En profundidad

La necesidad creciente de formación que se reclama para el farmacéutico como gestor activo de salud nos ha impulsado a recuperar la sección «En profundidad» que, desde el inicio de El Farmacéutico y durante varios años, estuvo en nuestras páginas.

Esta nueva etapa, que se inicia con un trabajo de los servicios científico-técnicos de la Universidad de Barcelona sobre polimorfismo, tema de gran incidencia sobre el diseño de fármacos, la sección aparecerá con cierta periodi-cidad y su contenido incluirá artículos que pretenden una puesta al día sobre grandes temas de interés para el far-macéutico y que, por su tratamiento, su amplitud y nivel científico, van más allá de una simple divulgación.

Polimorfismo en la industria farmacéutica

R. Prohens y C. PuigjanerUnitat de Química Fina. Serveis Cientificotècnics. Universitat de Barcelona.

Correo electrónico: rafel@sct.ub.es y cris@sct.ub.es

En la industria química y farmacéutica, es frecuente llevarse sorpresas cuando uno

se topa con el fenómeno del polimorfismodurante la obtención de un producto o de un principio activo. Normalmente, estas sorpre-sas están relacionadas con el comportamien-to del sólido obtenido, ya sea durante su ca-racterización química o durante el procesadoy almacenamiento. Un punto de fusión va-riable según el lote, una inesperada insolubi-lidad del producto en disolventes habitual-mente utilizados sin problema, lotes de pro-ducto con propiedades físicas inconsistentes

o variaciones en el color o en la forma de los sólidos cristalinos obtenidos pueden ser, en-tre otros, indicios de la presencia de un fe-nómeno de polimorfismo (figura 1).

El polimorfismo se define como la habi-lidad que posee una sustancia de existir en varias formas cristalinas con una diferente disposición espacial de las moléculas que forman el cristal. Los polimorfos tienen di-ferentes propiedades físicas en fase sólida, pero se comportan de igual manera en di-solución. Cada forma cristalina tiene una estructura única y se trata, por tanto, de un

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material con propiedades físicas y químicas propias1.

En cualquier proceso industrial, se re-quiere una serie de operaciones dirigidas a la obtención de un material de una pureza determinada según las exigencias del mer-cado. La cristalización es una operación fundamental para ello, pero en un sistema polimórfico esta técnica puede llevar a la obtención de una mezcla de polimorfos. Por tanto, se hace necesario disponer de su-ficiente información sobre los procesos de nucleación y crecimiento cristalino, así co-mo de técnicas que permitan la caracteriza-ción de los diferentes polimorfos.

Asimismo, existe otro estado en que un producto químico o un principio activopueden existir: se trata del estado amorfo, que se caracteriza por una solidificación de una manera desordenada de las moléculas que forman la estructura del sólido. Si bien los sólidos amorfos poseen propiedades in-teresantes desde un punto de vista farma-céutico, como por ejemplo una mayor solu-bilidad, no acostumbran a ser comercializa-dos debido a su inferior estabilidad química, su mayor higroscopicidad y su tendencia a cristalizar. Aun así, existen honrosas excep-ciones de principios activos comercializa-dos en su forma amorfa debido a su mayor biodisponibilidad. Tal es el caso de la No-vobiocin2; en su forma cristalina, esta sus-tancia es poco absorbida por el organismo

y llega a alcanzar niveles en sangre insufi-cientes, en claro contraste con la elevada velocidad de absorción de la forma amorfa.

Existe una tercera posibilidad en la que un principio activo puede ser obtenido. És-ta obedece al nombre de «seudopolimorfis-mo» y se aplica a los «solvatos», es decir, fases sólidas en las que moléculas de disol-vente ocupan posiciones regulares dentro de la estructura cristalina. Algunos tipos de medicamentos como los esteroides, anti-bióticos y sulfonamidas son especialmente proclives a formar solvatos3. Especial aten-ción merecen los hidratos, puesto que es frecuente la presencia de agua en procesos de cristalización que hace que muchos principios activos se comercialicen en esta forma. El agua, al ser una molécula peque-ña y con una gran capacidad de formación de puentes de hidrógeno, puede fácilmente formar parte de la estructura cristalina del principio activo, aportando incluso cierta estabilidad adicional (figura 2).

El fenómeno del polimorfismo tiene im-portantes implicaciones en la industria far-macéutica: en primer lugar, puede afectar a la estabilidad química del principio activo, ya que, al tener propiedades físicas diferen-tes, los polimorfos pueden ser más o menos inertes a diferentes condiciones de hume-dad y temperatura. Además, la velocidad de absorción (biodisponibilidad) también se ve afectada, mostrando algunos polimor-fos del mismo compuesto una actividad muy baja frente a otros con superiores ve-locidades de disolución.

«El polimorfismo se define como la habilidad que posee una sustancia de existir en varias formas cristalinas con una diferente disposición espacial de las moléculas que forman el cristal»

Figura 2. Diferentes formas sólidas en que se puede encontrar un principio activo

Solvato Amorfo

Polimorfos

Molécula activa Molécula de solvente

Figura 1. Pastillas

© MARCELO WAIN/iSTOCKPHOTO

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Así, pues, la aplicación farmacéutica de un principio activo en una única forma po-limórfica depende de una serie de factores:que el polimorfo en cuestión sea suficiente-mente estable, soluble y que sobreviva enla misma forma a las condiciones de proce-sado y fabricación del comprimido sin ex-perimentar ninguna transformación poli-mórfica. Por tanto, para poder evaluar estos factores es necesario conocer el número de polimorfos del principio activo, la estabili-dad relativa de todos ellos y si la formas metaestables pueden ser estabilizadas.

¿Es estable mi polimorfo?Todos y cada uno de los polimorfos de un mismo compuesto tienen energías diferen-tes, ya que la disposición de las moléculas en la red cristalina es distinta. Esto hace que sólo uno de todos los posibles polimorfossea el termodinámicamente estable y, por tanto, el resto de los polimorfos tenderán a transformarse en él. Asimismo, es posible que la transformación de una fase metaesta-ble a la fase termodinámicamente estable posea una energía de activación elevada y permita la existencia, en la práctica, de for-mas metaestables que no se transformen en periodos de tiempo largos, es decir, que po-sean una elevada estabilidad cinética.

En cualquier caso, se puede definir la es-tabilidad relativa entre dos polimorfos como una relación monotrópica, si a cualquiertemperatura uno de los dos polimorfos es siempre más estable, o enantiotrópica, si existe una temperatura de transición en la que la estabilidad relativa se invierte. Es im-portante conocer esta relación, puesto que, en el caso de monotropía, nunca será posible obtener una forma metaestable a partir de la estable, mientras que en el de enantiotropíaes posible obtener cualquiera de los dos po-limorfos en función de la temperatura4.

A la hora de cristalizar un sólido, se pue-den aplicar condiciones experimentales«termodinámicas» que permitan la obten-ción de formas estables, así como condicio-nes «cinéticas» que permitan la obtención de formas metaestables.

Un caso paradigmático que ilustra este concepto es el de Ritonavir, un medica-mento para el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia humana (SIDA)5. Éste había sido producido y comercializado du-

rante 18 meses, hasta que se detectó, durantela producción, un nuevo polimorfo más es-table y la mitad de soluble que el anterior. El laboratorio se vio forzado a retirar el medicamento del mercado, puesto que su menor biodisponibilidad hacía que las do-sis prescritas fueran insuficientes desde un punto de vista terapéutico. Naturalmente, las pérdidas económicas fueron muy cuan-tiosas, y el fabricante se vio obligado a cambiar la formulación, teniendo que su-ministrar el medicamento como un gel lí-quido con el principio activo predisueltopara evitar el problema.

¿Afecta el polimorfismo a la actividad terapéutica de un medicamento?La solubilidad y la velocidad de disolución son factores cruciales en la elección de unaforma cristalina para la formulación de un fármaco. Estos dos factores tienen un papel importante en la determinación de la bio-disponibilidad de una sustancia. La absor-ción fisiológica de una forma sólida suele implicar la disolución del sólido en el estó-mago, siendo a menudo su velocidad y ex-tensión los factores limitantes en dicho pro-ceso. Diferentes formas cristalinas puedentener diferentes cinéticas de disolución y, por tanto, estas propiedades han de ser es-tudiadas siempre con gran detalle para cada fármaco, siendo la caracterización de las sustancias polimórficas muy crítica6.

La forma física (polimorfo, grado de cristalinidad y estado de solvatación) de un principio activo (API) puede influir signifi-cativamente en la estabilidad y las condi-ciones de administración. Una apropiada forma física de un API puede no mantener-se en el producto final farmacéutico, ya que situaciones de estrés experimentadas du-rante el procesado, así como las interaccio-nes con otros componentes de la formula-ción, pueden ocasionar transformaciones de fase no deseadas. El comportamiento del compuesto farmacéutico resultante de-penderá del alcance de una posible trans-formación y de las propiedades de la faseobtenida. Por tanto, es de vital importancia la detección y cuantificación, así como la comprensión de las implicaciones que tales transformaciones de fase puedan tener en la calidad del producto final.

«El fenómeno del polimorfismo tiene importantes implicaciones en la industria farmacéutica»

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Procesos como la liofilización y el seca-do pueden conducir a la obtención de una forma amorfa. Además, procesos de estrés mecánico, como la trituración o la molien-da y compactación, pueden acelerar las transformaciones polimórficas. El alcance de estas transformaciones depende de la es-tabilidad relativa de los polimorfos, de las barreras energéticas de dichas transforma-ciones y del tipo y grado de las fuerzas me-cánicas. Por tanto, teniendo en cuenta las potenciales transformaciones polimórficas,es aconsejable trabajar con la forma más estable termodinámicamente. Sin embargo, puede ser justificable la elección de una forma metaestable o de una forma amorfa, con el fin de mejorar la biodisponibilidad de un producto. Además, para las empresas innovadoras, las nuevas formas cristalinas ofrecen la posibilidad de fabricar fármacoscon mejores propiedades, mientras que, pa-ra las compañías de genéricos, las nuevas formas cristalinas representan la oportuni-dad de una rápida introducción en el mer-cado.

De todos modos, es necesario apuntar que los polimorfos con diferentes solubili-dades no necesariamente son «bioinequiva-lentes». La velocidad y el grado de absor-ción oral de un fármaco dependen no sólode la disolución, sino también de la per-meabilidad, la estabilidad metabólica y otros factores fisiológicos7. Por ejemplo, en el caso de ranitidina, cuya absorción se velimitada por la permeabilidad intestinal, ambos polimorfos I y II son bioequivalen-tes. En cambio, en el caso de carbamazepi-na, cuya absorción está limitada por su di-solución, los polimorfos I y II y la forma dihidratada no son bioequivalentes8.

¿Cómo se obtienen diferentespolimorfos?La cristalización de un sólido cristalino a partir de una disolución es un fenómenocomplejo que implica que un número con-siderable de moléculas, inicialmente con una distribución desordenada, se organicenespontáneamente para formar una estructu-ra perfectamente definida. Las condicionesexperimentales bajo las que este fenómenose produce (disolvente, temperatura, velo-cidad de evaporación o de enfriamiento…)son infinitas y, por tanto, es posible, en

principio, elegir las que nos permitan obte-ner el polimorfo deseado. Naturalmente, un conjunto de condiciones de cristalización puede no ser exclusivo de un polimorfo y, en consecuencia, hacer que se obtengan mezclas, pero si se obtienen unas condicio-nes que sean exclusivas de un polimorfo, entonces eso se convierte en una gran ven-taja a la hora de diseñar un proceso robustode obtención de una especie polimórfica pura9.

En general, las cristalizaciones realiza-das mediante un lento enfriamiento o una lenta evaporación de una disolución satura-da permiten la obtención de polimorfos ter-modinámicamente estables. En cambio, losenfriamientos o evaporaciones rápidas per-miten obtener polimorfos metaestables (es decir, aquellos que se deberían acabar transformando con el tiempo en las formas estables).

Existen otros métodos que permiten la transformación de una forma metaestable en la forma estable, por ejemplo, una tran-sición sólido-sólido o el equilibrado de una suspensión en la que están presentes los dos polimorfos y un disolvente, en el que ambos son parcialmente solubles. Además, la presencia de impurezas, así como la hu-medad y la temperatura, pueden acelerar este proceso.

Con frecuencia, es interesante obtener una forma metaestable, debido a su mayor solubilidad y, aunque se trata de especies con tendencia a convertirse en otras más estables, pueden existir durante mucho tiempo sin transformarse, al menos si la ba-rrera energética de la transformación es muy elevada (figura 3).

En los últimos años, se han introducido nuevas metodologías de elevada eficacia (high-throughput)10 para la cristalización de compuestos, usando un gran número de condiciones experimentales de concentra-ción, temperatura y tipo de disolvente. Es-tas técnicas se han desarrollado con el ob-jetivo de aportar una herramienta de explo-ración rápida y económica y, en general, requieren el uso de métodos automatizados que permitan la preparación de miles de experimentos de cristalización simultáneos. Si estos métodos se aplican en fases tem-pranas del desarrollo de un principio acti-vo, la industria farmacéutica se puede be-

«Todos y cada uno de los polimorfos de un mismo compuesto tienen energías diferentes, ya que la disposición de las moléculas en la red cristalina es distinta»

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neficiar de una elección apropiada del poli-morfo, tanto en términos de propiedad intelectual como de evitar indeseadas apa-riciones de otras fases cristalinas.

En principio, no es posible conocer cuántos polimorfos puede presentar un compuesto. Últimamente, se están invirtien-do grandes esfuerzos en desarrollar méto-dos teóricos destinados a la predicción del comportamiento polimórfico de una sus-tancia11. Pese a que estos estudios son pro-metedores, aún no se dispone de las sufi-cientes herramientas que permitan conocer a priori el número de polimorfos, ni su es-tabilidad relativa, existiendo una gran con-troversia en este campo. En cualquier caso,y citando textualmente una célebre máxi-ma, «el número de formas obtenidas para un compuesto dado es proporcional al tiempo y dinero gastado en investigar dichocompuesto»12 (tabla 1)13.

¿Cómo se analiza un polimorfo?Cualquier propiedad física o química puede, a priori, variar entre los polimorfos de un material, dado que éstos consisten en dife-

rentes estructuras cristalinas. Así, cualquier técnica que mida las propiedades de un ma-terial sólido puede, en principio, ser utiliza-da para la detección del fenómeno de poli-morfismo y la caracterización de las dife-rencias entre las estructuras polimórficas.Algunas técnicas son más sensibles a estas diferencias en la estructura cristalina o en el entorno molecular y, por tanto, son más adecuadas. Tradicionalmente, los distintos polimorfos se han caracterizado mediante diversas técnicas, como difracción de rayos X, análisis térmico, espectroscopia vibra-cional, resonancia magnética nuclear (RMN) en estado sólido y microscopia15 (figura 4).

La difracción de rayos X de monocristalconduce a la elucidación estructural de las moléculas en la red cristalina y, por tanto, proporciona la información clave para la identificación de los polimorfos. De hecho, el criterio definitivo para la aceptación de la existencia de polimorfismo es la demos-tración de estructuras cristalinas no equiva-lentes. Sin embargo, un factor limitante de esta técnica es la necesidad de disponer de cristales de un tamaño adecuado para el análisis. Por otro lado, la técnica de di-fracción de rayos X en polvo permite dis-tinguir fases sólidas partiendo de muestras en polvo. En algunos casos, esta técnica se ha utilizado para la determinación de los parámetros de la celda unitaria y del grupo espacial, así como para la determi-nación de la estructura molecular. La di-

«Las nuevas formas cristalinas ofrecen la posibilidad de fabricar fármacos con mejores propiedades»

Tabla 1. Algunos compuestoscon un elevado númerode polimorfos

Producto Número de polimorfos

Fenobarbital 13

Cimetidina 7

ROY14 9

Sulfatiazol 5

Carbamazepina 4

MK-996 9

MK-A 4

Figura 3. Diferentes morfologías observadas a través de microscopia electrónica de rastreo (SEM), correspondientes a los tres polimorfos del antibiótico Norfloxacino obtenidos por cristalización17

HN

N

Et

OCOOH

Polimorfo A

Polimorfo B

Polimorfo C

N

Acetonitrilo

Isopropanol

Acetona

F

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fracción de rayos X en polvo también es útil en la determinación del grado de crista-linidad de una muestra y en el análisis cuantitativo de polimorfos (figura 5).

Los métodos de análisis térmico y, en particular, la calorimetría diferencial de ba-rrido (DSC), han sido los principales méto-dos utilizados en los estudios de polimor-fismo, ya que proporcionan datos útiles tanto para la identificación como para la caracterización de las especies polimórfi-cas. La técnica de DSC mide la potencia calorífica absorbida o generada por una muestra mientras se le aplica un programa de temperatura controlado en una atmósfe-ra determinada. La respuesta térmica más relevante en este contexto es la fusión, ya que diferentes polimorfos suelen mostrar diferentes puntos de fusión. La fusión es un proceso termodinámico de primer orden, y depende únicamente de la temperatura a una presión determinada. La técnica de DSC, además de emplearse para la diferen-ciación de polimorfos a partir de su punto de fusión, es útil también para el estudio de la transformación de formas metaestables y para la caracterización de la relación ter-modinámica entre las formas polimórficas.Esta técnica ofrece también la posibilidad de monitorizar diversas transformaciones entre polimorfos al calentar o enfriar la muestra a una velocidad determinada: por un lado, pueden observarse transformacio-nes sólido-sólido endotérmicas (polimorfos enantiotrópicos) o bien exotérmicas (poli-morfos monotrópicos); por otro, pueden verse transformaciones entre polimorfos a través de la recristalización del producto fundido, en que la fusión de una forma me-taestable viene acompañada de la recristali-zación de una forma más estable, que final-mente funde. La velocidad de calentamien-to desempeña un papel crucial en estos procesos, ya que las velocidades de calen-tamiento lentas proporcionan un periodo de tiempo mayor para que tengan lugar dichas transformaciones (figura 6).

La técnica de análisis termogravimétricopermite determinar la pérdida de masa de una muestra al ser sometida a un programa de calentamiento en una atmósfera deter-minada (aire o nitrógeno). Esta técnica es útil en el estudio de hidratos y solvatos,también denominados seudopolimorfos.

Los métodos espectroscópicos vibracio-nales incluyen la espectroscopia de infra-rrojos (IR) y Raman. Ambos métodos ofrecen información sobre los modos vi-bracionales moleculares fundamentales y proporcionan espectros de las «huellas dactilares» de los sólidos farmacéuticos.Estas técnicas se complementan, ya que la espectroscopia de IR permite observar los modos vibracionales que cambian el mo-mento dipolar, mientras que la espectros-copia de Raman lo hace con los modos vi-bracionales que cambian la polarizabili-dad. Los espectros vibracionales son especialmente sensibles al entorno mole-cular y a las conformaciones y, por tanto, pueden distinguir diferentes formas poli-mórficas. La espectroscopia de Raman presenta una ventaja adicional respecto a la de IR, al no requerir preparación de la muestra previa a la medida. Este hecho fa-cilita el examen de muestras in situ sin ne-cesidad de manipularlas pulverizándolas o presionándolas previamente, evitándoseasí posibles cambios polimórficos.

La resonancia magnética nuclear en esta-do sólido está siendo usada cada vez con

«La cristalización de un sólido cristalino a partir de una disolución es un fenómeno complejo que implica que un número considerable de moléculas se organicen espontá-neamente para formar una estructura definida»

Figura 4. Difractómetro de monocristal Enraf-Nonius CAD-4.

Figura 5. Estructura molecular de un polimorfo del antibiótico Norfloxacino, que cristaliza en forma de dímero, resuelta por difracción de rayos X de monocristal18

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mayor frecuencia en la identificación de po-limorfos. Es una técnica no destructiva yanaliza toda la muestra simultáneamente, eliminando el inconveniente de analizar sólo una porción de la muestra. La mayoría de espectros de RMN en estado sólido de pro-ductos farmacéuticos se obtienen utilizando polarización cruzada con «ángulo mágico»(CPMAS). Esta técnica es útil en el estudio del polimorfismo, ya que pequeños cambios en la conformación y/o en la estructura lo-cal electrónica ocasionan diferencias de desplazamientos químicos apreciables. Di-ferentes formas cristalinas pueden dar lugara grandes distinciones en el desplazamiento químico de algunos átomos de carbono.

Es necesario mencionar también que di-ferentes formas sólidas poseen diferentespropiedades ópticas (índice de refracción,color, ángulo de extinción y dispersión óptica) que pueden determinarse a través de métodos ópticos cristalográficos. La termomicroscopia es especialmente útil en la observación de fenómenos inducidos de manera térmica, como fusiones, transfor-maciones polimórficas, desolvataciones y sublimaciones.

El estudio del polimorfismo de un princi-pio activo requiere un acercamiento multi-disciplinario. Los diferentes métodos analí-ticos proporcionan una variada información estructural y termodinámica, a menudo complementándose unos a otros, y condu-ciendo a un conocimiento de las relacionesentre las diversas fases.

¿Es posible patentar un polimorfo?El polimorfismo se presenta como un gran desafío al sistema internacional de paten-tes. Debido al hecho de que diferentes mo-dificaciones cristalográficas de una sustan-

cia corresponden a diferentes estructurascristalinas con propiedades potencialmente diferentes, el descubrimiento y la prepara-ción de nuevas formas cristalinas ofrece una oportunidad de reivindicación de una invención que, potencialmente, puede ser reconocida con la concesión de una paten-te. La regulación de las patentes difiere deun país a otro. En términos generales, un polimorfo es patentable si reúne los tres re-quisitos siguientes: utilidad, novedad y no-obviedad. Sin embargo, la interpretación de estos tres requisitos para cada forma crista-lina específica ha hecho que, en muchasocasiones, el tema del polimorfismo se convirtiera en una batalla legal16. Esto es así porque el impacto económico que re-presenta para la industria farmacéutica el descubrimiento de un nuevo polimorfo con diferentes propiedades puede llegar a serde gran envergadura, ya que la aparición de nuevas formas cristalinas de un principio activo puede permitir a diferentes compa-ñías farmacéuticas su introducción en elmercado antes de que la patente original del producto haya expirado.

Existen numerosos ejemplos de litigios que han implicado controversias sobre la naturaleza, identidad, cantidad y unicidad de modificaciones cristalinas. Cada caso tiene su propio carácter e idiosincrasia y cada sustancia debe ser estudiada indepen-dientemente.

Polimorfos y seudopolimorfos han sido el centro de atención de un gran número de batallas legales entre compañías innovado-ras y fabricantes de genéricos. Por ejemplo, GlaxoSmithKline (GSK) intentó proteger el antidepresivo Paxil (hidrocloruro de paroxe-tina) de la competencia de los fabricantes de genéricos basándose, en parte, en diferentespatentes que reivindicaban formas anhidras y hemidratos de dicho principio activo. De la misma forma, GSK reinvidicó la exten-sión de la patente de Zantac (hidrocloruro de ranitidina), basándose en una nueva forma cristalina patentada ocho años más tarde que la patente original del producto. En otro ejemplo, Bristol-Myers Squibb (BMS) de-mandó a una compañía de genéricos que co-mercializaba un hemidrato del antibióticocefadroxil. En este caso, BMS reivindicaba el monohidrato en una patente y basó la de-manda en el hecho de que el hemidrato se

Figura 6. Calorímetro diferencial de barrido DSC822e,de Mettler Toledo

«El impacto económico que representa para la industria farmacéutica el descubrimiento de un nuevo polimorfo con diferentes propiedades puede llegar a ser de gran envergadura»

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Polimorfismo

«La resonancia magnética nuclear en estado sólido está siendo usada cada vez con mayor frecuencia en la identificación de polimorfos»

transforma en el hidrato antes de su disolu-ción. El caso se resolvió contra BMS, debi-do a que no se pudo comprobar que la trans-formación del hemidrato en el monohidratoocurría in vivo. Estos casos tan diversos su-brayan la dificultad de una completa carac-terización de cada producto, de manera que las patentes no sólo cubran el máximo nú-mero de posibilidades, sino que, además,protejan la propiedad intelectual de posi-bles ataques de la competencia.

Consideraciones finalesEn los últimos años, la repercusión que ha tenido el fenómeno del polimorfismo en el sector químico-farmacéutico es producto de un gran avance tecnológico en las cien-cias del estado sólido, también motivado por el enorme impacto económico. Todo ello se ha traducido en la continua apari-ción de patentes reivindicando nuevos poli-morfos, así como en la creación de centrosespecializados en la realización de estudiosde polimorfismo.

Las perspectivas de futuro apuntan hacia el perfeccionamiento de las técnicas de cris-talización (utilización de fluidos supercríti-cos, de sustancias en gel, síntesis en ausen-cia de solvente, reacciones entre cristales o bien entre cristales y gases…) y la obtención de estructuras moleculares a partir de difrac-ción de rayos X de polvo y de microscopia electrónica. Asimismo, cabe esperar la exis-tencia de avances en los métodos de predic-ción, aunque, posiblemente, éste es el aspec-to más controvertido en este campo. j

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