4. FÁRMACOS ADRENÉRGICOS E ANTIADRENÉRGICOS

7/29/2019 4. FRMACOS ADRENRGICOS E ANTIADRENRGICOS

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Lucas Gazarini

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4. FRMACOS ADRENRGICOS E ANTIADRENRGICOS

O sistema nervoso autnomo simptico participa de maneira vital naregulao homeosttica de vrias funes orgnicas, seja pela liberao denoradrenalina pelas terminaes nervosas ou de adrenalina pela supra-renal(ao hormonal). Por conta da gama de funes moduladas pelo simptico,

torna-se grande a importncia de frmacos capazes de mimetizar, alterar ouantagonizar suas aes, com possibilidade de tratamento para diversascondies, como hipertenso, arritmias, asma, entre outras.

Frmacos capazes de imitar parcialmente ou totalmente os efeitos daestimulao nervosa simptica sobre rgos efetores so denominadosfrmacos adrenrgicos ou simpatomimticos. Aqueles que reduzem ouabolem os efeitos da estimulao simptica ou frmacos adrenrgicos sodesignados frmacos antiadrenrgicos ou simpatolticos.

4.1. FRMACOS ADRENRGICOS OU SIMPATOMIMTICOS

Embora a noradrenalina (NA), adrenalina (Ad) e dopamina (DA) possamser utilizadas como frmaco, a maioria dos agonistas adrenrgicos soanlogos estruturais dessas catecolaminas, que podem apresentar vantagensfarmacocinticas (biodisponibilidade, durao da ao, etc.) ou especificidadepor subtipos de receptores adrenrgicos, o que pode determinar aumento daatividade farmacolgica e reduo de efeitos adversos.

A estrutura qumica bsica da maioria dos frmacos adrenrgicos afeniletilamina (um anel benznico ligado a 2 carbonos e um grupo aminaterminal), com grande atividade central conferida pelo grupo aromtico:

A substituio do anel aromtico com hidroxilas meta e para (3 e 4)reduzem a atividade central dos compostos (por aumento dapolaridade), alm de aumentar a atividade adrenrgica ao mximo. A

substituio do anel aromtico com hidroxilas meta (3 e 5) produzcompostos de ao seletiva 2; Hidroxila na posio metaaumenta consideravelmente a ao direta dos

frmacos adrenrgicos, em detrimento ao indireta; A ausncia da hidroxila meta impede a metabolizao pela COMT, que

s metaboliza catecolaminas, aumentando a biodisponibilidade eprolongando seu tempo de ao;

A adio de outros grupos, que no hidroxila, gera antagonistas ; A atividade adrenrgica maior quando a distncia entre o anel

benznico e a amina terminal mantida em 2 carbonos (denominados ,para o carbono ligado amina, e , para o carbono ligado ao anelaromtico);

Adio de hidroxila no carbono aumenta a ao adrenrgica direta,alm de reduzir efeitos estimulantes no SNC por diminuir alipossolubilidade;

Substituies no carbono impedem a metabolizao pela MAO,aumentando a atividade do composto por via oral. Alm disso, a aoindireta por deslocamento de NA vesicular aumentada (Ex.anfetamina, efedrina);


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Grupos metil no carbono aumentam a especificidade por receptores2;

Adio de grupos alqulicos volumosos na extremidade amina resulta empotentes agonistas e menor susceptibilidade captao neuronal eao da MAO (ex. noradrenalina possui atividade , enquantoadrenalina, com a mesma estrutura e grupo metil ligado amina, ativa

para receptores e , e isoprenalina, com substituio alqulica demaior volume, tem ao predominante ).Frmacos adrenrgicos que no apresentem substituintes no anel

benznico so denominados fenilaminas (ex. efedrina e anfetamina); os quepossuem uma hidroxila no anel so chamados fenolaminas (ex. tiramina efenilefrina); os que possuem duas hidroxilas em posio metae para (ncleodiidroxibenzeno, ou catecol) so chamados catecolaminas (ex. dopamina,adrenalina, noradrenalina, isoproterenol); H ainda frmacos no relacionadosestruturalmente feniletilamina, como derivados imidazlicos (ex. nafazolina,clonidina).

importante ressaltar que, mesmo mimetizando as aes daestimulao simptica, a resposta farmacolgica obtida pode ser excitatria ou

inibitria, dependendo dos receptores envolvidos: Em geral, estimulao resulta em respostas excitatrias (exceto intestino), enquanto estimulao evoca respostas inibitrias (exceto miocrdio). Alm disso, a resposta podevariar de acordo com o balano / no tecido-alvo, concentrao do agonistaadrenrgico em questo e sensibilidade dos receptores por cada agonista:

1 2 1 2Adrenalina +++ ++ ++ ++

Noradrenalina ++ +++ ++ 0/+Isoproterenol 0/+ 0 +++ +++

Os frmacos adrenrgicos podem ter diferentes mecanismos de ao:Frmacos de ao indireta so aqueles que evocam ao adrenrgica

indiretamente, por promover a liberao de noradrenalina e transmissores daterminao nervosa, aumentando a transmisso simptica:

Efedrina: um alcalide -metilderivado, semelhante feniletanolamina. A metilao impede a metabolizao pela MAO, oque aumenta a absoro oral. Exerce ao indireta por causar aliberao de noradrenalina nas terminaes adrenrgicas, mas tambmcausa ao direta sobre receptores e . Em doses repetidas, hreduo na resposta, por depleo dos estoques neuronais de NA. Asrespostas evocadas so semelhantes s da adrenalina ( e 1 por aoda NA, 2 por ao direta), com aumento da presso arterial e

broncodilatao. Por no possuir hidroxilas ligadas ao anel benznico, capaz de atingir o SNC, causando excitao, tremores e ansiedade. Foiutilizada no tratamento da asma, com efeitos adversos incluindo insnia,agitao, taquicardia, hipertenso e arritmias. Seu uso atual comodescongestionante nasal, causando vasoconstrio;

Tiramina: possui ao similar da efedrina, exceto efeitos no SNC.Geralmente, um dos constituintes da dieta presente em queijos, carnese leveduras, mas quase totalmente inativada por ao da MAO


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intestinal. Em pacientes em uso de inibidores da MAO (IMAO),quantidades significativas de tiramina podem ser absorvidas, com riscode crise hipertensiva;

Metaraminol: possui ao mista, com uso em hipotenso arterial, j queapresenta aes semelhantes NA (fraca ao 2). No apresentaefeitos sobre o SNC;

Fenilpropanolamina: uso atual como descongestionante nasal, comdiscretos efeitos sobre SNC; Feniletilaminas: a feniletilamina de ocorrncia natural, mas

rapidamente inativada pela MAO, no sendo observada ao central.Seus derivados -metilados, como a anfetamina, no so substratospara MAO, alm de apresentar ao mista. A anfetamina tem aopredominante sobre o SNC, por sua grande lipofilicidade, causandoliberao central de catecolaminas, com efeito estimulante (reduo dafadiga e sono, estimulao motora e anorexia). Seus efeitos perifricosse assemelham efedrina. utilizada no tratamento de obesidade enarcolepsia, podendo tambm ser usada como droga de abuso. Comoefeitos adversos, temos: dependncia, insnia, irritao, tremores,

sintomas psicticos, taquicardia, arritmias e hipertenso; Inibidores da monoaminaoxidase (IMAO): Ex. iproniazida,

tranilcipromida e fenelzina. Bloqueiam a degradao de aminas, comoNA, DA e serotonina, ocasionando acmulo na fenda sinptica, inclusiveno crebro (responsvel pelo efeito antidepressivo). A inibio ocorre emnvel central e perifrico, havendo bloqueio do sistema enzimticooxidativo heptico. A inespecificidade pela MAO cerebral resulta emefeitos colaterais freqentes e interaes medicamentosas, com risco decrises adrenrgicas com o uso de aminas de ao indireta (comotiramina, presente em queijos e vinhos) e antidepressivos tricclicos;

Antidepressivos tricclicos (ADT): inibem a bomba de recaptao de

aminas da membrana pr-sinptica, prolongando a ao de NA eserotonina liberadas. Apresentam efeitos anticolinrgicos, gerandoefeitos colaterais como sedao, boca seca, viso turva e constipao.A intoxicao pode causar morte. Ex. amitriptilina, imipramina,mianserina.

Frmacos de ao direta so aqueles capazes de agir diretamente nosreceptores, incluindo a maioria das catecolaminas endgenas e agonistas dediferentes especificidades.

Adrenalina: a adio do grupo metil na amina terminal confere adrenalina ao agonista e . Por conta da diferena na sensibilidadedos receptores, h predomnio de ao em sobredoses, enquanto o

estmulo favorecido em subdoses; a administrao intravenosaaumenta a presso sistlica por estimulao direta a receptores 1cardacos (aumento da freqncia cardaca e dbito), mas reduz apresso diastlica por ao 2 vascular, causando vasodilatao. Comoa ao e , o resultado final depende das propores relativas dosreceptores nos rgos efetores: normalmente, haver constrio dosvasos da pele, mucosa, intestino e rins () e dilatao de vasos damusculatura (), havendo reduo da resistncia perifrica e queda na


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presso diastlica. Por conta da ao combinada no sistemacardiovascular, a presso arterial pouco se altera. A ao estimulante 2causa relaxamento da musculatura brnquica, alm de reduzir acongesto brnquica por ao vasoconstritora. A ao 2 nosmsculos e fgado resultam em glicogenlise, com aumento na glicemia.Efeitos hiperglicemiantes tambm ocorrem por ao inibitria 2 no

pncreas, reduzindo a liberao de insulina. A ao 3 promove liplise,com aumento dos cidos graxos na circulao. Na musculatura uterina,h relaxamento por ao 2, impedindo o parto prematuro. No SNC hpoucas respostas. Os principais usos da adrenalina so em paradacardaca, reaes alrgicas graves, bloqueio atrioventricular e espasmobrnquico, com possvel surgimento de reaes adversas comotremores, taquicardia, arritmias e crises hipertensivas.

Noradrenalina: possui ao predominante e 1-agonista, com ao 2praticamente inexistente. Sua principal aplicao advm dos efeitosvasoconstritores, havendo reduo no fluxo renal, muscular, cerebral eheptico. A vasoconstrio promove aumento da presso sistlica ediastlica e aumento da resistncia perifrica, resultando em aumentoda presso arterial(efeito ), podendo ocasionar bradicardia reflexa porativao de barorreceptores. H glicogenlise e hiperglicemia mediadapor ao . Poucos so os efeitos no SNC. Seu uso obsoleto, emhipotenso arterial. As reaes adversas envolvidas so similares s daadrenalina, com maior incidncia de necrose no local de aplicao.

Dopamina: pode ser utilizada em quadros de hipotenso por causarvasoconstrio, por ao , e aumento da freqncia cardaca, por ao1. H aumento do fluxo renal. Alm da ao direta, causa maiorliberao de NA na fenda sinptica (ao indireta). degradada pelaCOMT e MAO, tornando-se ineficaz por via oral.

Isoproterenol: o mais potente agonista . Provoca aumento do dbitoe freqncia cardacas (

1), com vasodilatao muscular (

2), mas sem

os efeitos vasoconstritores mediados por , resultando em queda napresso arterial. H relaxamento brnquico e intestinal, mediados porao 2. Ocorre glicogenlise e liplise, mas h aumento na liberao deinsulina por ao pancretica, impedindo o desenvolvimento dehiperglicemia acentuada. No sofre metabolismo pela MAO e, portanto,tem ao prolongada. Os efeitos so pouco intensos, semvasoconstrio pronunciada. Seus usos clnicos incluem asmabrnquica, parada cardaca e bloqueio atrioventricular, com reaesadversas de taquicardia e necrose miocrdica (em sobredores).Existem ainda frmacos de ao mista, que agem por mecanismos

diretos e indiretos (ex. anfetamina, efedrina, dopamina, metaraminol).

Os frmacos de ao direta podem apresentar especificidade comrelao ao receptor ativado:

Agonistas 1-adrenrgicos apresentam ao vasoconstritora, compotencial efeito hipertensor. A fenilefrina de ao especfica 1, s ativandoreceptores em altas concentraes (raramente h taquicardia). Suas aesso similares noradrenalina, porm prolongadas, j que no hmetabolizao pela COMT. Seus principais usos incluem descongestionantes


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nasais e midriticos em preparaes oftlmicas; o metaraminol utilizado emepisdios hipotensivos e controle da taquicardia paroxstica associada hipotenso. H aumento na presso arterial por constrio de vasosperifricos, podendo haver reduo reflexa na freqncia cardaca; ametoxaminaconstitui agente hipertensor por vasoconstrio intensa, podendohaver bradicardia reflexa. O uso crnico de descongestionantes nasais pode

ocasionar vasoconstrio intensa, com anxia dos vasos, havendo a liberaode metablitos vasodilatadores, com congesto-rebote. Ao mesmo tempo, ouso de antigripais pode ser de risco em pacientes hipertensos, pela aovasoconstritora dos descongestionantes (a aplicao tpica deve ser preferida).

Agonistas2-adrenrgicos possuem ao variada: a clonidinaproduzefeitos vasoconstritores, seguidos por hipotenso prolongada, devido reduo do fluxo simptico central pela ao inibitria 2 pr-sinptica, o queexplicaria seus efeitos anti-hipertensivos. Tambm h estimulao centralparassimptica mediada pela clonidina, o que pode facilitar na reduo dafreqncia cardaca, alm da liberao endotelial de fator de relaxamento porativao 2; A guanafacinae guanabenzso agentes mais especficos que aclonidina, com perfil semelhante de ao; a -metildopa um agente anti-

hipertensivo de ao central, estimulando receptores 2 do SNC, reduzindo apresso arterial por reduo no fluxo simptico.

Agonistas -adrenrgicos so aqueles capazes de ativar os receptores, de todos os subtipos. O isoproterenol(isoprenalina) o agonista clssico,derivado da noradrenalina, no passvel de metabolizao pela MAO e capturaneuronal. Sua principal ao cardaca, aumentando a freqncia eintensidade das contraes, aumentando o dbito cardaco e consumo deoxignio. Reduz a resistncia perifrica por vasodilatao muscular. O efeito derelaxamento de msculos lisos pode ser usado como ferramenta no tratamentoda asma.

Agonistas 1-adrenrgicos possuem acentuado efeito inotrpico. Adobutamina um anlogo da dopamina, incrementando a fora de contraocardaca, no havendo aumento to intenso no consumo de oxignio efreqncia cardaca, como ocorre com as demais catecolaminas. Tem menorpotencial arritmognico que as demais catecolaminas. principalmenteindicado no caso de insuficincias cardacas congestivas e falncia ventricular.Os efeitos adversos incluem taquicardia, arritmias, cefalia, ansiedade etremores.

Agonistas 2-adrenrgicos surgiram na busca de frmacos passveisde uso em doenas broncoconstritoras desprovidos de efeitos cardiovascularesindesejveis (1). A ao 1 praticamente nula em concentraes adequadas,mas aumenta conforme os nveis sricos ganham propores txicas. Ofenoterol e terbutalina no so catecolaminas, sendo resistentes ao daCOMT. O salbutamol e terbutalina podem ser utilizados por via inalatria ouoral. A terbutalina indicada em doenas obstrutivas crnicas ebroncoespasmo agudo, enquanto salbutamol e fenoterol so indicados comobroncodilatadores. Alguns frmacos, como ritodrina, podem ter uso comorelaxante uterino, utilizados em casos de parto prematuro. Os efeitos adversosdesses agonistas incluem tolerncia, taquicardia, ansiedade e tremores.

Agonistas 3-adrenrgicos esto, ainda, em estudo, na busca dedrogas potencialmente teis no tratamento da obesidade.


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4.2. FRMACOS ANTIADRENRGICOS OU SIMPATOLTICOS

So divididos em substncias capazes de inibir a ao de neurniosadrenrgicos (indiretos) e bloqueadores de receptores adrenrgicos (diretos).

Os bloqueadores de neurnios adrenrgicos interferem na liberao

de noradrenalina aps estimulao nervosa, atravs de inibio na sntese,armazenamento ou liberao do neurotransmissor, resultando em menorquantidade de noradrenalina liberada nos impulsos nervosos por ao indireta,reduzindo a funo dos terminais adrenrgicos.

Reserpina: um alcalide natural, que exerce aoantiadrenrgica por impedir o transporte de NA e intermediriosmetablicos para o interior das vesculas de estocagem, havendoaumento da degradao das catecolaminas pela MAO. Oresultado depleo catecolaminrgica na supra-adrenal, fibrasadrenrgicas e SNC, com reduo macia na concentraosinptica de Ad, NA e serotonina. Seu uso como anti-hipertensivofoi abandonado, por conta dos efeitos adversos severos, como

aumento da secreo gstrica, depresso e suicdio; Guanetidina: tem ao semelhante cocana, impedindo a

captao de noradrenalina pela terminao nervosa, havendoacmulo na fenda sinptica e sensibilizao pr-sinptica. Almdisso, h o transporte de guanetidina para a terminao nervosa,deslocando a noradrenalina de suas vesculas dearmazenamento, podendo causar efeitos adrenrgicos iniciaispela liberao do neurotransmissor. Ao mesmo tempo, impede otransporte de catecolaminas para as vesculas, impedindo a etapafinal da sntese de noradrenalina. Todos esses efeitos somadosresultam em depleo das catecolaminas. Ao contrrio dareserpina, no age no SNC. A sensibilidade adrenrgica aumentaaps a depleo, por reduo dos estmulos simpticos. Seu usoclnico como anti-hipertensivo foi abandonado por conta da sriede efeitos colaterais associados perda de reflexos simpticos,fadiga, hipotenso e diarria. ADTs inibem sua ao, por impedirseu transporte para o neurnio pela bomba de recaptaoaminrgica;

-metildopa: um intermedirio que pode entrar na rotametablica de sntese das catecolaminas, originando a -metilnoradrenalina, com estmulo predominantemente 2 noscentros vasomotores centrais, com reduo dos estmulossimpticos. Alm disso, reduz a sntese de DOPA por inibio da

DOPA-descarboxilase, com reduo na liberao de NA (indireto)Tem uso como agente hipotensor, podendo causar sonolncia,tontura, xerostomia, congesto nasal e reduo da libido. Aguananfacina e o guanabenz agem, tambm, por estimulao central;

Clonidina: ao agonista 2 perifrica e central, promovendovasodilatao e reduo dos impulsos simpticos. utilizado no


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controle de hipertenso e enxaqueca, com efeitos colaterais desedao, xerostomia, hipotenso e impotncia;

6-OH-dopamina: uma neurotoxina seletiva capaz de destruir asterminaes nervosas noradrenrgicas, sem aplicao clnica.

Os bloqueadores de receptores adrenrgicos, assim como os

agonistas, podem agir seletivamente, ou no, sobre os diferentes subtipos dereceptores, sendo que a maioria possui ao reversvel.Antagonistas -adrenrgicos so aqueles capazes de bloquear tanto

1 como 2, com efeito vasodilatador potencial. A fenoxibenzamina capaz,tambm, de antagonizar a ao da histamina, serotonina, acetilcolina e inibircolinesterases. Sua ao prolongada, por conta da formao de ligaocovalente com os receptores. H aumento na liberao de noradrenalina porbloqueio dos receptores pr-sinpticos, o que pode causar aumento nafreqncia cardaca. utilizada em quadros hipertensivos e de arritmia; Afentolamina um antagonista reversvel dos receptores , com curta durao.Causa reduo na presso arterial por impedir a vasoconstrio, havendoaumento reflexo na freqncia e dbito cardacos; a ergotamina um derivado

de Ergotcom ao agonista parcial de receptores , causando vasoconstrio,que pode ser to intensa a ponto de causar necrose em extremidades. Aps aativao inicial, h bloqueio do receptor, com efeito vasodilatador e hipotensor.Por ser antagonista serotoninrgico, a ergotamina e demais derivados de Ergot(ergotoxina, diidroergotamina, etc.) apresentam grande uso como agentes anti-enxaquecosos.

Antagonistas 1-adrenrgicos, como prazosina, indoramina edoxazosina, tem ao seletiva sobre os receptores ps-sinpticos. Causamvasodilatao e queda na presso arterial, com menos taquicardia que osantagonistas no especficos, por no impedir a ativao de 2. A prazosinacausa reduo da resistncia perifrica e presso arterial, com riscos desncope, perda da conscincia e tonturas. A indoramina apresenta o mesmoefeito hipotensor, mas acompanhada de efeitos anti-histamnicos, causandosedao e xerostomia. So indicados em tratamentos anti-hipertensivos.

Antagonistas 2-adrenrgicos so capazes de aumentar a liberaode noradrenalina, por conta do bloqueio do sistema de feedback negativo nasntese, mediada por 2, com efeitos finais simpatomimticos. Ex. ioimbina.

Antagonistas -adrenrgicos so aqueles capazes de bloquear osvrios subtipos desses receptores, podendo haver especificidade maior porcertos subtipos. Em sua maioria, so anlogos do isoproterenol. O propranolol antagonista inespecfico, largamente empregado no controle de arritmias,hipertenso e angina, por reduo das funes cardacas mediadas pelosreceptores e reduo na liberao de noradrenalina por bloqueio dos

receptores 2 pr-sinpticos, responsveis por feedbackpositivo na sntese eliberao catecolaminrgica. Exerce antagonismo competitivo aos receptores.No corao, causa reduo na freqncia e dbito cardacos. O bloqueio davasodilatao mediada por 2 potencializa a vasoconstrio . Nos brnquios,h aumento da resistncia passagem de ar (broncoconstrio), com risco decrise em asmticos. H reduo da liplise e glicogenlise, com risco dehipoglicemia em diabticos. So utilizados na angina (reduz o aporte deoxignio do miocrdio), hipertenso e arritmias (evita superexcitao cardaca).


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Antagonistas 1-adrenrgicos so denominados antagonistas cardiosseletivos, com utilidade teraputica em arritmias, angina e hipertenso.Causam reduo do trabalho cardaco, do consumo de oxignio e regularizama freqncia cardaca. O atenolol e metoprolol encontram-se nessa classe, esua cardiosseletividade permite que mesmo pacientes asmticos possam fazeruso, sem risco de desencadear crises asmticas e morte (decorrentes do

bloqueio 2) em doses teraputicas. No entanto, com o aumento da dose,aumentam-se os efeitos 2.Antagonistas 2-adrenrgicos inibem o relaxamento induzido pelo

isoproterenol sobre a musculatura lisa vascular e uterina, sem efeitos nosistema cardiovascular. Frmacos dessa classe, como a butoxamina, noapresentam uso clnico imediato.

Certos compostos, como o labetalol, apresentam atividadeantagonista inespecfica sobre receptores, bloqueando receptores e 1,alm de inibir a captao de noradrenalina. utilizado como anti-hipertensivo,por bloquear todos os receptores adrenrgicos, exceto o tipo 2, cuja ativaoreduz a liberao de noradrenalina. Dessa forma, h vasodilatao e reduona presso arterial, sem efeitos reflexos de aumento na freqncia cardaca, j

que h bloqueio .

4. FÁRMACOS ADRENÉRGICOS E ANTIADRENÉRGICOS

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