3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento
-
Upload
oswaldo-ortiz-zuniga -
Category
Documents
-
view
107 -
download
7
Transcript of 3ea7Inhibidores en Hemofilia y Su Tratamiento
Inhibidores en hemofilia y su tratamiento
16 Marzo 2011
Colegio Médicos Zaragoza
Carlos Aguilar
Servicio de Hematología
Hospital General Santa Bárbara- Soria
FVIII
FIX
Hemofilia A congénita
Aloanticuerpos
Hemofilia adquirida
Autoanticuerpos
Hemofilia B congénita
Aloanticuerpos
Inhibidores anti-FIX
Autoanticuerpos
Hematoma músculo psoas iliaco- RNM
Dominios y lugares de acción de los inhibidores FVIII
Unión FVIII-FIX Unión FvW
Unión fosfolípidos
Tipos de inhibidor
• ALTA RESPUESTA– Respuesta amnéstica
intensa– Título >5 UB
• BAJA RESPUESTA– Respuesta amnéstica
suave– Título<5 UB
Prevalencia de inhibidores
UKHCDO Annual Report 2009
Generación de anticuerpos
¿Cuándo aparecen?
• Comienzo del tratamiento• Tratamientos intensivos• Estimulación antigénica
¿CÓMO RECONOCERLOS?
• Screening periódico• Mala respuesta al tratamiento sustitutivo habitual
Los inhibidores no aumentan la frecuencia de las hemorragias en hemofílicos graves, pero sí que dificultan su tratamiento
En hemofilias moderadas o graves sí que pueden modificar el perfil clínico del paciente
Hematoma muscular glúteo derecho
Hematoma muscular muslo izquierdo
Diagnóstico del inhibidor Método Bethesda
Tubo 1 Tubo 2
0.2 mL Pnormal+ 0.2 mL buffer glioxalino (Control)
0.2 mL Pnormal + 0.2 mL Pproblema (no diluido)
Incubación 2h, 37ºC
FVIII residual FVIII residual
Utilizar tubos de plástico
Una vez finalizada la incubación colocar los tubos en un baño de hielo o en nevera
En el caso de inhibidores frente al FIX incubar durante 5 minutos
Si FVIIIr tubo 2 >75% FVIIIr tubo 1 (FVIIIr 2/FVIIIr 1<0.75): Inhibidor negativo
Si FVIII residual 25-75% (FVIIIr 2/FVIIIr 1 0.25-0.75): Inhibidor+ (título 2-0.4 UB)
Si FVIII residual <25% (FVIIIr 2/FVIIIr 1<0.25): Inhibidor + (DILUCIONES)
Factores de riesgo para la aparición de inhibidores
• Factores genéticos– Tipo defecto genético– Sistema HLA– Historia familiar– Raza– Gravedad de la hemofilia
• Factores no genéticos– Edad de la primera
exposición– Modo de administración– Intensidad del tratamiento– Profilaxis vs tto. a demanda– Tipo de concentrado – Activación sistema inmune
Factores genéticos- Hemofilia A
Defectos moleculares graves
(mutaciones nulas)
- Grandes deleciones
- Mutaciones sin sentido
- Inversiones (intrón 22)
Alto riesgo
Prevalencia >30%
Defectos moleculares leves
- Pequeñas deleciones
- Inserciones
- Mutaciones puntuales (cambio aminoácido/lugares procesamiento ARN)
Bajo riesgo
Prevalencia <10%
Otros factores genéticos- Sistema HLA
Alelo Inhibidor + Inhibidor- RR
A3 37.85% 21% 2.2
B7 48.3% 19.1% 4.0
C7 58.6% 38.1% 2.3
DQA0102 30.4% 19.1% 2.2
DQB0602 31% 19.1% 2.7
DR15 32.8% 20.2% 1.9
C2 3.4% 14.3% 0.2
DQA0103 1.7% 14.3% 0.1
DQB0603 0.0% 7.1% 0.1
DR13 1.7% 10.7% 0.1
Marcadores genéticos indirectos
Historia familiar Raza Tipo/ Gravedad
hemofilia
Factores de riesgo no genético
• Edad primera exposición
• Modo de administración– Infusión continua
• Tipo de producto– Recombinante vs. plasmático
0-6 meses 6-12 meses >12 meses
Lorenzo et al (2001) 41% 29% 12%
Van der Bom (2003)
34% 20% 13%
CANAL (2007) 35% 23% 20%
Factores de riesgo no genético
• Profilaxis– Efecto protector
• Intensidad del tratamiento– Dosis altas ≥5 días en primera exposición
• Cambio de producto• Activación del sistema inmune
– Exposición al factor coincidiendo con fenómenos inflamatorios, infecciones bacterianas, víricas, vacunaciones, cirugía, hemorragias importantes, extravasación de factor
Score estratificación riesgo desarrollo inhibidores
Puntos score Probabilidad Historia familiar inhibidores
Alteración genética
Tratamiento intensivo inicial
0 0.09 Ausente Bajo riesgo Ausente
2 0.22 Ausente Alto riesgo Ausente
3 0.36 Ausente Bajo riesgo Presente
4 0.47 Presente Alto riesgo Ausente
5 0.63 Ausente Alto riesgo Presente
7 0.84 Presente Alto riesgo Presente
Ter Avest PC et al. J Thromb Haemost 2008; 6: 2048-2054
Score: Historia familiar inhibidores: 2 ptos.- Alteración genética alto riesgo: 2 ptos.- Tratamiento inicial intensivo: 3 ptosAlteraciones genéticas alto riesgo: Grandes deleciones, mutaciones sin sentido, inversiones del intrón 22 e intrón 1Alteraciones genéticas bajo riesgo: Pequeñas deleciones, mutaciones misense, otras mutaciones
Patrón de riesgo
• Hemofilia A grave• Genéticamente predispuesto• Primeros meses de tratamiento• Primera exposición intensiva
Protocolo de Kurnik: Prevención aparición inhibidores
Kurnik K et al. Haemophilia 2010; 16: 2565-262
Fase desarrollo tolerancia50 primeras dosis
25 UI/kg 1-3 veces por semanaEvitar FVIII (20 primeras dosis)- Durante infección- Evitar cirugía- Vacunas- Tratamiento intensivo en 1ª exposición
Fase de protección articular>50 primeras dosis
25 UI/kg 3 veces por semana
Tratamiento de los inhibidores
• Erradicación de inhibidor: Tratamiento de inmunotolerancia• Tratamiento de los episodios hemorrágicos• Profilaxis de los episodios hemorrágicos
Tratamiento de inmunotolerancia-Objetivos paso a paso
• Erradicación del inhibidor• Normalización de la recuperación (>66%)• Normalización de la vida media del FVIII (>6 h)• Ausencia de respuesta amnéstica
Protocolos clásicos de inmunotolerancia
BONN MALMÖE VAN CREVELD
FVIII 100-150 UI/ Kg/día
FEIBA 50 UI/kg/12 h
FVIII infusión continua (10-14 días)
Ciclofosfamida
Inmunoglobulinas IV
Columnas adsorción proteína A (si título inicial >10 UB)
FVIII 25-50 UI/12 h x 1-2 semanas
Después 25 UI/kg a días alternos
90-100% 85-90% 60-82%
No modificables
Potencialmentemodificables
Factores predictivos confirmados
Factores predictivos propuestos
Título máximo histórico inhibidor
Título previo inicio inmunotolerancia
Dosis FVIII
Genotipo FVIII
Coestimulación inmunológica
Tipo concentrado FVIII
Factores que influyen en resultado inmunotolerancia
Título del inhibidor
Óptimo: <10 UB
Retrasar inicio inmunotolerancia hasta <10 UB (o <5UB)
Evitar uso de productos que contengan FVIII
Uso episodios de hemorragia con productos bypass
Éxito 85-95%
Otros factores
• Dosis factor– Dosis más altas más
importante en casos de mal pronóstico (>10 UB, título máximo >200 UB)
– www.itistudy.com
• Tipo de factor– Estudio RESIST (2007)
• Momento de inicio– Descenso títulos <5-10 UB
• Edad• Infección• Genotipo FVIII
Inmunotolerancia en otros grupos de hemofilia
• Hemofilia A moderada/grave– Desaparición espontánea – Inmunotolerancia con dosis
bajas– Inmunosupresión
• Hemofilia B– Reacciones alérgicas– Síndrome nefrótico– Malos resultados
inmunotolerancia– Inmunosupresores
¿Cuándo interrumpir el tratamiento de inmunotolerancia?
• Respuestas tardías• 6 meses sin descenso de títulos
– Cambio régimen– Cambio producto
• Descenso progresivo pero no total– Según criterio clínico
• Transición tras inmunotolerancia
Tratamiento de los episodios hemorrágicos
• Baja respuesta– Dosis altas factor VIII/IX
• Alta respuesta– CFCP activados (FEIBA®)
– FVIIr activado (NovoSeven®)
PRECOCIDAD
FEIBA® vs FVIIra®
FEIBA® FVIIr activado
Origen plasmático Origen recombinante
Riesgo trombótico Menor riesgo trombótico
Elevación título inhibidor No elevación título inhibidor
Anafilaxia hemofilia B No anafilaxia hemofilia B
Mayor vida media Vida media más corta
Menor coste Mayor coste
Temperatura ambiente (6 meses) Temperatura ambiente
Teitel J et al. Haemophilia 2007; 13: 256-263
MONITORIZACIÒN CLÍNICA
Mecanismo de acción FVIIra
FVIIr activado: Novoseven®
Hedner. Haemophilia 1998; 4: 355 (Abstract)
Lindley. Clin Pharmacol Ther 1994; 55: 638-48
1 (ml/kg/h) 2(h)
Aclaramiento1 Vida media2
Adultos hemofílicos
32.8 2.72
Niños hemofílicos
67.0 1.32
FVIIr activado: Dosificación
• Dosis estándar– 90 g/kg cada 2-3 horas iv (80-90%)
• Megadosis– 270-300 g/kg dosis única iv– 85% eficacia 1 dosis– Menor duración del dolor– Baja tasa resangrado– No mayor consumo factor– No efectos adversos– Mejor calidad de vida
• Infusión continua (60-75%)
Concentrado factores complejo protrombínico (FEIBA®)
Concentrado factores complejo protrombínico (FEIBA®)
• Dosificación– 50-100 UI/12 h (máximo 200 UI/kg/día)– No asociar antifibrinolíticos
• Riesgo trombótico (4/100.000)
• Respuesta amnéstica• Infecciones víricas
- Antes tratamiento inmunotolerancia- Durante tratamiento inmunotolerancia- Tras fracaso inmunotolerancia
Estudio ESOS
• Pacientes con inhibidor mayor artropatía– Peores scores Petterson y Gilbert
• No mayor número hemartros
Morfini M et al. Haemophilia 2007; 13: 606-612
• Menor eficacia del tratamiento• Necesidad estrategias profilácticas más eficaces
Período preprofilaxis 3 meses
Período profilaxis 3 meses
Período postprofilaxis 3 meses
N=22 15.7 años (5-56) (27% <12 años) Hemofilia A o B Inhibidores alta respuestaFVIIra 90 g/kg/día (11 pacientes)/270 g/kg/día (11 pacientes)
• Reducción sangrado período profilaxis:– Global: 48% (90 g/kg) 64% (270 g/kg) (p<0.0001)
– Diana: 43% (90 g/kg) 63% (270 g/kg) (p<0.0001)
• Reducción sangrado período postprofilaxis:
– 27% (90 g/kg) (p<0.01) 50% (270 g/kg) (p<0.0001) (p<0.0001)
• Situación articular similar durante período estudio
• Mejora calidad vida– Absentismo 38% (p. preprofilaxis) vs 16.7% (p. profilaxis) (p=0.012)
• Descenso consumo FVIIra
• No efectos secundarios
• Meta-análisis. N=33• Dosis media 50-100 UI/kg 3-4 veces/semana• Reducción media 70% hemartros en 94% pacientes• Pacientes en inmunotolerancia: Reducción 78%• No complicaciones
Estudio PROFEIBA
Tratamiento a demanda seguido de FEIBA 85 UI/kg 3 veces/semana x 6 meses y viceversa
≥24 meses, hemofilia AInhibidor alta respuesta (>5 UB)≥ 6 episodios hemorrágicos últimos 6 mesesNo sometidos a inmunotolerancia
62% reducción total sangrados y 63% en hemartros en profilaxis