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10 Preguntas del estudio Exclaim

3909 ESTUDIO EXCLAIM v3:3909 10 PREGUNTAS ESTUDIO EXCLAIM (PORTADA 1) 23/11/10 16:07 Página 2

10 Preguntas del

estudio

3909 ESTUDIO EXCLAIM TRIPA 1:3909 10 PREGUNTAS ESTUDIO EXCLAIM 23/11/10 16:41 Página 1

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Índice

1. ¿Por qué se realizó el estudio EXCLAIM?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

2. ¿Qué demuestra el estudio EXCLAIM?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

3. ¿Qué se entiende por movilidad reducida en el estudio EXCLAIM? 7

4. ¿Qué tipo de pacientes médicos se benefician más de la profilaxis a largo plazo en el estudio EXCLAIM? . . . . . . . . . . . . . . . 8

5. ¿Qué tipos de pacientes se incluyeron en el estudio EXCLAIM?. . . 9

6. ¿Cuáles fueron los resultados de eficacia en el estudio EXCLAIM? 10

7. ¿Qué es la diferencia absoluta del riesgo (DAR)?(Abraira 2000 y 2001; Infac 2006) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

8. ¿Cuáles fueron los resultados de seguridad?. . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

9. ¿Por qué fueron los criterios de selección modificados? . . . . . . . . . 14

10. Medenox vs Exclaim ¿Qué diferencia hay entre ambos estudios? . 15

Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16


¿Por qué se realizó el estudio EXCLAIM?

Hasta ese momento había sido demostrado el beneficio de la extensión dela profilaxis de la ETV (4 semanas) en pacientes quirúrgicos de alto riesgo(COT y cirugía general) comparado con la profilaxis a corto plazo (1 semana),pero no así en pacientes médicos con enfermedad aguda (Hull et al. 2010).Los resultados de los estudios clave llevados a cabo en este tipo de pacienteshasta ese momento demostraban reducción de ETV durante un periodo de 6-14 días pero sugerían que este periodo podría no ser suficiente y el riesgocontinua más allá del tiempo inicialmente establecido (Turpie 2006).

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¿Qué demuestra el estudio EXCLAIM?2

Es el primer estudio que demuestra que la extensión de profilaxis con enoxaparina 40 mg durante 4 semanas (28 � 4 días) reduce la incidencia de ETV frente a placebo en paciente médico con enfermedad aguda y movili-dad reducida tras haber recibido una profilaxis estándar de 1-2 semanas (10 � 4 días).

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¿Qué se entiende por movilidad reducida en el estudio EXCLAIM?

El nivel de movilidad reducida requerido para la inclusión se definió como:

–Nivel 1 de inmovilidad: aquel que conllevaba encamamiento total o erasedentario sin capacidad para desplazarse al baño.

–Nivel 2 de inmovilidad: sedentario pero con capacidad para desplazarseal baño.

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¿Qué tipo de pacientes médicos sebenefician más de la profilaxis alargo plazo en el estudio EXCLAIM?

4Añadir 4 semanas (28 6 4 días) de profilaxis con enoxaparina tras un trata-

miento inicial de 1-2 semanas (10 6 4 días) presenta un ratio beneficio-riesgofavorable en 3 subgrupos de pacientes médicos agudos con movilidad redu-cida, concretamente en:

–mujeres, independientemente de la edad y del nivel de inmovilidad.

–mayores de 75 años, independientemente del sexo y del nivel de inmovi-lidad.

–pacientes de nivel de movilidad 1, independientemente del sexo y la edad.

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¿Qué tipos de pacientes se incluyeron en el estudio EXCLAIM?

Pacientes � 40 años, con movilidad reducida reciente (durante no más de3 días) por una enfermedad médica aguda, incluidas entre otras: insuficienciacardiaca, insuficiencia respiratoria aguda, infección aguda, cáncer activo y/uotra enfermedad como ictus isquémico agudo. Los pacientes también debíancontinuar, durante al menos 3 días, con un menor nivel de actividad en com-paración con el nivel de actividad de la inclusión.

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¿Cuáles fueron los resultados deeficacia en el estudio EXCLAIM?6

El criterio principal de valoración de la eficacia fue la “ETV total" duranteel periodo de tratamiento doble ciego (28 � 4 días después de la aleatoriza-ción). La “ETV total” se definió como la combinación de TVP proximal sinto-mática o asintomática, embolia pulmonar sintomática o embolia pulmonarfatal.

La extensión de profilaxis con enoxaparina (28 � 4 días) vs profilaxis estándar reduce la incidencia de ETV total comparado con placebo (10 � 4 días):

–Incidencia de ETV con enoxaparina 2,5% vs 4% con placebo.

–Esto supuso una diferencia absoluta del riesgo (DAR) = −1,53% afavor de enoxaparina con un intervalo de confianza (IC) 95,8%: −2,54%a −0,52%.

Esta reducción en ETV fue ampliamente atribuible a un descenso consistente y estadísticamente significativo de la TVP proximal(DAR = −1,37% [IC 95,8%: −2,37% −0,37%]) y sintomática (DAR = −0,75%

[IC 95,8%: −1,19% a −0,32%]).

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¿Qué es la diferencia absoluta del riesgo (DAR)?

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7(Abraira 2000 y 2001; Infac 2006)

En un ensayo clínico, el resultado observable en cada paciente es que dichopaciente presente, o no, el evento del estudio; el resultado para el grupo depacientes es la proporción de pacientes en los que ocurre el evento. Estaproporción estima la probabilidad, o riesgo absoluto, del evento en ese grupo.

Para evaluar el efecto de un tratamiento hay que comparar el riesgo abso-luto en el grupo tratado (Y) con el riesgo absoluto en el grupo control (X), tra-tándose, por lo tanto, de comparar dos números X e Y, lo cual puedehacerse de al menos 7 maneras distintas:

Ofreciendo los dos números; sus cocientes X/Y o Y/X, sus diferenciasabsolutas X–Y o Y–X; sus diferencias relativas (X–Y)/X o (Y–X)/X. Y todasellas, y algunas más, se ofrecen en la literatura médica. A continuación vamosa comentar algunos de ellas:

REDUCCIÓN ABSOLUTA DEL RIESGO (RAR) = X–Y: es la diferenciaentre el riesgo del grupo control y el del grupo tratado.

DIFERENCIA ABSOLUTA DEL RIESGO (DAR) = Y–X: es la diferenciaentre el riesgo del grupo tratado y el del grupo control, lo que da lugar a uncambio de signo respecto a la RAR.

Comentario: un aspecto a comentar es que se expresa con un número pequeñoque puede hacer que los médicos perciban que el efecto es menor aunque real-mente no sea así.

REDUCCIÓN RELATIVA DEL RIESGO (RRR) = X–Y/X es el cociente entrela reducción absoluta del riesgo y el riesgo del grupo control.

DIFERENCIA RELATIVA DEL RIESGO (DRR) = Y–X /X es el cocienteentre la diferencia absoluta del riesgo y el riesgo del grupo control, lo que dalugar a un cambio de signo respecto a la RRR.

Comentario: al eliminar la magnitud del riesgo sin tratamiento (riesgo basal)puede dar lugar a sobrestimaciones o subestimaciones del impacto del trata-miento si el riesgo sin tratamiento fuera muy bajo o muy alto, respectivamente.

Continuación


La reducción del riesgo del1,3% representa una reduccióndel 37% con respecto al grupocontrol, lo que ilustra del bene-ficio del tratamiento en térmi-nos relativos.

El tratamiento redujo el evento en 1,3%, dicho deotro modo, por cada 100 pacientes que sigan esetratamiento se evitará que 1,3 presenten el eventocon respecto a los que se hubieran producido si sehubiera empleado el tratamiento o grupo control.

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Grupo CONTROL Grupo TRATAMIENTOEVENTOS/PACIENTES (%) 3,5% (X) 2,2% (Y)

RAR = X–Y = 3,5–2,2 = 1,3%.DAR = Y–X = 2,2–3,5 = –1,3%.

RRR = 3,5–2,2/3,5 = 1,3/3,5 = 0,37= 37%. DRR = 2,2–3,5/3,5 = –1,3/3,5 = –0,37= –37%.

El RR es X/Y = 3,5/2,2 = 1,59. El riesgo del evento es 1,59 veces mayor enel grupo control que en el tratado.

RIESGO RELATIVO (RR) = Y/X o X/Y. Cociente entre el riesgo del grupotratado y el del grupo control pero para evitar riesgos menores de 1, se definecomo el cociente entre el grupo de mayor riesgo y el de menor.

Ejemplo:

¿Qué es la diferencia absoluta del riesgo (DAR)?7(Abraira 2000 y 2001; Infac 2006)

Viene de la página anterior


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¿Cuáles fueron los resultadosde seguridad?8

El criterio principal de valoración de la seguridad fue la incidencia de com-plicaciones hemorrágicas mayores durante y hasta 48 horas después del pe-riodo de tratamiento doble ciego.

Enoxaparina aumenta el riesgo de hemorragia mayor pero similar al deotros estudios de profilaxis a corto plazo:

–Eventos hemorrágicos mayores con enoxaparina 0,8% vs 0,3% con pla-cebo.

–Esto supuso una diferencia absoluta del riesgo (DAR) = 0,51% a favorde placebo con un IC 95%: 0,12% a 0,89, pero similar al de otros estu-dios de profilaxis a corto plazo:

Los índices y diferencias absolutas en los episodios de hemorragiagrave observados en los pacientes tratados de forma prolongada con enoxa-parina son similares al aumento de la incidencia asociada al uso de antico-agulantes en ensayos controlados con placebo sobre la profilaxis decorta duración (Hull et al 2010. Samama et al. 1999) (Medenox: placebo1,1% vs enoxaparina 1,7%).


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¿Por qué fueron los criterios de selección modificados?

Los criterios de selección originales se enmendaron después de que el aná-lisis intermedio preespecificado en el protocolo del estudio (cuando se alcanzóel 75% de la tasa de reclutamiento objetivo) pusiera de manifiesto una inci-dencia global de ETV menor de la esperada, junto con una mayor incidenciade hemorragia mayor en un grupo de pacientes.

Tras este análisis, el Comité Científico del estudio de acuerdo con el ComitéIndependiente de Control de Datos de Seguridad (conocido por su sigla eninglés DSMB –Date Safety Monitoring Board–) acordó modificar los criteriosde selección y continuar con el estudio.

La enmienda afectó a los criterios de selección, concretamente a los crite-rios de nivel 2:

–Criterios para nivel 1: no se modificaron.

–Criterios para nivel 2: tenían que ser pacientes con nivel inmovilidad 2pero con al menos uno de los siguientes factores de riesgo: mayores de75 años y/o ETV previa y/o cáncer previo/activo.

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Medenoxvs Exclaim ¿Qué diferencia hay entre ambos estudios?

10MEDENOX era el estudio clave llevado a cabo con enoxaparina hasta ese

momento y demostraba una reducción significativa de ETV en pacientes mé-dicos con enfermedad aguda tratados a corto plazo (durante 6 � 4 días) (Sa-mama et al. 1999) Si bien, se sugería que este periodo podría no ser suficientey el riesgo continuar más allá de ese periodo (Turpie 2006).

EXCLAIM demostró que, efectivamente, ese periodo de tratamiento no essuficiente y que una extensión de la profilaxis 4 semanas más reduce signifi-cativamente el riesgo de ETV, sobre todo en ciertos subgrupos de pacientes(Hull et al. 2010).


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Bibliografía

–Hull RD, Schellong SM, Tapson VF, Monreal M, Samama MM, Nicol P, Vicaut E, Turpie AG, YusenRD; EXCLAIM (Extended Prophylaxis for Venous ThromboEmbolism in Acutely Ill Medical PatientsWith Prolonged Immobilization) study. Extended –duration venous tromboembolism prophylaxis inacutely III medical patients with recently reduced mobility. Ann Intern Med. 2010;153:8-18.

–Turpie AG. Extended duration of thromboprophylaxis in acutely ill medical patients: optimizing the-rapy? J Thromb Haemost. 2007 Jan;5(1):5-11. Epub 2006 Oct 16. Review.

–Abraira. Medidas del efecto de un tratamiento (I): reducción absoluta del riesgo, reducción relativadel riesgo y riesgo relativo. SEMERGEN: 2000; 26: 535-536.

–Abraira. Medidas del efecto de un tratamiento (II): odds ratio y número necesario para tratar. SE-MERGEN: 2001; 27: 418-420.

–Infac. Interpretando la literatura médica: ¿Qué necesito saber? Parte II. Relevancia clínica: ¿Quénos dicen los números?. Volumen 14-Nº 8/Septiembre 2006. http://www.osanet.euskadi.net

–Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, Desjardins L, Eldor A, Janbon C, Leizorovicz A, Nguyen H, Ols-son CG, Turpie AG, Weisslinger N. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention ofvenous thromboembolism in acutely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Eno-xaparin Study Group. N Engl J Med. 1999 Sep 9;341(11):793-800.


Clexane 20 mg (2.000 UI) solución inyectable en jeringa precargada: Cada jeringa precargada contiene: Enoxaparina sódica: 20 mg (equivalente a 2.000 UI)*; agua para preparaciones inyectablesc.s.p. 0,2 ml; Clexane 40 mg (4.000 UI) solución inyectable en jeringa precargada: Cada jeringa precargada contiene: Enoxaparina sódica: 40 mg (equivalente a 4.000 UI)*; agua para preparacionesinyectables c.s.p. 0,4 ml; Clexane 60 mg (6.000 UI) solución inyectable en jeringa precargada: Cada jeringa precargada contiene: Enoxaparina sódica: 60 mg (equivalente a 6.000 UI)*; aguapara preparaciones inyectables c.s.p. 0,6 ml; Clexane 80 mg (8.000 UI) solución inyectable en jeringa precargada: Cada jeringa precargada contiene: Enoxaparina sódica: 80 mg (equivalentea 8.000 UI)*; agua para preparaciones inyectables c.s.p. 0,8 ml; Clexane 100 mg (10.000 UI) solución inyectable en jeringa precargada: Cada jeringa precargada contiene: Enoxaparina sódica:100 mg (equivalente a 10.000 UI)*; agua para preparaciones inyectables c.s.p. 1,0 ml. * Valorada frente al primer estándar internacional OMS, para heparina de bajo peso molecular (HBPM),utilizando el método anti-Xa amidolítico ATIII (CBS 31-39). Forma farmacéutica: Solución inyectable en jeringa precargada. Indicaciones terapéuticas: - Profilaxis de la trombosis venosa enpacientes quirúrgicos sometidos a cirugía ortopédica o cirugía general y en pacientes no quirúrgicos inmovilizados, cuya situación pueda definirse como de riesgo moderado o elevado (Clexane 20mg 2.000 UI y Clexane 40 mg 4.000 UI); - Prevención de la coagulación en el circuito de circulación extracorpórea en la hemodiálisis (Clexane 60 mg 6.000 UI; Clexane 80 mg 8.000 UI y Clexane100 mg 10.000 UI). - Tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida (con o sin embolia pulmonar) (Clexane 60 mg 6.000 UI; Clexane 80 mg 8.000 UI y Clexane 100 mg 10.000 UI). - Tra-tamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q, administrada conjuntamente con aspirina (Clexane 60 mg 6.000 UI; Clexane 80 mg 8.000 UI y Clexane 100 mg 10.000 UI). -Tratamiento de Infarto Agudo de Miocardio con Elevación del segmento ST (IAMEST) incluyendo pacientes que van a ser tratados farmacológicamente o sometidos a Intervención Coronaria Percutánea(ICP). Posología y forma de administración: Advertencia: Las diferentes heparinas de bajo peso molecular no son necesariamente equivalentes. En consecuencia, se debe respetar la dosificacióny el modo de empleo específico de cada una de estas especialidades farmacéuticas. Un miligramo de enoxaparina tiene una actividad anti-Xa de 100 UI, aproximadamente. Profilaxis de laenfermedad tromboembólica venosa. En pacientes quirúrgicos: En pacientes con riesgo moderado de tromboembolismo, en cirugía abdominal, la posología recomendada de enoxaparina es de 20mg (2.000 UI) una vez al día, en inyección subcutánea. La primera inyección se efectuará alrededor de 2 horas antes de la intervención. En los pacientes de alto riesgo tromboembólico, en cirugíaortopédica, la posología recomendada de enoxaparina administrada por inyección subcutánea será de 40 mg (4.000 UI) una vez al día, administrando la primera inyección 12 horas antes de la in-tervención. La duración de la profilaxis coincidirá con la duración del riesgo tromboembólico venoso, según la estimación del médico. Los datos clínicos apoyan su utilización durante un periodomáximo de 4 semanas. Para recomendaciones especiales en lo referente a los intervalos de dosis para anestesia espinal/epidural y procedimientos de revascularización coronaria percutánea, versección En pacientes no quirúrgicos: En pacientes de riesgo moderado la posología será de 20 mg (2.000 UI) una vez al día, en inyección subcutánea, y en pacientes de riesgo elevado de 40 mg(4.000 UI) una vez al día en inyección subcutánea. La duración del tratamiento coincidirá con la duración del riesgo tromboembólico venoso, según la estimación del médico. Como norma general,se considera necesario mantener el tratamiento de 7 a 10 días, en base a los datos de los estudios clínicos realizados, que incluyeron únicamente pacientes inmovilizados por enfermedad aguda.En condiciones normales, una dosis profiláctica de 20 mg (2.000 UI) o 40 mg (4.000 UI) no modifica las pruebas de coagulación, por lo que se hace innecesaria la monitorización rutinaria de dichaspruebas. Quite el capuchón tirando del mismo (ver Figura A). El paciente deberá estar en decúbito supino y la administración de enoxaparina debe ser realizada mediante inyección subcutánea pro-funda, normalmente en la pared abdominal antero-lateral o postero-lateral, alternativamente del lado derecho y del lado izquierdo. La aguja deberá introducirse verticalmente en toda su longitud,en el espesor de un pliegue cutáneo tomado entre el pulgar y el índice del operador. Este pliegue cutáneo se debe mantener mientras se administra la inyección (ver Figura B). Extraer la jeringa del

lugar de inyección manteniendo el dedo en el émbolo(ver Figura C). Prevención de la coagulación en el cir-cuito de circulación extracorpórea en la hemodiálisis:En los pacientes sometidos a sesiones de hemodiálisisrepetidas, la prevención de la coagulación en el circuitode circulación extracorpórea se obtiene inyectando unadosis de 0,6 a 1 mg/kg (60 - 100 UI/kg) en la línea ar-terial del circuito de diálisis, al comienzo de la sesión[0,8 a 1 mg (80 - 100 UI/kg) para los casos de flujos

bajos, unipunción, o diálisis superior a 4 horas]. En general, para un paciente tipo de unos 60 kg de peso, una dosis de 40 mg (4.000 UI) es eficaz y bien tolerada. En caso de aparición de anillosde fibrina, se practicará una nueva inyección de 0,5 a 1 mg/kg (50 - 100 UI/kg), en función del tiempo que reste hasta el final de la diálisis. En pacientes de alto riesgo hemorrágico (en particulardiálisis pre o post-operatorias), o que presenten un síndrome hemorrágico en evolución, las sesiones de diálisis se podrán efectuar utilizando una dosis de 0,4 - 0,5 mg/kg (40 - 50 UI/kg) (bipunción)o de 0,5 - 0,75 mg/kg (50 - 75 UI/kg) (unipunción). Tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida: La administración de Clexane debe realizarse por vía subcutánea, inyectando o bienuna vez al día 1,5 mg/kg de peso o bien 1 mg/kg de peso (100 UI/kg) dos veces al día. En pacientes con trastornos tromboembólicos complicados se recomienda la dosis de 1 mg/kg de peso dosveces al día. La duración del tratamiento es, generalmente, de 10 días. Salvo contraindicación expresa, debe iniciarse tratamiento anticoagulante por vía oral lo antes posible y continuar el tratamientocon enoxaparina hasta que se haya alcanzado el efecto anticoagulante terapéutico (2 a 3 de INR). Tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q: La dosis recomendada deClexane es 1 mg/kg de peso (100 UI/kg) cada 12 horas, por vía subcutánea y administrada conjuntamente con aspirina por vía oral (de 100-325 mg una vez al día). En estos pacientes debeprescribirse el tratamiento con enoxaparina sódica durante un mínimo de 2 días y continuar hasta la estabilización clínica. La duración máxima del tratamiento es 8 días. Tratamiento Infarto deMiocardio Agudo con elevación del segmento ST: La dosis recomendada de Clexane es un único bolo de 30 mg administrado por vía endovenosa más una dosis de 1mg/kg por vía subcutánea,seguido de la administración de 1 mg/kg por vía subcutánea cada 12 horas (un máximo de 100 mg para las dos primeras dosis, seguido de 1 mg/kg para las dosis siguientes). Para la dosificaciónen pacientes de edad igual o superior a 75 años, ver la sección de Ancianos en Observaciones generales. Cuándo se administre conjuntamente con un trombolitico (fibrino específico o no-fibrinoespecífico), Clexane deberá ser administrado entre 15 minutos antes y 30 minutos después de la administración del trombolítico. Clexane puede administrarse de forma concomitante con aspirina.La duración recomendada del tratamiento con Clexane es de 8 días como máximo o hasta el alta del hospital (lo que suceda primero). Para pacientes sometidos a una Intervención CoronariaPercutanea (ICP): si la última dosis de Clexane por vía subcutánea fue administrada de las 8 horas anteriores al inflado del globo, no es necesario la administración de ningúna dosis adicional. Sila última dosis subcutánea fue administrada en el periodo anterior a las 8 horas previas al inflado de globo, debe ser administrado un bolo vía endovenosa de 0,3 mg/kg de Clexane. Observacionesgenerales: Las jeringas precargadas están listas para su empleo y no deben ser purgadas antes de la inyección. Ancianos: Para el tratamiento del IAMEST en pacientes con edad mayor o igual a75 años no administrar inicialmente el bolo por vía endovenosa. Iniciar el tratamiento con 0.75 mg/kg por vía subcutánea cada 12 horas (para las dos primeras dosis un máximo de 75 mg, seguidode 0.75 mg/kg para las siguientes dosis). Para el resto de indicaciones no se necesita ninguna reducción de la dosis, a menos que la función renal esté alterada (ver Precauciones: Hemorragia enancianos; y Posología y Forma de Administración: Insuficiencia renal). Niños: la seguridad y la eficacia de la enoxaparina en niños no han sido establecidas. Insuficiencia hepática: en estos pacientesno se necesita ningún ajuste posológico a las dosis usadas en la profilaxis. Insuficiencia renal: (ver secciones Precauciones: Insuficiencia renal). Insuficiencia renal grave: En pacientes coninsuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30ml/min) se requiere un ajuste posológico, según se indica a continuación, ya que la exposición a la enoxaparina se incrementa significati-vamente en estos pacientes. Se recomiendan los siguientes ajustes posológicos en el tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida y en el tratamiento de la angina inestable e infartoagudo de miocardio sin onda Q, e infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: Tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida: Posología estándar: 1,5 mg/kg subcutáneouna vez al día; 1mg/kg subcutáneo dos veces al día. Con insuficiencia renal grave: 1 mg/kg subcutáneo una vez al día; 1mg/kg subcutáneo una vez al día. Tratamiento de angina inestable e infartode miocardio sin onda Q: Posología estándar: 1 mg/kg subcutáneo dos veces al día. Con Insuficiencia renal grave: 1mg/kg subcutáneo una vez al día. Tratamiento Infarto de miocardio agudo conelevación del segmento ST. Posología estándar: 30 mg bolo endovenoso más una dosis de 1 mg/kg subcutáneo seguido de 1mg/kg subcutáneo dos veces al día. Con Insuficiencia renal grave: 30

mg bolo endovenoso más una dosis de 1 mg/kg subcutáneo seguido de1mg/kg subcutáneo una vez al día. Pacientes ≥75 años (sólo indicadopara IAMEST): Posología estándar: 0.75mg/kg subcutáneo dos veces al día sin administrar bolo IV inicial. Con Insuficiencia renal grave: 0.75mg/kg subcutáneo una vez al día sin administrar bolo endovenoso inicial. Se recomienda estos ajustes posológicos en la profilaxis de la en-fermedad tromboembólica venosa: Posología estándar: 40 mg subcutáneo una vez al día; 20 mg subcutáneo una vez al día. Estos ajustesposológicos recomendados, no afectan a la indicación de hemodiálisis. Insuficiencia renal leve o moderada: Aunque no se necesita ningúnajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) o leve (aclaramiento de creatinina50-80 ml/min), se recomienda una monitorización clínica cuidadosa. Administración: Inyección subcutánea: Clexane se administra en formade inyección subcutánea para la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa, tratamiento de la trombosis venosa profunda (con osin embolia pulmonar), tratamiento de la angina inestable e infarto agudo de miocardio sin onda Q y tratamiento del infarto agudo de miocardiocon elevación del segmento ST. Técnica para la inyección subcutánea: La inyección debe ser administrada preferiblemente cuando el pa-ciente esté acostado. Clexane se administra por inyección subcutánea profunda. Cuando se usan jeringas precargadas de 20 mg y 40 mgno expulse la burbuja de aire de la jeringa previamente a la inyección, para evitar la pérdida de fármaco. La administración debe ser deforma alterna entre la izquierda y derecha de la pared abdominal anterolateral o posterolateral. La aguja debe ser introducida en toda su lon-gitud de forma suave y verticalmente en un doblez de piel formado entre el pulgar y el índice. El doblez de la piel no debe ser liberado hastaque la inyección sea completa. No frote el sitio de inyección después de la administración. Inyección IV en bolo: Para el tratamiento delinfarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST. El tratamiento se inicia con una sola inyección vía endovenosa en bolo e inme-diatamente seguido por una inyección subcutánea. Técnica de Inyección para bolo intravenoso (sólo para la indicación de IAMEST agudo):Enoxaparina sódica debe ser administrada a través de una línea intravenosa. No debe ser mezclado ni co-administrado con otros fármacos.Para evitar la posible mezcla de Clexane con otros medicamentos, el acceso intravenoso escogido debe ser limpiado con una cantidad su-ficiente de solución salina o de dextrosa de forma previa y posteriormente a la administración del bolo de Clexane para así limpiar el puertodel fármaco. Clexane puede ser administrado con seguridad en una solución salina normal (0.9%) o 5% dextrosa en agua. Para el bolus

inicial de 30 mg, utilizando una jeringa precargada y graduada de enoxaparina sódica, desechar el volumen sobrante de manera que queden únicamente 30 mg (0,3 ml) en la jeringa. Entonces ladosis de 30 mg puede inyectarse directamente en la línea intravenosa. Para pacientes sometidos a una Intervención Coronaria Percutánea (ICP), si la última dosis subcutánea fue administrada enel periodo anterior a las 8 horas previas al inflado de globo, debe ser administrado un bolo vía endovenosa de 0,3 mg/kg (ver Posología y forma de administración: infarto agudo de miocardio). Serecomienda diluir el fármaco en 3 mg/ml para asegurar con exactitud el pequeño volumen que debe inyectarse. Para obtener una solución de 3 mg/ml, utilizando una jeringa precargada de 60 mgde enoxaparina sódica, se recomienda utilizar una bolsa de infusión de 50 ml (i.e. usando o una solución salina normal (0,9%) o 5% de dextrosa en agua) de la siguiente manera: Extraer 30 ml dela bolsa de perfusión con una jeringa y deséchelo. Inyecte la totalidad del contenido de la jeringa de 60 mg de enoxaparina sódica en los restantes 20 ml de la bolsa. Agitar suavemente el contenidode la bolsa. Extraiga con una jeringa el volumen requerido de solución diluida en la línea intravenosa. Una vez realizada la dilución, el volumen a inyectar se calcula utilizando la siguiente fórmula(Volumen de solución diluida (ml) = Peso del paciente (kg) x 0.1) o utilizando la tabla de abajo. Se recomienda preparar la dilución inmediatamente justo antes de su uso. Inyección línea arterial:

Fig. A Fig. B Fig. C

Peso(kg)

Dosis requerida

(0,3 mg/kg)(mg)

Volumen a inyectar cuandoestá diluida hasta una

concentración final de 3 mg/ml (ml)

45 13,5 4,550 15 555 16,5 5,560 18 665 19,5 6,570 21 775 22,5 7,580 24 885 25,5 8,590 27 995 28,5 9,5100 30 10


Se administra a través de la línea arterial de un circuito de diálisis para la prevención de la formación de un trombo en la circulación extra-corpórea durante hemodiálisis. No debe ser administradovía intramuscular. La jeringa precargada está lista para su uso inmediato. El uso de una jeringa de tuberculina o equivalente está recomendado cuando se usan frascos de dosis múltiples paraasegurar la retirada del volumen apropiado del medicamento. Contraindicaciones: - Hipersensibilidad a la enoxaparina sódica, a la heparina o sus derivadas incluyendo otras heparinas de bajopeso molecular; - Hemorragias intensas activas o condiciones de alto riesgo de hemorragia incontrolada, incluyendo ictus hemorrágico reciente; - Historia de trombocitopenia o trombosis secundariaa la enoxaparina; - Endocarditis séptica; - Lesiones orgánicas que puedan determinar hemorragia, como la úlcera péptica activa y el ictus hemorrágico no debido a embolismo sistémico; - Trastornoshemorrágicos importantes ligados a alteraciones de la hemostasia, salvo la coagulación intravascular diseminada no relacionada con la heparina; - En pacientes que reciban heparina con fines detratamiento y no de profilaxis, está contraindicada la utilización de anestesia regional en las intervenciones quirúrgicas programadas; Advertencias y precauciones especiales de empleo: - Noadministrar por vía intramuscular; - Hemorragias: Como con cualquier otro anticoagulante, puede producirse sangrado en cualquier parte del cuerpo. En caso de sangrado, debe investigarse elorigen de la hemorragia e instaurarse el tratamiento adecuado; - No intercambiar Clexane con otras heparinas de bajo peso molecular dado que difieren en su proceso de fabricación, pesos mo-leculares, actividades antiXa específicas, unidades y dosis, y consecuentemente, en su farmacocinética y actividades biológicas asociadas (por ej. actividad antiIIa, e interacciones plaquetarias). Serequiere, por lo tanto, especial atención y cumplimiento de las instrucciones específicas de uso proporcionadas por el laboratorio; - Al igual que otros anticoagulantes, la inyección de enoxaparinadebe usarse con extrema precaución en las situaciones con aumento de riesgo de hemorragia, tales como alteraciones de la coagulación, insuficiencia hepática, historia de úlcera péptica,hipertensión arterial grave no controlada, retinopatía hipertensiva o diabética, anestesia espinal o epidural, permanencia de catéteres intratecales o post-operatorio inmediato oftalmológico o neu-rológico, uso concomitante de medicación que tenga efecto sobre la homeostasis; Anestesia espinal/epidural: En pacientes sometidos a anestesia epidural o espinal o a punción lumbar, la admi-nistración de heparina con fines profilácticos se ha asociado muy raramente a la aparición de hematomas epidurales o espinales, con el resultado final de parálisis prolongada o permanente. Esteriesgo se incrementa por el uso de catéteres epidurales o espinales para anestesia, la administración concomitante de medicamentos con efecto sobre la coagulación como antiinflamatorios noesteroídicos (AINES), antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes, y por las punciones neuroaxiales traumáticas o repetidas. Para reducir el riesgo potencial de sangrado asociado al usoconcomitante de enoxaparina sódica y la anestesia/analgesia epidural o espinal, se deberá considerar el perfil farmacocinético del fármaco. La colocación y retirada del catéter se realizará mejorcuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina sea bajo. A la hora de decidir el intervalo de tiempo que debe transcurrir entre la administración de heparina a dosis profilácticas y la insercióno retirada de un catéter espinal o epidural, deben tenerse en cuenta las características del paciente y del producto, debiendo de transcurrir al menos de diez a doce horas para las heparinas debajo peso molecular. Si el paciente estuviese a tratamiento con dosis más altas de enoxaparina sódica (1 mg/kg dos veces al día o 1,5mg/kg una vez al día) sería necesario aumentar el tiempo deespera (24 horas). Una vez insertado o retirado el catéter, deberán transcurrir al menos dos horas hasta la administración de una nueva dosis de heparina. La nueva dosis deberá retrasarse hastaque la intervención quirúrgica haya finalizado. Si bajo criterio médico se decide administrar tratamiento anticoagulante durante un procedimiento anestésico espinal o peridural debe extremarse lavigilancia del paciente para detectar precozmente cualquier signo o síntoma de déficit neurológico, como dolor lumbar, déficit sensorial y motor (entumecimiento y debilidad de extremidadesinferiores) y trastornos funcionales del intestino o vejiga. El personal de enfermería debe ser entrenado para detectar tales signos y síntomas. Asimismo, se advertirá a los pacientes que informeninmediatamente al médico o personal de enfermería si experimentan cualquiera de los síntomas antes descritos. Si se sospecha la aparición de algún signo o síntoma sugestivo de hematomaespinal o epidural deben realizarse las pruebas diagnósticas con carácter de urgencia e instaurar el tratamiento adecuado, incluyendo la descompresión medular. Hemorragia en ancianos: Enancianos, no se observó aumento de la tendencia a la hemorragia, a las dosis usadas en la profilaxis. En pacientes ancianos (especialmente los pacientes de más de 80 años) puede aumentar elriesgo de complicaciones hemorrágicas a la dosis terapéutica. Se recomienda una cuidadosa monitorización clínica (ver: “Posología y forma de administración: Ancianos”). Insuficiencia renal: Enpacientes con insuficiencia renal, existe un aumento de la exposición a la enoxaparina sódica, con la consecuente elevación del riesgo de hemorragia. En pacientes con insuficiencia renal grave(aclaramiento de creatinina <30 ml/min) se recomienda ajustar la posología tanto profiláctica como terapéutica, ya que, la exposición a enoxaparina sódica está significativamente aumentada enestos pacientes. Aunque no se requiere ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) y leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min), se recomienda una cuidadosa monitorización clínica (ver: “Posología y forma de administración: Insuficiencia renal” y “Farmacocinética: Insuficiencia Renal”. Pacientes de bajo peso:En mujeres de bajo peso corporal (menos de 45 Kg) y en hombres de bajo peso corporal (menos de 57 Kg) se ha observado un aumento de la exposición a enoxaparina sódica a las dosis usadasen la profilaxis (no ajustadas según el peso), lo cual puede aumentar el riesgo de hemorragia. Por lo tanto se recomienda una cuidadosa monitorización clínica en estos pacientes. Procedimientosde revascularización coronaria percutánea: Para minimizar el riesgo de hemorragia después de la instrumentación vascular durante el tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sinonda Q y en infarto agudo miocardio con elevación del segmento ST, se han de respetar de forma exacta los intervalos posológicos de tiempo recomendados para Clexane. Es importante conseguirla hemostasis en el lugar de la punción tras llevar a cabo la ICP. En caso de utilizar un dispositivo de cierre, se puede quitar la guía inmediatamente. Si se emplea un método de compresión manual,debe quitarse la guía 6 horas después de la última inyección de Clexane endovenoso/subcutáneo. Si el tratamiento con Clexane continúa, la siguiente dosis programada no debe administrarseantes de 6 a 8 horas después de la retirada de la guía. La zona donde se ha realizado el proceso debe observarse para detectar signos de hemorragia o formación de hematomas. Válvulas protésicascardíacas: Enoxaparina no ha demostrado eficacia y seguridad en indicaciones terapéuticas diferentes a las establecidas. El uso de Clexane como tromboprofiláxis en pacientes con prótesisvalvulares cardíacas no ha sido suficientemente estudiado. Se han notificado casos aislados de trombosis en prótesis valvulares cardíacas en pacientes en los que se administró enoxaparina comoagente profiláctico. Ciertos factores confusos, incluyendo patologías de base y falta de datos clínicos limitan la evaluación de estos casos. Algunos de estos casos se dieron en embarazadas en lasque las trombosis condujeron a un desenlace fatal tanto para la madre como para el feto. Pruebas de laboratorio: En las dosis empleadas para la profilaxis del tromboembolismo venoso, laenoxaparina sódica no modifica de forma significativa las pruebas de tiempo de sangrado y coagulación sanguínea global, ni afecta a la agregación plaquetaria o la unión de fibrinógeno a plaquetas.A dosis más elevadas, pueden aparecer incrementos en el tiempo de tromboplastina parcial activada (PTT) y en el tiempo de coagulación activado (ACT). Los aumentos de PTT y ACT no secorrelacionan de forma lineal con el incremento de actividad antitrombótica de enoxaparina sódica y por tanto no son adecuados ni fiables para la monitorización de la actividad de enoxaparinasódica. Monitorización del recuento de plaquetas: Con las heparinas de bajo peso molecular también existe el riesgo de trombocitopenia inducida por la heparina y mediada por anticuerpos, aveces de pronóstico grave. Debe considerarse esta posibilidad ante cualquier caso de trombocitopenia o aparición de una coagulación intravascular diseminada o trombosis, durante el tratamiento.Estas trombopenias aparecen habitualmente entre el día 5 y 21 después del comienzo del tratamiento con enoxaparina. Además, el riesgo de trombocitopenia inducida por la heparina puedepersistir varios años tras la exposición previa a compuestos de heparina. a) En pacientes sin historia de trombocitopenia: Debe efectuarse un recuento de plaquetas antes del comienzo de la terapiay luego dos veces por semanas durante 21 días, a lo largo del tratamiento con enoxaparina. Si, pasado este tiempo, es necesario prolongar el tratamiento, el recuento de plaquetas tiene querealizarse una vez a la semana, hasta el final del tratamiento. En la práctica, cualquier descenso significativo (30 a 50 % del valor inicial) del recuento de plaquetas debe ser un motivo de alerta.En tal caso, hay que realizar inmediatamente una monitorización inmediata y diaria del recuento de plaquetas, y el tratamiento debe interrumpirse lo antes posible. Si tiene que continuar eltratamiento anticoagulante, hay que instaurar una terapia de sustitución con anticoagulantes orales o, al menos, un tratamiento con inhibidores de la agregación plaquetaria. b) En pacientes conhistoria de trombocitopenia: En pacientes con historia de trombocitopenia tras un tratamiento con una heparina no fraccionada, o con otra heparina de bajo peso molecular, el cambio a enoxaparinapuede ser posible siempre y cuando un test de agregación plaquetaria en presencia de enoxaparina haya sido negativo. Dado que, aún en pacientes con un resultado negativo, se han observadoreacciones cruzadas, la monitorización del estado clínico deberá ser especialmente cuidadosa y se requiere realizar recuentos diarios de plaquetas. El tratamiento debe ser interrumpido si persistela trombocitopenia inicial. Si tiene que continuar el tratamiento anticoagulante, hay que instaurar una terapia de sustitución con anticoagulantes orales o, al menos, un tratamiento con inhibidoresde la agregación plaquetaria. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Se recomienda, antes del tratamiento con enoxaparina sódica, interrumpir la utilización deaquellos fármacos que afecten a la hemostasia a menos que estén estrictamente indicados. Sustancias que interfieren los mecanismos de la coagulación: Acido acetilsalicílico, otros salicilatos yantiinflamatorios no esteroides (vía sistémica), incluido ketorolaco; Anticoagulantes orales y trombolíticos; Glucocorticoides (vía sistémica): la administración de enoxaparina aumenta el riesgo he-morrágico propio de la corticoterapia a altas dosis o en tratamientos prolongados. Inhibidores de la agregación plaquetaria: Ticlopidina, dipiridamol, sulfinpirazona; Dextrano 40 (vía parenteral), clo-pidogrel; Otros agentes antiplaquetarios como son los antagonistas IIa/IIIa. Si la asociación de estos medicamentos y enoxaparina sódica es necesaria se recomienda proceder a una estrechamonitorización clínica y de laboratorio, dado el aumento de riesgo de hemorragia. Embarazo y lactancia: Categoría B. Embarazo: Los estudios realizados en el animal no han mostrado evidenciade acción teratógena o fetotóxica. En la rata preñada, el paso de 35S-enoxaparina a través de la placenta hasta el feto es muy limitado. En la mujer embarazada no hay ninguna evidencia de que laenoxaparina atraviese la barrera placentaria durante el segundo y el tercer trimestre de la gestación. Por prudencia y por falta de experiencia, se desaconseja la utilización de la enoxaparina duranteel primer trimestre del embarazo. Si se realiza una anestesia epidural, el tratamiento con enoxaparina debe ser interrumpido. En un ensayo clínico en el que se administró enoxaparina sódica a 8mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardíacas, dos de ellas desarrollaron coágulos que bloquearon la válvula, lo que les ocasionó la muerte. Por tanto, no debe administrarse enoxaparinapara otras indicaciones diferentes a las establecidas. Lactancia: En la rata, durante el periodo de lactancia, la concentración de 35S-enoxaparina en la leche es muy baja. No se sabe si la enoxaparinase excreta en la leche humana, en las madres durante el periodo de lactancia. Por tanto, en este periodo, las madres no deben proceder a la lactancia materna, si están bajo tratamiento con eno-xaparina. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas: La enoxaparina no tiene efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Reacciones adversas:Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuenciano conocida (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Trastornosde la sangre y del sistema linfático: Hemorragia: Como con otros anticoagulantes, la hemorragia puede ocurrir frecuentemente, virtualmente en cualquier localización, principalmente en presenciade factores de riesgo asociados: lesiones orgánicas susceptibles de sangrar, procedimientos invasivos o algunas asociaciones medicamentosas que afectan la hemostasia. Debe investigarse elorigen de la hemorragia e instaurarse el tratamiento adecuado. Muy raramente se han comunicado casos de hemorragias mayores, incluso retroperitoneales e intracraneales. Algunos de estoscasos han sido letales. Raramente se han notificado casos de hematomas neuroaxiales con el uso concomitante de enoxaparina sódica y la anestesia intradural/epidural con los consecuentesdaños neurológicos en diversos grados incluyendo la parálisis de remisión a largo plazo y permanente (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo: anestesia espinal/epidural). Trom-bocitopenia: Se han comunicado frecuentemente algunos casos de trombocitopenia moderada, transitoria y ocasionalmente grave asociada con trombosis venosa o arterial. Trastornos generalesy alteraciones en el lugar de administración: Tras la inyección subcutánea de enoxaparina puede aparecer frecuentemente, irritación local moderada, dolor y hematoma así como equimosis en elpunto de inyección (dependientes de la técnica de inyección utilizada). En raros casos, pueden observarse nódulos duros en el lugar de la inyección. Estos nódulos no contienen enoxaparina y sonmás bien el resultado de una reacción inflamatoria. Se resuelven tras varios días y no son causa de interrupción del tratamiento. Con las HBPM, al igual que con la heparina no fraccionada, se hanseñalado algunas observaciones muy raras de necrosis cutánea sobrevenida normalmente en el punto de la inyección. Estos fenómenos son precedidos habitualmente por la aparición de púrpurao de placas eritematosas infiltradas y dolorosas, con o sin signos generales. En este caso, es necesario suspender inmediatamente el tratamiento. Entre los efectos secundarios asociados atratamiento con heparina no fraccionada, la caída de cabello y la cefalea se han comunicado excepcionalmente con enoxaparina. Igualmente, el riesgo de osteoporosis no se puede excluir, en casode tratamiento prolongado. Trastornos del sistema inmunológico: También se han notificado raramente casos aislados de trombocitopenia inmunoalérgica. En algunos casos la trombosis se complicócon infarto del órgano o isquemia de la extremidad. .Aunque en muy raras ocasiones, se pueden dar casos de reacciones alérgicas cutáneas (erupción bullosa) o sistémicas incluyendo reaccionesanafilactoides/anafilácticas, (eritema, asma bronquial, fiebre medicamentosa, colapso, espasmos vasculares,) En algunos casos, puede ser necesaria la suspensión del tratamiento. Se han notificadocasos muy raros de vasculitis cutánea por hipersensibilidad. Exploraciones complementarias: Se han comunicado frecuentemente aumentos asintomáticos y reversibles en los niveles de enzimashepáticas. Se han comunicado raras veces aumentos asintomáticos y reversibles en el recuento de plaquetas. Se han notificado casos de hiperpotasemia con heparinas y heparinas de bajo peso


Clexane Forte 120 mg (12.000 UI) solución inyectable en jeringa precargada: Cada jeringa precargada contiene: Enoxaparina sódica: 120 mg (equivalente a 12.000 UI)*; agua para preparacionesinyectables c.s.p. 0,8 ml; Clexane Forte 150 mg (15.000 UI) solución inyectable en jeringa precargada: Cada jeringa precargada contiene: Enoxaparina sódica: 150 mg (equivalente a 15.000UI)*; agua para preparaciones inyectables c.s.p. 1 ml; * Valorada frente al primer estándar internacional OMS, para heparina de bajo peso molecular (HBPM), con el método anti-Xa amidolítico consustratos específicos y utilizando el patrón internacional LMWHs (NIBSC). La concentración de enoxaparina en estas presentaciones es de 150 mg/ml. Forma farmacéutica: Solución inyectableen jeringa precargada. Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida (con o sin embolia pulmonar). Prevención de la coagulación en el circuito de circulaciónextracorpórea en la hemodiálisis. Posología y forma de administración: Advertencia: Las diferentes heparinas de bajo peso molecular no son necesariamente equivalentes. En consecuencia,se debe respetar la dosificación y el modo de empleo específico de cada una de estas especialidades farmacéuticas. Un miligramo de enoxaparina tiene una actividad anti-Xa de 100 UI, aproxi-madamente. Tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida: Clexane Forte está indicado para la pauta posológica de 1,5 mg (150 UI) por kg de peso al día. En pacientes con trastornostromboembólicos complicados se recomienda la dosis de 1 mg (100 UI) por kg de peso de enoxaparina dos veces al día. La duración del tratamiento es, generalmente, de 10 días. Salvo contrain-dicación expresa, debe iniciarse tratamiento anticoagulante por vía oral lo antes posible y continuar el tratamiento con enoxaparina hasta que se haya alcanzado el efecto anticoagulante terapéutico(2 a 3 de INR). Prevención de la coagulación en el circuito de circulación extracorpórea en la hemodiálisis: En los pacientes sometidos a sesiones de hemodiálisis repetidas, la prevención de lacoagulación en el circuito de circulación extracorpórea se obtiene inyectando una dosis de 0,6 a 1 mg/kg (60 - 100 UI/kg) en la línea arterial del circuito de diálisis, al comienzo de la sesión [0,8a 1 mg (80 - 100 UI/kg) para los casos de flujos bajos, unipunción, o diálisis superior a 4 horas]. En general, para un paciente tipo de unos 60 kg de peso, una dosis de 40 mg (4000 UI) es eficazy bien tolerada. En caso de aparición de anillos de fibrina, se practicará una nueva inyección de 0,5 a 1 mg/kg (50-100 UI/kg), en función del tiempo que reste hasta el final de la diálisis. Enpacientes de alto riesgo hemorrágico (en particular diálisis pre o post-operatorias), o que presenten un síndrome hemorrágico en evolución, las sesiones de diálisis se podrán efectuar utilizandouna dosis de 0,4-0,5 mg/kg (40-50 UI/kg) (bipunción) o de 0,5-0,75 mg/kg (50 - 75 UI/kg) (unipunción). Observaciones generales: Las jeringas precargadas están listas para su empleo y no debenser purgadas antes de la inyección. Ancianos: en los ancianos no se necesita ninguna reducción de la dosis, a menos que la función renal esté alterada (ver secciones 4.4. y 4.2). Niños: laseguridad y la eficacia de la enoxaparina en niños no han sido establecidas. Insuficiencia hepática: en estos pacientes no se necesita ningún ajuste posológico a las dosis usadas en la profilaxis.Insuficiencia renal: Ver Advertencias y precauciones especiales de empleo. Insuficiencia renal grave: n pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30ml/min) se requiereun ajuste posológico, según se indica a continuación, ya que la exposición a la enoxaparina se incrementa significativamente en estos pacientes. Se recomiendan los siguientes ajustes posológicos

en el tratamiento de la trombosis venosa profunda: Po-sología Estándar: 1 mg/kg dos veces al día; Insuficienciarenal grave: 1 mg/kg una vez al día. Posología Estándar:1,5 mg/kg una vez al día Insuficiencia renal grave: 1mg/kg una vez al día. Estos ajustes posológicos reco-mendados, no afectan a la indicación de hemodiálisis.Insuficiencia renal leve o moderada: Aunque no se ne-cesita ningún ajuste posológico en pacientes con insu-ficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina

30-50 ml/min) o leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min), se recomienda una monitorización clínica cuidadosa. Forma de administración: Quite el capuchón tirando del mismo (ver FiguraA). El paciente deberá estar en decúbito supino y la administración de enoxaparina debe ser realizada mediante inyección subcutánea profunda, normalmente en la pared abdominal antero-lateralo postero-lateral, alternativamente del lado derecho y del lado izquierdo. La aguja deberá introducirse verticalmente en toda su longitud, en el espesor de un pliegue cutáneo tomado entre elpulgar y el índice del operador. Este pliegue cutáneo se debe mantener mientras se administra la inyección (ver Figura B). Extraer la jeringa del lugar de inyección manteniendo el dedo en elémbolo (ver Figura C). Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la enoxaparina sódica, a la heparina o sus derivadas incluyendo otras heparinas de bajo peso molecular; Hemorragias intensasactivas o condiciones de alto riesgo de hemorragia incontrolada, incluyendo ictus hemorrágico reciente; Historia de trombocitopenia o trombosis secundaria a la enoxaparina; Endocarditis séptica;Lesiones orgánicas que puedan determinar hemorragia, como la úlcera péptica activa y el ictus hemorrágico no debido a embolismo sistémico; Trastornos hemorrágicos importantes ligados a al-teraciones de la hemostasia, salvo la coagulación intravascular diseminada no relacionada con la heparina; En pacientes que reciban heparina con fines de tratamiento y no de profilaxis, está con-traindicada la utilización de anestesia regional en las intervenciones quirúrgicas programadas. Advertencias y precauciones especiales de empleo: No administrar por vía intramuscular.Hemorragias: Como con cualquier otro anticoagulante, puede producirse sangrado en cualquier parte del cuerpo. En caso de sangrado, debe investigarse el origen de la hemorragia e instaurarseel tratamiento adecuado. No intercambiar Clexane con otras heparinas de bajo peso molecular dado que difieren en su proceso de fabricación, pesos moleculares, actividades antiXa específicas,unidades y dosis, y consecuentemente, en su farmacocinética y actividades biológicas asociadas (por ej. actividad antiIIa, e interacciones plaquetarias). Se requiere, por lo tanto, especial atencióny cumplimiento de las instrucciones específicas de uso proporcionadas por el laboratorio. Al igual que otros anticoagulantes, la inyección de enoxaparina debe usarse con extrema precaución enlas situaciones con aumento de riesgo de hemorragia, tales como alteraciones de la coagulación, insuficiencia hepática, historia de úlcera péptica, hipertensión arterial grave no controlada,retinopatía hipertensiva o diabética, anestesia espinal o epidural, permanencia de catéteres intratecales o post-operatorio inmediato oftalmológico o neurológico, uso concomitante de medicaciónque tenga efecto sobre la homeostasis. Anestesia espinal/epidural: En pacientes sometidos a anestesia epidural o espinal o a punción lumbar, la administración de heparina con fines profilácticosse ha asociado muy raramente a la aparición de hematomas epidurales o espinales, con el resultado final de parálisis prolongada o permanente. Este riesgo se incrementa por el uso de catéteresepidurales o espinales para anestesia, la administración concomitante de medicamentos con efecto sobre la coagulación como antiinflamatorios no esteroídicos (AINES), antiagregantes plaquetarioso anticoagulantes, y por las punciones neuroaxiales traumáticas o repetidas. Para reducir el riesgo potencial de sangrado asociado al uso concomitante de enoxaparina sódica y la anestesia/analgesiaepidural o espinal, se deberá considerar el perfil farmacocinético del fármaco. La colocación y retirada del catéter se realizará mejor cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina sea bajo.A la hora de decidir el intervalo de tiempo que debe transcurrir entre la administración de heparina a dosis profilácticas y la inserción o retirada de un catéter espinal o epidural, deben tenerse encuenta las características del paciente y del producto, debiendo de transcurrir al menos de diez a doce horas para las heparinas de bajo peso molecular. Si el paciente estuviese a tratamiento condosis más altas de enoxaparina sódica (1mg/kg dos veces al día o 1,5mg/kg una vez al día) sería necesario aumentar el tiempo de espera (24 horas). Una vez insertado o retirado el catéter,deberán transcurrir al menos dos horas hasta la administración de una nueva dosis de heparina. La nueva dosis deberá retrasarse hasta que la intervención quirúrgica haya finalizado. Si bajocriterio médico se decide administrar tratamiento anticoagulante durante un procedimiento anestésico espinal o peridural debe extremarse la vigilancia del paciente para detectar precozmente

Fig. A Fig. B Fig. C

molecular. Sobredosis: La sobredosis accidental, tras la administración intravenosa, subcutánea o extracorpórea, puede conducir a complicaciones hemorrágicas. Los efectos pueden ser ampliamenteneutralizados por la inyección intravenosa lenta de protamina (sulfato o clorhidrato). La dosis de protamina será idéntica a la dosis de enoxaparina inyectada: 1 mg o 100 unidades anti-heparinade protamina para neutralizar la actividad anti-IIa generada por 1 mg (100 UI) de enoxaparina dentro de las 8 horas siguientes a la administración de la enoxaparina sódica. En caso de superar las8 horas tras la administración de la enoxaparina, o si es necesaria una segunda dosis de protamina, se podrá proceder a la infusión de 0,5 mg de protamina por 1 mg de enoxaparina. Después de12 horas de la administración de la enoxaparina sódica, ya no será necesario administrar protamina. No obstante, incluso con dosis elevadas de protamina, la actividad anti-Xa nunca es totalmenteneutralizada (máximo 60 %). Lista de excipientes: Agua estéril para preparaciones inyectables. Incompatibilidades: Inyección subcutánea: No administrar con otros productos. Inyecciónendovenosa en bolo (sólo para la indicación de IAMEST): Clexane puede ser administrado de forma segura con una solución salina normal (0.9%) o 5% de dextrosa acuosa. Período de validez:36 meses. Precauciones especiales de conservación: No conservar a temperatura superior a 25º C. Naturaleza y contenido del envase: Clexane 20 mg (2.000 UI) jeringas: Caja con 2 jeringasprecargadas de 0,2 ml, conteniendo cada una 20 mg (2000 UI) de enoxaparina sódica. P.V.P. 5,21 € P.V.P (IVA) 5,42 €. Caja con 10 jeringas precargadas de 0,2 ml, conteniendo cada una 20 mg(2000 UI) de enoxaparina sódica. P.V.P 23,07 € P.V.P. (IVA) 23,99 €. Clexane 40 mg (4.000 UI) jeringas: Caja con 2 jeringas precargadas de 0,4 ml, conteniendo cada una 40 mg (4000 UI) de eno-xaparina sódica. P.V.P.10,13 € P.V.P (IVA) 10,54 €. Caja con 10 jeringas precargadas de 0,4 ml, conteniendo cada una 40 mg (4000 UI) de enoxaparina sódica. P.V.P 44,72 € P.V.P. (IVA) 46,50 €.Caja con 30 jeringas precargadas de 0,4 ml, conteniendo cada una 40 mg (4000 UI) de enoxaparina sódica. P.V.P 118,21 € P.V.P. (IVA) 122,94 €.Clexane 60 mg (6.000 UI) jeringas: Caja con 2jeringas precargadas de 0,6 ml, conteniendo cada una 60 mg (6000 UI) de enoxaparina sódica. P.V.P.16,32 € P.V.P (IVA) 16,97 € Caja con 10 jeringas precargadas de 0,6 ml, conteniendo cada una60 mg (6000 UI) de enoxaparina sódica. P.V.P 65,97 € P.V.P. (IVA) 68,61 €. Clexane 80 mg (8.000 UI) jeringas Caja con 2 jeringas precargadas de 0,8 ml, conteniendo cada una 80 mg (8000 UI)de enoxaparina sódica. P.V.P. 19,96 € P.V.P. (IVA) 20,76 € Caja con 10 jeringas precargadas de 0,8 ml, conteniendo cada una 80 mg (8000 UI) de enoxaparina sódica. P.V.P. 80,65 € P.V.P.(IVA) 83,88€. Clexane 100 mg (10.000 UI) jeringas Caja con 2 jeringas precargadas de 1 ml, conteniendo cada una 100 mg (10000 UI) de enoxaparina sódica. P.V.P. 23,88 € P.V.P. (IVA) 24,84 € .Caja con10 jeringas precargadas de 1 ml, conteniendo cada una 100 mg (10000 UI) de enoxaparina sódica P.V.P. 96,53 € P.V.P. (IVA) 100,39 €. Precauciones especiales de eliminación y otras manipu-laciones: Instrucciones después del uso: Una vez administrada la inyección, orientar la aguja alejada de sí mismo y de otras personas, y activar el dispositivo de seguridad presionando firmementeel émbolo de la jeringa. La funda protectora cubrirá automáticamente la aguja y se oirá un clic que confirmará la activación del dispositivo (Figura D). Elimine inmediatamente la jeringa en el contenedorde residuos más cercano (ver Figura E). NOTA: El dispositivo de seguridad sólo puede activarse una vez que la jeringa haya sido vaciada. La activación del sistema de seguridad debe realizarse sólodespués de que se haya retirado la aguja de la piel del paciente: Después de administrar la inyección, no vuelva a colocar el capuchón que recubría inicialmente la aguja; No se debe esterilizar eldispositivo de seguridad. La activación del dispositivo de seguridad podría producir mínimas salpicaduras de líquido. Para una seguridad óptima, activar el dispositivo orientando la jeringa hacia abajoy alejado de sí mismo y de otras personas. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa

local. Número de autorización de comercialización: Clexane 20 mg (2.000 UI) solución inyectableen jeringa precargada: Nº Reg 58.502 ; Clexane 40 mg (4.000 UI) solución inyectable en jeringa pre-cargada: Nº Reg 58.503; Clexane 60 mg (6.000 UI) solución inyectable en jeringa precargada: Nº Reg62.470; Clexane 80 mg (8.000 UI) solución inyectable en jeringa precargada: Nº Reg 62.471; Clexane100 mg (10.000 UI) solución inyectable en jeringa precargada: Nº Reg 62.472. Condiciones de dis-pensación: Medicamento sujeto a prescripción médica. Financiado por la Seguridad Social. Aportaciónreducida. CONSULTE LA FICHA TÉCNICA COMPLETA ANTES DE PRESCRIBIR ESTE MEDICAMENTO.Titular Sanofi-aventis France. 1-13 Boulevard Romain Rolland. Paris Francia. Representante del titular:sanofi-aventis, S.A., Josep Pla 2; 08019 Barcelona. Fecha de la revisión del texto: Abril de 2010

Fig. D Fig. E


cualquier signo o síntoma de déficit neurológico, como dolor lumbar, déficit sensorial y motor (entumecimiento y debilidad de extremidades inferiores) y trastornos funcionales del intestino ovejiga. El personal de enfermería debe ser entrenado para detectar tales signos y síntomas. Asimismo, se advertirá a los pacientes que informen inmediatamente al médico o personal de enfermeríasi experimentan cualquiera de los síntomas antes descritos. Si se sospecha la aparición de algún signo o síntoma sugestivo de hematoma espinal o epidural deben realizarse las pruebas diagnósticascon carácter de urgencia e instaurar el tratamiento adecuado, incluyendo la descompresión medular. Hemorragia en ancianos: En ancianos, no se observó aumento de la tendencia a la hemorragia,a las dosis usadas en la profilaxis. En pacientes ancianos (especialmente los pacientes de más de 80 años) puede aumentar el riesgo de complicaciones hemorrágicas a la dosis terapéutica. Serecomienda una cuidadosa monitorización clínica. Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, existe un aumento de la exposición a la enoxaparina sódica, con la consecuenteelevación del riesgo de hemorragia. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) se recomienda ajustar la posología terapéutica, ya que, la exposición aenoxaparina sódica está significativamente aumentada en estos pacientes. Aunque no se requiere ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento decreatinina 30-50 ml/min) y leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min), se recomienda una cuidadosa monitorización clínica. Pacientes de bajo peso: En mujeres de bajo peso corporal (menosde 45 Kg) y en hombres de bajo peso corporal (menos de 57 Kg) se ha observado un aumento de la exposición a enoxaparina sódica a las dosis usadas en la profilaxis (no ajustadas según elpeso), lo cual puede aumentar el riesgo de hemorragia. Por lo tanto se recomienda una cuidadosa monitorización clínica en estos pacientes. Procedimientos de revascularización coronaria per-cutánea: Para minimizar el riesgo de hemorragia después de la instrumentación vascular durante el tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q, la guía de acceso vasculardebe mantenerse en su lugar durante 6 a 8 horas después de la dosis vía subcutánea de enoxaparina sódica. La siguiente dosis programada no debe administrarse antes de 6 a 8 horas despuésde la retirada de la guía. La zona donde se ha realizado el proceso debe observarse para detectar signos de hemorragia o formación de hematomas. Válvulas protésicas cardíacas: Enoxaparinano ha demostrado eficacia y seguridad en indicaciones terapéuticas diferentes a las establecidas en la sección Indicaciones terapéuticas. El uso de Clexane como tromboprofiláxis en pacientescon prótesis valvulares cardíacas no ha sido suficientemente estudiado. Se han notificado casos de trombosis en prótesis valvulares cardíacas en pacientes en los que se administró enoxaparinacomo agente profiláctico. Ciertos factores confusos, incluyendo patologías de base y falta de datos clínicos limitan la evaluación de estos casos. Algunos de estos casos se dieron en embarazadasen las que las trombosis condujeron a un desenlace fatal tanto para la madre como para el feto. Pruebas de laboratorio: En las dosis empleadas para la profilaxis del tromboembolismo venoso,la enoxaparina sódica no modifica de forma significativa las pruebas de tiempo de sangrado y coagulación sanguínea global, ni afecta a la agregación plaquetaria o la unión de fibrinógeno aplaquetas. A dosis más elevadas, pueden aparecer incrementos en el tiempo de tromboplastina parcial activada (PTT) y en el tiempo de coagulación activado (ACT). Los aumentos de PTT y ACTno se correlacionan de forma lineal con el incremento de actividad antitrombótica de enoxaparina sódica y por tanto no son adecuados ni fiables para la monitorización de la actividad de enoxaparinasódica. Monitorización del recuento de plaquetas: Con las heparinas de bajo peso molecular también existe el riesgo de trombocitopenia inducida por la heparina y mediada por anticuerpos, aveces de pronóstico grave. Debe considerarse esta posibilidad ante cualquier caso de trombocitopenia o aparición de una coagulación intravascular diseminada o trombosis, durante el tratamiento.Estas trombopenias aparecen habitualmente entre el día 5 y 21 después del comienzo del tratamiento con enoxaparina. Además, el riesgo de trombocitopenia inducida por la heparina puedepersistir varios años tras la exposición previa a compuestos de heparina. a) En pacientes sin historia de trombocitopenia: Debe efectuarse un recuento de plaquetas antes del comienzo de laterapia y luego dos veces por semanas durante 21 días, a lo largo del tratamiento con enoxaparina. Si, pasado este tiempo, es necesario prolongar el tratamiento, el recuento de plaquetas tieneque realizarse una vez a la semana, hasta el final del tratamiento. En la práctica, cualquier descenso significativo (30 a 50 % del valor inicial) del recuento de plaquetas debe ser un motivo dealerta. En tal caso, hay que realizar inmediatamente una monitorización inmediata y diaria del recuento de plaquetas, y el tratamiento debe interrumpirse lo antes posible. Si tiene que continuarel tratamiento anticoagulante, hay que instaurar una terapia de sustitución con anticoagulantes orales o, al menos, un tratamiento con inhibidores de la agregación plaquetaria. En pacientes conhistoria de trombocitopenia: En pacientes con historia de trombocitopenia tras un tratamiento con una heparina no fraccionada, o con otra heparina de bajo peso molecular, el cambio a enoxaparinapuede ser posible siempre y cuando un test de agregación plaquetaria en presencia de enoxaparina haya sido negativo. Dado que, aún en pacientes con un resultado negativo, se han observadoreacciones cruzadas, la monitorización del estado clínico deberá ser especialmente cuidadosa y se requiere realizar recuentos diarios de plaquetas. El tratamiento debe ser interrumpido si persistela trombocitopenia inicial. Si tiene que continuar el tratamiento anticoagulante, hay que instaurar una terapia de sustitución con anticoagulantes orales o, al menos, un tratamiento con inhibidoresde la agregación plaquetaria. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Se recomienda, antes del tratamiento con enoxaparina sódica, interrumpir la utilización deaquellos fármacos que afecten a la hemostasia a menos que estén estrictamente indicados. Sustancias que interfieren los mecanismos de la coagulación: Acido acetilsalicílico, otros salicilatos yantiinflamatorios no esteroides (vía sistémica), incluido ketorolaco. Anticoagulantes orales y trombolíticos. Glucocorticoides (vía sistémica): la administración de enoxaparina aumenta el riesgo he-morrágico propio de la corticoterapia a altas dosis o en tratamientos prolongados. Inhibidores de la agregación plaquetaria: Ticlopidina, dipiridamol, sulfinpirazona. Dextrano 40 (vía parenteral),clopidogrel. Otros agentes antiplaquetarios como son los antagonistas IIa/IIIa. Si la asociación de estos medicamentos y enoxaparina sódica es necesaria se recomienda proceder a una estrechamonitorización clínica y de laboratorio, dado el aumento de riesgo de hemorragia. Fertilidad, embarazo y lactancia: Categoría B. Embarazo: Los estudios realizados en el animal no han mostradoevidencia de acción teratógena o fetotóxica. En la rata preñada, el paso de 35S-enoxaparina a través de la placenta hasta el feto es muy limitado. En la mujer embarazada no hay ninguna evidenciade que la enoxaparina atraviese la barrera placentaria durante el segundo y el tercer trimestre de la gestación. Por prudencia y por falta de experiencia, se desaconseja la utilización de laenoxaparina durante el primer trimestre del embarazo. Si se realiza una anestesia epidural, el tratamiento con enoxaparina debe ser interrumpido. En un ensayo clínico en el que se administróenoxaparina sódica a 8 mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardíacas, dos de ellas desarrollaron coágulos que bloquearon la válvula, lo que les ocasionó la muerte. Por tanto, no debeadministrarse enoxaparina para otras indicaciones diferentes a las establecidas en la sección Indicaciones terapéuticas. Lactancia: En la rata, durante el periodo de lactancia, la concentración de35S-enoxaparina en la leche es muy baja. No se sabe si la enoxaparina se excreta en la leche humana, en las madres durante el periodo de lactancia. Por tanto, en este periodo, como precaución,las madres no deben proceder a la lactancia materna, si están bajo tratamiento con enoxaparina. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La enoxaparina no tieneefectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Reacciones adversas: Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes(≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas seenumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Trastornos de la sangre y sistema linfático: Hemorragia: Como con otros anticoagulantes, la hemorragiapuede ocurrir, de forma frecuente virtualmente en cualquier localización, principalmente en presencia de factores de riesgo asociados: lesiones orgánicas susceptibles de sangrar, procedimientosinvasivos o algunas asociaciones medicamentosas que afectan la hemostasia. Debe investigarse el origen de la hemorragia e instaurarse el tratamiento adecuado. Muy raramente se han comunicadocasos de hemorragias mayores, incluso retroperitoneales e intracraneales. Algunos de estos casos han sido letales. Raramente se han notificado casos de hematomas neuroaxiales con el usoconcomitante de enoxaparina sódica y la anestesia intradural/epidural con los consecuentes daños neurológicos en diversos grados incluyendo la parálisis de remisión a largo plazo y permanente.Trombocitopenia: Se han comunicado frecuentemente algunos casos de trombocitopenia moderada, transitoria y ocasionalmente grave asociada con trombosis venosa o arterial. Trastornosgenerales y alteraciones en el lugar de la administración: Tras la inyección subcutánea de enoxaparina puede aparecer frecuentemente irritación local moderada, dolor y hematoma, así comoequimosis en el punto de inyección (dependientes de la técnica de inyección utilizada). En raros casos pueden observarse nódulos duros en el lugar de la inyección. Estos nódulos no contienenenoxaparina y son más bien el resultado de una reacción inflamatoria. Se resuelven tras varios días y no son causa de interrupción del tratamiento. Con las HBPM, al igual que con la heparina nofraccionada, se han señalado algunas observaciones muy raras de necrosis cutánea sobrevenida normalmente en el punto de la inyección. Estos fenómenos son precedidos habitualmente por laaparición de púrpura o de placas eritematosas infiltradas y dolorosas, con o sin signos generales. En este caso, es necesario suspender inmediatamente el tratamiento. Entre los efectos secundariosasociados a tratamiento con heparina no fraccionada, la caída de cabello y la cefalea se han comunicado excepcionalmente con enoxaparina. Igualmente, el riesgo de osteoporosis no se puedeexcluir, en caso de tratamiento prolongado. Trastornos del sistema inmunológico: También se han notificado raramente casos aislados de trombocitopenia inmunoalérgica En algunos casos latrombosis se complicó con infarto del órgano o isquemia de la extremidad. Aunque en muy raras ocasiones, se pueden dar casos de reacciones alérgicas cutáneas (erupción bullosa) o sistémicasincluyendo reacciones anafilactoides/anafilácticas (eritema, asma bronquial, fiebre medicamentosa, colapso, espasmos vasculares). En algunos casos, puede ser necesaria la suspensión del tra-tamiento. Se han notificado casos muy raros de vasculitis cutánea por hipersensibilidad. Exploraciones complementarias: Se han comunicado frecuentemente aumentos asintomáticos y reversiblesen los niveles de enzimas hepáticas; Se han comunicado raras veces aumentos asintomáticos y reversibles en el recuento de plaquetas. Muy raramente, se han comunicado casos de hematomasespinales y epidurales asociados al uso profiláctico de heparina en el contexto de un procedimiento anestésico -epidural o espinal- y de una punción lumbar. Estos hematomas han tenido comoresultado final diferentes grados de déficit neurológico, incluyendo parálisis prolongada o permanente. Se han notificado casos de hiperpotasemia con heparinas y heparinas de bajo peso molecular.Sobredosis: La sobredosis accidental, tras la administración intravenosa, subcutánea, o extracorpórea, puede conducir a complicaciones hemorrágicas. Los efectos pueden ser ampliamente neu-tralizados por la inyección intravenosa lenta de protamina (sulfato o clorhidrato). La dosis de protamina será idéntica a la dosis de enoxaparina inyectada: 1 mg o 100 unidades anti-heparina deprotamina para neutralizar la actividad anti-IIa generada por 1 mg (100 UI) de enoxaparina dentro de las 8 horas siguientes a la administración de la enoxaparina sódica. En caso de superar las 8horas tras la administración de la enoxaparina, o si es necesaria una segunda dosis de protamina, se podrá proceder a la infusión de 0,5 mg protamina por 1 mg de enoxaparina. Después de 12horas de la administración de la enoxaparina sódica, ya no será necesario administrar protamina. No obstante, incluso con dosis elevadas de protamina, la actividad anti-Xa nunca es totalmenteneutralizada (máximo 60 %). Lista de excipientes: Agua estéril para preparaciones inyectables. Incompatibilidades: No mezclar con otros productos. Período de validez: 24 meses. Precaucionesespeciales de conservación: No conservar a temperatura superior a 25º C. No congelar. Naturaleza y contenido del envase: Clexane Forte 120 mg (12.000 UI) solución inyectable en jeringaprecargada: Caja con 10 jeringas precargadas de 0,8 ml, conteniendo cada una 120 mg (12000 UI) de enoxaparina sódica. PVP 117,14 €; PVP IVA: 121,83 €. Clexane Forte 150 mg (15.000 UI)solución inyectable en jeringa precargada: Caja con 10 jeringas precargadas de 1ml, conteniendo cada una 150 mg (15000 UI) de enoxaparina sódica. PVP 133,50 €. PVP IVA: 138,84 €. Pre-cauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Instrucciones después del uso: Una vez administrada la inyección, orientar la aguja alejada de sí mismo y de otras personas, yactivar el dispositivo de seguridad presionando firmemente el émbolo de la jeringa. La funda protectora cubrirá automáticamente la aguja y se oirá un clic que confirmará la activación del dispositivo(). Elimine inmediatamente la jeringa en el contenedor de residuos más cercano (ver Figura E). NOTA: El dispositivo de seguridad sólo puede activarse una vez que la jeringa haya sido vaciada. Laactivación del sistema de seguridad debe realizarse sólo después de que se haya retirado la aguja de la piel del paciente. Después de administrar la inyección, no vuelva a colocar el capuchónque recubría inicialmente la aguja. No se debe esterilizar el dispositivo de seguridad. La activación del dispositivo de seguridad podría producir mínimas salpicaduras de líquido. Para una seguridad

óptima, activar el dispositivo orientando la jeringa hacia abajo y alejado de sí mismo y de otras personas.La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con la normativa local. Número de autorizacion de comercializacion:Clexane Forte 120 mg (12.000 UI) solución inyectable en jeringa precargada: Nº Reg 63.002. ClexaneForte150 mg (15.000 UI) solución inyectable en jeringa precargada: Nº Reg 63.000. Condiciones dedispensación: Medicamento sujeto a prescripción médica. Financiado por la Seguridad Social. Apor-tación reducida. CONSULTE LA FICHA TÉCNICA COMPLETA ANTES DE PRESCRIBIR ESTE MEDICA-MENTO. Titular de la autorizacion de comercializacion: sanofi-aventis, S.A. C/ Josep Pla 2, 08019Barcelona. Fecha de la revision del texto: Mayo de 2010.

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