peligro de incendio y explosión. Reacciona violentamente con oxidantes fuertes tales como, ácido nítrico o perclorato magnésico, originando peligro de incendio y explosión. VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber por inhalación del vapor y por ingestión. TOXICIDAD: Por evaporación de esta sustancia a 20°C se puede alcanzar bastante lentamente una concentración nociva en el aire. La sustancia irrita los ojos. La inhalación de altas concentraciones del vapor puede originar irritación de los ojos y del tracto respiratorio. La sustancia puede causar efectos en el sistema nervioso central. El líquido desengrasa la piel. La sustancia puede afecta al tracto respiratorio superior y al sistema nervioso central, dando lugar a irritación, dolor de cabeza, fatiga y falta de

concentración. La ingesta crónica de etanol puede causar cirrosis hepática.PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición: 79°C; Punto de fusión: -117°C; Densidad relativa (agua = 1): 0.8; Solubilidad en agua: Miscible; Presión de vapor, kPa a 20°C: 5.8; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 1.6; Densidad relativa de la mezcla vapor/aire a 20°C (aire = 1): 1.03; Punto de inflamación: 13°C (c.c.); Temperatura de autoignición: 363°C; Límites de explosividad, % en volumen en el aire: 3.3-19; Coeficiente de reparto octanol/agua como log Pow: -0.32DIETILETER (Eter dietílico; Eter etílico: C4H10O )Masa molecular: 74.1ESTADO FISICO; ASPECTO: Líquido incoloro, higroscópico muy volátil, de olor característico. PELIGROS FISICOS: El vapor es más denso que el aire y puede extenderse a ras del suelo; posible ignición en punto distante. Como resultado del flujo, agitación, etc., se pueden generar cargas electrostáticas. PELIGROS QUIMICOS: La sustancia puede formar peróxidos explosivos bajo la influencia de la luz y el aire. Reacciona violentamente con oxidantes, originando peligro de fuego y explosión.VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber por inhalación del vapor y por ingestión. RIESGO DE INHALACION: Por evaporación de esta sustancia a 20°C se puede alcanzar bastante rápidamente una concentración nociva en el aire. EFECTOS DE EXPOSICION DE CORTA DURACION: La sustancia irrita los ojos y el tracto respiratorio. La ingestión del líquido puede originar aspiración dentro de los pulmones con riesgo de neumonitis química. La sustancia puede causar efectos en el sistema nervioso central, dando lugar a narcosis. PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición: 35°C; Punto de fusión: -116°C; Densidad relativa (agua = 1): 0.7; Solubilidad en agua, g/100 ml a 20°C: 6.9; Presión de vapor, kPa a 20°C: 58.6; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 2.6FENILHIDRAZINA (Hidrazinobenceno: C6H8N2/C6H5NHNH2 )Masa molecular: 108.1ESTADO FISICO; ASPECTO: Cristales o líquido aceitoso, de incoloro a amarillo , vira a marrón por exposición al aire y a la luz. PELIGROS QUIMICOS: La sustancia se descompone al calentarla intensamente y al arder, produciendo humos tóxicos, conteniendo óxidos de nitrógeno. Reacciona con oxidantes. Reacciona violentamente con dióxido de plomo.VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber por inhalación del aerosol, a través de la piel y por ingestión. EFECTOS DE EXPOSICION DE CORTA DURACION: La sustancia irrita los ojos, la piel y el tracto respiratorio. La sustancia puede causar efectos en la sangre, dando lugar a hemolisis, alteraciones renales y hepáticas. Los efectos pueden aparecer de forma no inmediata. Se recomienda vigilancia médica. EFECTOS DE EXPOSICION PROLONGADA O REPETIDA: El contacto prolongado o repetido con la piel puede producir dermatitis. El contacto prolongado o repetido puede producir sensibilización de la piel. La sustancia puede afectar a la sangre, dando lugar a anemia.

3

PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición (se descompone): 243.5°C; Punto de fusión: 19.5°C;

Densidad relativa (agua = 1): 1.09; Solubilidad en agua: Escasa ; Presión de vapor, Pa a 71.8°C: 1333

PROCEDIMIENTO

En un matraz de pera de una boca, coloque 3.2 g de acetoacetato de etilo y 3.6 de clorhidrato de fenilhidracina (previamente mezclado con 2.09g de bicarbonato de sodio), mezcle bien los reactivos, adapte el refrigerante en posición de reflujo y caliente la mezcla de reacción con mechero a ebullición durante 1 hora, con agitación ocasional. Una vez terminado el tiempo de reacción cambie el refrigerante de posición y destile la fracción de etanol

Enfríe ligeramente la mezcla de reacción y viértala en 40 mL de éter frío, lentamente y agitando con una varilla de vidrio hasta que el producto precipite por completo.

Separe el sólido por filtración al vacío y lávelo con 10 mL de éter frío, recristalícelo por par de disolventes etanol/agua. Determine punto de fusión y rendimiento

NOTA: Si se recristaliza con carbón activado se obtienen cristales blancos.

Diagrama de flujo

RESULTADOS

REACCIÓN:

Formación de fenilhidrazina:

3 www.mtas.es

4

Mecanismo:

Peso obtenido: 1.2486g

DISCUSIÓN DE RESULTADOS

Se preparó primero fenilhidracina a partir de clorhidrato de fenilhidrazina y bicarbonato de sodio (no se utilizó NaOH ya que podría haber ocurrido una condensación aldólica)

A partir de acetoacetato de etilo y de fenilhidrazina se preparó 1-fenil-3-metil-5-pirazolona de acetoacetato de etilo (5-metil-2-fenil-1,2-dihidro-pirazol-1,3-ona)

En el mecanismo de reacción se puede observar que la segunda reacción es ácido-base intramolecular, después ocurre una deshidratación, el nucleófilo ataca, abre, cierra, se forma el anillo y se va el OEt,

5

después el OH toma el protón del N, ataca el EtO, se deshidrata el producto ya que gana estabilidad por que se forman carbonilos , insaturados, se genera EtOH en la reacción y se debe eliminar por destilación para que el producto se precipite y se recristaliza el producto en éter debido a que es insoluble en este.

Se obtuvieron 1.2486g de producto, que equivalen al 29.14% de rendimiento.

CUESTIONARIO

1.- ¿Por qué es importante realizar la destilación al término del reflujo? para poder eliminar completamente el etanol que se forma en la reacción, ya que el producto es soluble en este.2.- Indique el producto que obtendría al condensar acetiacetona con sulfato de hidracina

3.- ¿Podría ser sustituido el éter por otro disolvente? si, siempre y cuando el sustito al éter cuente con las mismas propiedades, es decir que el producto sea insoluble en este así como es en el éter.4.- En caso de haber fenilhidracina residual, ¿qué sugiere hacer para eliminarla? separar los compuestos orgánicos para después incinerarlo.

CONCLUSIONES

En esta práctica se pudo formar un pirazol que en este caso fue 1-fenil-3-metil-pírazolín-5-ona a partir de dos heteroátomos de nitrógeno en la posición 1,2. Para poder obtener esto se tuvo que realizar la mezcla y calentar a reflujo ya que de esta manera la interacción de las moléculas y el calor hace que ocurra una reacción de condensación donde el nitrógeno mas lejano al enlace con el fenil de la fenilhidracina actúa como nucleófilo ya que es mas básico por que no tiene resonancia ni impedimento estérico atacando al carbón del carbolino mas parcialmente positivo del acetoato de etilo saliendo así el grupo éster de la molécula, formando un

intermediario de cetoxima que subsecuentemente experimenta la ciclización, obteniéndose así el pirazol.

Es importante saber que el pirazol tiene especial interés farmacéutico ya que existen tautomeros de este que tiene propiedades anti-inflamatorios en padecimientos reumáticos, pero tiene acciones colaterales peligrosas. Otro importante es la antipirina que es un fármaco como su nombre lo refiere a sus propiedades antipiréticas, aun que este es muy antiguo que actualmente solo se usa en pequeñas cantidades, es por esto que la formación de pirazoles es relevante.

REFERENCIAS

http://mail.fq.edu.uy/~qfarm/Cursos/archivos/QO203b/HetrociclosAr.pdf

Paquette. Fundamentos de Química Heterociclica. Pag: 192-194.

Acheson. Química Heterociclica. Pag: 377, 378 y 380

www.mtas.es

6