5 Fitxa... · Web viewDesprés, la solució es va pressuritzar amb CO 2 comprimit a una fracció...

$: 5 Fitxa... · Web viewDesprés, la solució es va pressuritzar amb CO 2 comprimit a una fracció molar de XCO 2 = 0,6 fins a aconseguir una pressió de treball de 10 MPa, el que va$
COMUNITAT RIS3CATTECNOLOGIES

APLICADES A LA SALUT

Lliurable 2.1.

Fitxes de seguiment dels projectes

1

Projecte nº2: NANO NAFRES - Disseny i elaboració d’estudis pre-clínics i assajos clínics, per l’aplicació de nano vesícules (QUATSOMES) amb factor de creixement epidèrmic (EGF) per via tòpica, per facilitar l’epitelització i el tancament de les lesions cutànies, a pacients que presenten úlceres per insuficiència venosa crònica i nafres per decúbit, en comparació amb el tractament convencional.

1. LLIURABLES ResponsableWP1. Definició característiques de prototip de producte per a avaluació in-vitro i in-vivo (M1-M6)

Nora Ventosa (ICMAB-CSIC)

Lidia Ferrer (Nanomol

Technologies)

Dossier amb tots els protocols per a la caracterització de la qualitat de la nanomedicina.

L’objectiu d’aquesta tasca ha sigut la definició i validació del prototip del nou nanoconjugat terapèutic per a tractament de nafres venoses segons els requeriments exigits per la realització d’estudis in-vitro i in-vivo. Primer es realitza la definició de la nanoformulació d’ EGF com a producte intermig (suspensió líquida col·loïdal) formulat com a nanovesícules d’ EGF i que s’utilitza en els assajos in-vitro i en part dels assajos in-vivo, i posteriorment es defineix la forma de producte acabat i que seria utilitzada per la seva avaluació clínica.

Dossier amb el protocol de formulació de la nanomedicina – Nanovesícules d’ EGF

S’ha desenvolupat l’estudi del prototip de nanovesícules tipus quatsomes incorporant el factor de creixement epidèrmic EGF, per la realització d’assajos d’avaluació biològica de la seva activitat i toxicitat.

Els quatsomes són vesícules nanoscòpiques compostes per una doble capa formada per esterols (i.e. colesterol) i surfactants catiònics, i que tanca un nucli aquós. Posseeixen unes característiques fisicoquímiques que els confereix una gran estabilitat en suspensió aquosa i una alta capacitat d'integrar actius per la seva alta versatilitat química i estructural. Les característiques fisicoquímiques dels quatsomes són adequades per al desenvolupament de noves formulacions d'actius terapèutics amb qualitat farmacèutica. Aquestes nanovesícules són obtingudes mitjançant la tecnologia DELOS-SUSP basada en la utilització de CO2 supercrític, desenvolupada per l'ICMAB i protegida mitjançant patents internacionals propietat de NANOMOL TECHNOLOGIES, i presenta nombrosos avantatges en termes d'homogeneïtat i escalabilitat substituint l'ús de dissolvents orgànics per dissolvent verds.

Dins del marc d’aquest projecte, s’han preparat dos prototips de nanovesícules tipus quatsomes

2

per la integració de l’ EGF, utilitzant colesterol i dos surfactants diferents d’amoni quaternari. Específicament, per una banda un prototip de nanovesícules ha estat format per colesterol i CTAB (trimethyl hexaadecyl ammonium bromide), i per altra banda, l’altre prototip ha estat format per colesterol i cetrimide (trimethyl tetradecyl ammonium bromide). En la Figura 1, es mostra l’estructura molecular dels diferents surfactants utilitzats.

Figura 1. Estructura molecular dels surfactants utilitzats per preparar els diferents prototips de nanovesícules carregades amb el factor de creixement epidèrmic EGF.

Per la preparació d’aquestes nanovesícules amb EGF mitjançant la plataforma DELOS-SUSP es va utilitzar un reactor a escala de banc amb un volum final de lot de 25 mL. La Figura 2 mostra un esquema d’aquesta metodologia. Breument, el mètode consisteix en la càrrega d’un autoclau d’alta pressió de 7.5 mL amb una solució que conté 76 mg de colesterol en 2,88 ml d’etanol. Després, la solució es va pressuritzar amb CO2 comprimit a una fracció molar de XCO2 = 0,6 fins a aconseguir una pressió de treball de 10 MPa, el que va produir un solució orgànica expandida de colesterol. Finalment, la fase orgànica va ser despressuritzada sobre 24 ml d'aigua Milli-Q contenint el surfactant (CTAB o Cetrimide, amb un ratio equimolar amb el colesterol) i el principi actiu, en aquest cas EGF, amb una concentració final de 100 µg/mL.

3

Figura 2. Esquema de la tecnologia DELOS-SUSP per a la producció dels nanoconjugats d’EGF. El procés sencer inclou l'addició (a) en un reactor d'alta pressió de la dissolució etanòlica amb el colesterol a la temperatura de treball i a pressió atmosfèrica; l'addició de CO2 (b) per a produir una dissolució etanòlica expandida amb CO2, amb una pressió i temperatura de treball, en la qual el colesterol roman dissolt; i finalment, la despressurització (c) de la dissolució expandida sobre una dissolució aquosa, la qual conté el surfactant de membrana específic i el EGF, produint una dispersió aquosa de nanovesículas integrant EGF.

La concentració del principi actiu (EGF) i de tots els excipients que contenen els dos prototips preparats es mostren a la Taula 1. A més, cal remarcar que pels dos prototips de nanoconjugat també es van preparar les mateixes nanovesícules sense principi actiu per poder-les utilitzar com a blanc en els diferents assajos d’avaluació biològica.

Taula 1. Concentració d’EGF i d’excipients que contenen els dos prototips de nanoconjugat i les vesícules blanques (sense EGF) d’aquests prototips.

Prototip denanoconjuga

tComponents de

membranaConcentració principi actiu:

EGF

Concentració excipients

Colesterol Surfactant Etanol Buffer fosfat 10 mM pH 7

1 Colesterol/CTAB 100 µg/mL 7.3 mM 7.3 mM 10.6% (v/v) 0.7 % (v/v)

1 – blanc Colesterol/CTAB - 7.3 mM 7.3 mM 10.6% (v/v) 0.7 % (v/v)

2 Colesterol/Cetrimide 100 µg/mL 7.3 mM 7.3 mM 10.6% (v/v) 0.7 % (v/v)

2 - blanc Colesterol/Cetrimide - 7.3 mM 7.3 mM 10.6% (v/v) 0.7 % (v/v)

La presentació final dels dos prototips de nanovesícules d’EGF va ser una suspensió col·loïdal (Figura 3). Com es pot observar, els prototips preparats van ser macroscòpicament estables, ja que es van obtenir mostres amb aparença de dispersió opalescent i sense aparició de precipitat.

Figura 3. Aparença macroscòpica dels dos prototips de nanoconjugat preparats i de les nanovesícules blanques corresponents sense EGF.

4

Dossier amb tots els protocols per a la caracterització de la qualitat de la nanomedicina

La caracterització fisicoquímica dels prototips 1 i 2 de les nanovesícules d’EGF i de les nanovesícules blanques, descrites a la secció anterior, va ser realitzada mitjançant:

La determinació de la distribució de mida de partícula dels nanoconjugats, utilitzant la tècnica de dispersió de llum dinàmica (DLS).

La mesura de l'estabilitat col·loïdal de les dispersions mitjançant la determinació del potencial zeta.

L'anàlisi de la morfologia dels nanoconjugats mitjançant microscòpia de transmissió electrònica en condicions criogèniques (cryo-TEM).

El pH de les solucions mitjançant un pH-metre.

Per totes les nanovesícules preparades, es va determinar la distribució de mida de partícula, la morfologia, el potencial Z i el pH.

La Taula 2 mostra les característiques fisicoquímiques de tots els prototips preparats i la reproductibilitat del mètode de preparació. En tots els casos es van preparar dos replicats per prototip.

Taula 2. Característiques fisicoquímiques de tots els lots preparats per duplicat.

Prototip Codi lot Mida a (d.nm) PdI b Potencial-Zeta c

(mV) pH

1(colesterol/CTAB/EGF)

NN009 92 (± 3) 0,42 (± 0,04) 101 (± 4) 5.77

NN010 86 (± 4) 0,416 (± 0,008) 101 (± 3) 6.04

1 – blanc(colesterol/CTAB)

NN005 95 (± 5) 0,40 (± 0,07) 116 (± 5) 6.46

NN006 95 (± 4) 0,34 (± 0,06) 116 (± 2) 6.14

2(colesterol/Cetrimide/

EGF)

NN011 90 (± 4) 0,46 (± 0,03) 92 (± 2) 6.17

NN012 91 (± 3) 0,41 (± 0,02) 94 (± 5) 6.20

2 – blanc(colesterol/Cetrimide)

NN007 78.8 (± 0.9) 0,46 (± 0,01) 103 (± 2) 6.43

NN008 76 (± 3) 0,380 (± 0,008) 109 (± 3) 6.27

a Mida hidrodinàmica mitjana (diàmetre) mesurada per dispersió de llum dinàmica. b Índex de polidispersitat on es mostra l'amplada de la distribució de mida de partícula. c El potencial zeta és una mesura de la magnitud de la repulsió - atracció electrostàtica o de càrrega entre partícules

En tots els lots preparats, es van obtenir nanovesícules de mida nanomètrica, amb valors mitjans al voltant de 100 nm, i amb poblacions nanovesiculares homogènies com indiquen els seus baixos índexs de polidispersitat (PDI <0,5). A més a més, els valors de potencial-Z en tots els casos van ser molt superiors a 30 mV, la qual cosa indica una bona estabilitat del sistema col·loïdal, ja que les partícules es repel·leixen, evitant agregació i la formació de floculacions.

En la Figura 4, es mostra una imatge representativa cryoTEM de cadascun dels prototips preparats on es pot observar la morfologia de les nanovesícules. Com es pot observar en

5

aquestes imatges, i segons la informació fisicoquímica que es pot extreure de la Taula 2, podem concloure que s’obtenen vesícules més homogènies en quan a mida i lamelaritat utilitzant el surfactant CTAB (prototip 1) enlloc de Cetrimide (prototip 2). A més a més, com es pot observar en la Figura 4, la presencia del EGF no afecta la morfologia de les nanovesícules.

Figura 4. Imatges cryoTEM (cryo-microscòpia de transmissió electrònica) representatives de cadascun dels prototips preparats.

Es important remarcar que encara que hem vist diferencies en la fisicoquímica dels prototips preparats, es interessant la realització dels assajos d’avaluació biològica d’ambdós prototips per avaluar activitat i toxicitat.

Implementació de mètodes analítics per la quantificació del principi actiu (EGF) i dels components de membrana

Per poder realitzar la detecció i quantificació del principi actiu EGF i de tots els components de membrana de les nanovesícules (colesterol i surfactants), és fonamental disposar d'un mètode analític robust per cadascun d’aquests components. Aquests mètodes analítics seran l'eina imprescindible per poder quantificar la composició química final de la nanomedicina preparada.

Dins d’aquest marc, s’està treballant en el desenvolupament d’un mètode analític mitjançant cromatografia líquida d’alta eficàcia (HPLC) amb un detector de dispersió de llum evaporatiu (ELSD) per cadascun d’aquests components. Aquests desenvolupaments s’estan duent a terme al Servei d’Anàlisis Química de la Universitat Autònoma de Barcelona.

Els mètodes analítics HPLC-ELSD obtinguts per la quantificació dels components que formen part de la nanomedicina es mostren a continuació: Principi actiu: EGF

Pes Molecular: 6200 g/mol

% Fase mòbil A: 50 mM CH3COONH4 pH 3.6 HAcO% Fase mòbil B: 1% HAcO/MeOH

6

Temps (min) Flux ( mL/min) % Fase mòbil A

% Fase mòbil B

0 1 55 452.0 1 10 9012.0 1 10 9014.0 1 55 4520.0 1 55 45

Columna: C18 (4 µm, 100 × 4,6 mm) Agilent Technologies Mètode:

Temperatura de la columna: 35 ºC Temperatura de nebulització ELSD: 40 ºC Temperatura d’evaporació ELSD: 90 ºC Smoothing ELSD: 10 Gain ELSD: 2 Temps: 20 min Quantitat de mostra per injecció: 100 µl Disolvents per solubiltizar mostra a mesurar: 60%FMA, 40% FMB

Component de membrana: CTAB i Cetrimide

Pes Molecular CTAB: 364.45 g/molPes Molecular Cetrimide: 336.39 g/mol

% Fase mòbil A: 50 mM CH3COONH4 pH 3.6 HAcO% Fase mòbil B: 1% HAcO/MeOH

Columna: C18 (4 µm, 100 × 4,6 mm) Agilent Technologies Mètode:

Temperatura de la columna: 35 ºC Temperatura de nebulització ELSD: 40 ºC Temperatura d’evaporació ELSD: 90 ºC Smoothing ELSD: 10 Gain ELSD: 2 Temps: 20 min Quantitat de mostra per injecció: 0.5 µl Disolvents per solubiltizar mostra a mesurar: 60%FMA, 40% FMB

Component de membrana: Colesterol

Pes Molecular Colesterol: 386.65 g/mol

7


% Fase mòbil B

0 1 55 452.0 1 10 9012.0 1 10 9014.0 1 55 4520.0 1 55 45


% Fase mòbil B

0 1 97 33.0 1 97 34.0 2 88 1216.0 2 88 12

16.50 2 95 519.00 2 97 319.50 1 97 3

% Fase mòbil A: MeOH:H2O 95:5% Fase mòbil B: 0.1% HCOOH en IPA

Columna: Teknokroma Symmetry C18 5 µm, 4.6 x 150 mm Column Mètode:

Temperatura de la columna: 25 ºC Temperatura de nebulització ELSD: 40 ºC Temperatura d’evaporació ELSD: 80 ºC Smoothing ELSD: 10 Gain ELSD: 2 Temps: 19.50 min Quantitat de mostra per injecció: 20 µl Disolvents per solubiltizar mostra a mesurar: 100% MeOH

Descripció de les desviacions....

El prototip de nanomedicina basada en nanovesícules d’EGF es troba en fase de desenvolupament. Es contempla que la seva composició pugui variar en funció del component surfactant d’amoni quaternari que finalment s’esculli en base a els estudis de caracterització físico-química que s’han realitzat i els estudis de caracterització biològica que encara es troben en curs dins WP2. Els mètodes de caracterització físico-química de la nanoformulació d’EGF estan pràcticament definits a l’espera de la validació dels mètodes de quantificació de la composició de la formulació.

Per tant, es considera que la principal desviació relativa a la tasca de definició dels protocols per a la caracterització de la qualitat de la nanomedicina és que la seva durada està essent superior a l’inicialment prevista en la memòria de projecte presentat i concedit. El volum d’activitat que porta fins a la definició completa d’aquests protocols és massa elevat com per a què pugui ser realitzada en 6 mesos i, a més, es requereix del “feedback” que s’obté de la realització dels assajos de caracterització biològica del WP2. Per aquest motiu, ja s’està elaborant una redefinició del pla de treball per tal de què es regularitzi aquesta situació en base a un nou cronograma ajustat i que especifiqui una durada de 12 mesos pel WP1.

Dossier amb el protocol de formulació definitiu de la nanomedicina.Descripció ....

L’activitat realitzada en relació a aquest protocol de formulació definitiu ha sigut aquella que porta a la definició de les característiques de prototip de nanoformulació d’EGF com a producte intermig que s’utilitza en els assajos in-vitro i en part dels assajos in-vivo. La definició de forma de producte acabat, que serà utilitzada en l’avaluació clínica, està condicionada a aquesta formulació prèvia de nanomedicina que s’està realitzant i encara en curs en la tasca anterior. A més, part d’aquesta definició de producte acabat serà realitzada en el WP3 d’escalat i definició de protocols de producció.

Els estudis actuals que s’estan portant a terme a nivell de caracterització físico-química i caracterització biològica són realitzats en base al producte intermig que es troba en desenvolupament, és a dir, en les nanovesícules d’EGF com a líquid-suspensió col·loïdal que s’obté en el procés DELOS-SUSP, i dels resultats d’aquests estudis en sorgirà la versió final de prototip de nanoformulació d’EGF com a producte intermig. La formulació final d’aquest producte

8

intermig haurà de consistir en un producte envasat de manera que pugui ser aplicat vía tòpica en pacients en forma d’spray o bé una crema tòpica. Durant el present semestre s’ha establert contacte amb empreses col·laboradores que pugui prestar suport en el procés de definició de forma acabada del producte que inclou el seu envasat (spray, crema). Quan es completi la definició de la formulació de producte intermig (nanoformulació de EGF) es completaran els estudis de definició de forma de producte acabat orientats a que aquest producte acabat compleixi amb els requeriments dels estudis clínics

Descripció de les desviacions...La desviació ocorreguda en aquesta tasca és de nou deguda a que la durada d’aquest WP1 estava subestimada en el pla de treball inicial del projecte i era per tant inviable la realització de tota l’activitat necessària per tal de definir les característiques de prototip de producte per a tota l’avaluació biológica. Es presentarà una proposta de modificació del pla de treball a ACCIÓ per tal d’ajustar la durada del WP1 a la realitat dels requeriments de les tasques a realitzar. Aquesta proposta comporta que cal allargar la durada d’aquest WP1 fins al mes M12 i que això faciliti la continuïtat de les tasques de desenvolupament farmacèutic (CMC – Chemistry Manufacturing and Controls) a desenvolupar dins del WP3.

WP2. Estudis farmacològics in vitro i in vivo (M3-M12)Memòria tècnica dels resultats obtinguts, document comparatiu del tractament actual i la nano medicina optimitzada enfocats als possibles llicenciataris.Descripció ...L’objectiu d’aquest estudis es poder determinar l’eficàcia de les nanovescícules d’EGF en estudis in vitro i en models específics de ratolí. Els estudis in vitro es van plantejar amb tres tipus de línies cel·lulars humanes: cèl·lules endotelials (HUVEC), fibroblasts (BJ) i queratinòcits (CCD 1102 KERTr transformed HPV-16). En un primer estudi preliminar (no es mostren els resultats), es van estudiar els quatsomes amb una composició de membrana de colesterol/CTAB i una concentració màxima de EGF de 25 µg/ml. Els resultats obtinguts van mostrar que les vescícules, per elles mateixes, induïen la mort cel·lular quan la concentració de EGF era de 15 ng/ml, aproximadament. És a dir, a una concentració suficientment baixa per no detectar efecte de l’EGF. Aquest resultats eren vàlids per les tres línies cel·lulars. Sorprenentment, però, tampoc es va observar un efecte del medi amb EGF lliure, aspecte que plantejava alguns dubtes sobre l’estabilitat de l’EGF. Una observació addicional va ser que en el queratinòcits i HUVECs s’observava una certa resistència a la mort cel·lular per la presència de CTAB en les vescícules amb EGF, és a dir, que la viabilitat de les cèl·lules era aproximadament un 20% més elevada a concentracions de EGF de 7.8 ng/ml. Calia, doncs, augmentar la concentració d’EGF dels quatsomes per poder detectar una possible eficàcia. En el segon estudi, es van utilitzar les mateixes línies cel·lulars i es va fer un tractament de 72h amb el nou lot de quatsomes de colesterol/CTAB i Colesterol/Cetrimide, ambdós amb una concentració d’EGF de 96,7 µg/ml. També es van analitzar el medi dispersant amb i sense EGF, i els quatsomes sense EGF. Totes les mostres estaven duplicades, per aquest motiu, cada duplicat es va analitzar en plaques diferents. Com a punt de partida es va fer una corba dosi/resposta a partir de 100 ng/ml concentració final d’EGF, dilucions 1:2, triplicats, en plaques de 96 pous. El disseny de placa va ser:

Date 30/03/2017Cells HUVEC, 5000 cells/well, BJ 3000 cell/well, Keratnocytes 72hSample NN-005 a NN-016Media Specific media+ 2% FCS or -FCS (Keratinocytes)Assay Alamar Blue

Plate # Cells 72h Compounds

100

50 25

12,5

6,25

3,125

1,5625

0,78125

0,39063 ng/ml

9

Comp A Control*

Comp B Control

Bkg

Les mostres es van analitzar de la següent manera: Placa 1- Suspensió quatsomes colesterol/CTAB duplicat 1 i suspensió quatsomes colesterol/Cetrimide duplicat 1. Placa 2- Suspensió quatsomes colesterol/CTAB duplicat 2 i suspensió quatsomes colesterol/Cetrimide duplicat 2.

Les mostres es van analitzar de la següent manera: Placa 3- Suspensió quatsomes colesterol/CTAB/EGF duplicat 1 i suspensió quatsomes colesterol/Cetrimide/EGF duplicat 1. Placa 4- Suspensió quatsomes colesterol/CTAB/EGF duplicat 2 i suspensió quatsomes colesterol/Cetrimide/EGF duplicat 2.Placa 5- Medi dispersant duplicat 1, medi dispersant + EGF duplicat 1Placa 6- Medi dispersant duplicat 2, medi dispersant + EGF duplicat 2

En els casos en els que no hi havia EGF a la mostra, es va emprar el mateix factor de dilució. Evidentment, en el cas del medi dispersant s’esperava el mateix valor de proliferació que el control positiu, consistent en medi sense producte.Els resultats obtinguts es mostren a les següents gràfiques, on cada columna correspon a una mostra a una concentració d’EGF (en el cas de les mostres sense EGF, amb el mateix factor de dilució). Tots els valors s’han normalitzat amb el control positiu de cada placa.

10

Dels resultats obtinguts ens cal destacar:1.- No s’observa efecte significatiu del rhEGF en el medi dispersant (columnes 1 i 2). En la línea BJ s’observa un efecte del medi dispersant, així com un petit increment en la proliferació entre 25 i 100 ng/ml. 2.- Les BJ presenten menor proliferació en presència de quatsomes + EGF que sense EGF a les concentracions de CTAB o Cetrimide no 100% tòxiques.3.- En canvi, a HUVECs sí que s’observa per sota els 25 ng/ml un increment de la proliferació, però en cap cas significatiu. 4.- Pel que fa al queratinòcits, a 25 ng/ml, s’observa un altre cop el que podríem considerar una increment de la resistència comparat amb les vesícules soles, clarament significatiu a les de Colesterol/Cetrimide. Aquest resultat confirmaria el què es va observar al primer assaig. Curiosament, aquest efecte desapareix a concentracions menors de rhEGF.

Per tal de determinar si existia un problema d’estabilitat del rhEGF que expliqués la manca d’efecte significatiu de l’EGF en el medi de dispersió, sobretot perquè els queratinòcits són, segons l’ATCC, dependents d’EGF, es va fer una assaig amb la línia A231 que presenta un comportament variable en funció

11

de la concentració d’EGF al medi. A nivells pM, hi ha una activació de la proliferació, mentre que a nivells nM (1 a 100nm, aproximadament), la proliferació s’inhibeix fins a un 95% en absència de sèrum fetal en el medi. En el nostre cas es va estudiar el medi dispersant amb i sens EGF i un rhEGF comercial en presència del 2% de FCS, que eren les condicions emprades per HUVECs i BJ. Cal recordar que el medi òptim dels queratinòcits no porta sèrum fetal. A la gràfica següent és mostren els resultats obtinguts:

Com es pot observar, el medi dispersant amb el rhEGF comercial mostra un efecte superior que elrhEGF comercial directament afegit al medi i la mostra amb EGF. Com era d’esperar, s’observa un descens de la viabilitat en el cas de les vesícules Colesterol/CTAB/EGF. Aquest resultats en indicarien que, efectivament, l’EGF de la mostra subministrada ha perdut certa activitat, cosa que podria explicar el que s’ha observat amb els queratinòcits.

En resum, doncs, no es poden treure conclusions clares i caldria estudiar més a fons el mecanisme d’acció per poder entendre el comportament dels quatsomes en cultius cel·lulars, ja que els CTAB i la Cetrimide enmascaren en certa mesura els efectes proliferatius de l’EGF.

Descripció desviacions...

No hi ha hagut desviacions

WP4. Regulatòria (M6-M36)Product Profile (qualitat, eficiència i toxicitat a nivell pre-clínic no regulatori)Descripció....S’ha fet una activitat preparatòria sobre l’activitat regulatòria a realitzar durant el període comprés entre els mesos M6 a M36.

WP ACTIVITATWork Package 4: PRE - CLÍNICA REGULATÒRIA

Pre-clínica Compilación de datos para regulatoria

12


No hi ha hagut desviacions

GENERAL: DOCUMENTACIÓN I ASSESSORAMENT DEL PROJECTE (M1-M6)

Responsable

Posicionament viabilitat del projecte. Informes tècnics i actes Comitè Científic-tècnic.

Ramon Vilatimo/Àngels Ulied/ Sílvia Narejos

(IL’EAP OSONA SUD- ALT CONGOST SLP)

Pere Illa / Jordi Alié (Illa Almirall Consultoria SL)

Descripció....

Plantejament desenvolupament projecte Nano Nafres (COMRDI15-1-0023)

Cost acceptat:2.294.451,28

Ajut concedit: 1.013.609,93 €

Cost previst del projecte: 2.675.990,13 €

Justificació del projecte: Memòria tècnica. Documentació demostrativa de les

accions realitzades. Memòria econòmica justificativa del

cost de les activitats realitzades. Documentació addicional exigida en

els projecte RIS3CAT. Memòria justificativa de les

desviacions entre l’actuació justificada i la inicialment subvencionada

Sotmetre's a una auditoria. Assignació de la responsabilitat del

compliment del Projecte al Líder.

La governançadel projecte

o Jurídica, Economicofinancera i de gestió. (ILLA ALMIRALL CONSULTORIA SL)

o Monitorització assaig clínic: CRO:

o Assessorament regulatori i redefinició del pla d’activitats.

Consultoria DDR.

Acord de col·laboració amb CIBER-HEBER Biotec(Cuba) on prevegi, entre d’altres qüestions, que: a) la substància activa (EGF)

serà proporcionada pel fabricant (CIGB, Cuba) i reunirà suficients garanties de producció sota les normes Internacionales GMP (Good ManufacturingPractice).

b) CIBG facilita la toxicologia de EGF,

ACCIO: Pep Orellana, gestor de les comunitats RIS3CAT

13

Comunitat RIS3CAT: Tecnologies aplicades a la salutACCIO: Resolució concessió de l’ajut de 6 de juliol de 2017

Projecte “Nano – Nafres” de desenvolupament d’assaig clínic COMRDI15-1-0023

Pla d’actuacions

Resolució d’ACCIO de 6 de juliol de 2016 concedint l’ajut. Reunions de treball del Comitè Tècnic Científic (CTC) en la que destaquen les de 7 de novembre i la de 20 de desembre de 2016. Desembre 2016, lliurament de l’informe del consultant at DDR on planteja la necessitat de redefinir les activitats del projecte. La Comissió Delegada del CTC en data 1 de febrer de 2017, fa una proposta de reassignació de les activitats i cost de la subvenció del

projecte. La Consultoria ILLA ALMIRALL CONSULTORIA SL, en data 16 de febrer de 2017, adequa el pressupost resultant de la proposta

presentada. Validació prèvia amb el Tècnic d’ACCIO assignat al Projecte i resolució de dubtes sobre la viabilitat de les modificacions proposades,

celebrada en la reunió de 20 de febrer de 2017. Confirmació al socis benficiaris del projecte de la celebració el proper dia 27 de febrer de 2017 de la Reunió de la Comitè Tècnic

Científic (CTC) amb el següent ordre del dia: Informar favorablement la proposta de la Comissió Delegada del CTC de reassignació de les activitats. Informar sobre la designació de la CRO del Projecte en favor de Informe de validació feta pel Tècnic d’ACCIO assignat al Projecte sobre la viabilitat de les modificacions proposades. Informe del Santi Sala sobre la proposta d’Acord a formalitzar amb HEBER – Cuba- . Convocatòria de l’Assemblea de Socis pel dia 20 de març de 2017.

Visita d’HEBER Cuba- el 27 de març de 2017.

S’ha fet una anàlisis de les fortaleses del projecte: Patents d’ata qualificació tècnica NV-EGF i procés productiu (DELOS-SUSP). Col·laboració sòlida i estable CIGB-HEBER/CSIC-NANOMOL. Desenvolupament de 1a. indicació en curs – UPD. Necessitat mèdica no coberta. Accés a pacients entorn Catalunya garantit. Bona acceptació RIS3CAT. Complementarietat d’agents.

L’Objectiu del Projecte “Nano Nafres“ és la realització d’estudis pre-clínics i clínics per a l’aplicació de nano vesícules de EGF en úlceres venoses.

Els paquets de treball en que s’ordena aquest Projecte són: WP1: Definició de característiques de prototip de producte per l’avaluació. WP2: Estudis farmacològics “in vitro e in vivo”. WP3: Definició de protocols de producció baix GMP. WP4: Regulatoria WP5: Primers estudis en humans.

La durada del Projecte és de 3 anys i 6 mesos (del 16 d’octubre de 2016 fins el 30 d’octubre de 2019, amb una pròrroga sol·licitada de 6 mesos que traslladarà la seva finalització al 30 d’abril 2020).

El cost del Projecte és de: 2.294.451€, havent estat concedit un ajut públic de 1.1013.609 € (Resolució d’ACCIO de 6 de Juliol de 2016, amb codi: COMDRI-15-1-0023).

Antecedents rellevants per l’èxit del projecte:a) El 21 de setembre de 2016 CSIC i NANOMOL mantenen una reunió de treball a

14

l’Habana (Cuba) amb responsables tècnics i de negoci de CIGB y HEBER BIOTEC. Heber Biotec S.A. es la empresa comercial que posseeix els drets exclusius de comercialització dels productes i projectes del ”Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB)”-. En aquesta reunió és discuteixen i s’acorden els aprtats següents:

a. Subministrament d’EGF per part de CIGB per a l’execució de tot el pla de treball del projecte Nano nafres en els terminis de temps establerts.

b. Subministrament de nano vesícules (NV)-EGF produït sota GMP.c. Contribució de CIGB a la definició d’estudis pre-clínics i clínics per a l’ús de

NV-EGF per a úlcera venosa de conjunt amb tots els socis del projecte Nano nafres.

d. Establiment dels compromís i acords de negoci necessaris. (contraprestacions als socis) per fer viable la seva acceptació i execució.

e. Fulls de ruta de desenvolupament de les NV-EGF per a úlcera venosa i cronograma. Pendent de definir model animal per a prova de concepte en pre clínica.

f. Necessitat de la toxicologia pre clínica regulatoria sota els estàndards de qualitat rellevants.

g. S’analitzaran els resultats previs de toxicologia disponibles per a EGF.h. El pla ha d’ajustar-se a l’arribada als primers assajos en humans dins de la

fase I o be amb una possible fase combinada I/II amb pacients afectats per úlcera venosa.

b) El 13 de octubre de 2016 és va firmà l’Acord de Consorci entre els membres del projecte Nano Nafres, com a pas previ a l’acceptació del finançament públic atorgat per ACCIO.

c) Atès la complexitat del projecte Nano Nafres i davant el condicionant de la validació per part de l’Autoritat regulatòria (AEMPS i l’EMA) de les fases i activitats incloses en el seu desenvolupament, durant el 4t.trimestre de 2016, i amb l’objectiu d’obtenir un assessorament expert que ens ajudi la planificació i, si s’escau, la redefinició del Pla d’actuació del projecte, s’ha contractat a la consultoria especialitzada en regulatoria, DDR, dirigida pel Xavier Lúria, antic Head of Safety & Efficacy of Medicines de la EMA. L’encàrrec a consistit en:

a. Desenvolupar un anàlisis global del projecte i proposar possibles vies per facilitar la seva viabilitat tant en temps com a nivell pressupostari.

b. Analitzar la bibliografia rebuda de Nanomol Technologies / ICMAB.c. Proposar una estratègia regulatoria a desenvolupar.d. Explorar les opcions per utilitzar el producte mitjançant prescripció de

fórmula magistral i altres a Espanya (sense cap resultats positivo).

Conclusions de l’Informe de la consultora DDR, les quals serveixen de posicionament per la validació del Pla d’actuació del Projecte Nano Nafres:

a) El projecte es molt interessant des del punt de vista del producte i de la indicació. És tracte d’un medicament per l’ús humà i no d’un producte sanitari, per aquest motiu el seu desenvolupament te que seguir els mínims criteris de qualitat en la manufactura, laboratori i clínica requerits a Europa.

b) El projecte té uns objectius sobredimensionats, especialment pel que fa al

15

desenvolupament clínic, considerant el finançament disponible i el temps d’execució previst en el Projecte.

c) La Memòria Técnica (MT) està estructurada en 6 Work Packages (WP), recomanant-se aprofundir en alguns casos en la descripció detallada entre les activitats i els resultats esperats.

d) S’assumeix que la substància activa (EGF) serà proporcionada pel fabricant (CIGB, Cuba) i reunirà suficients garanties de producció sota les normes Internacionales GMP (Good Manufacturing Practice). El desenvolupament de la formulació (NV-EGF) és durà a terme per l’empresa Nanomol Technologies i en l’ICMAB / CSIC.

e) El desenvolupament pre-clínic no inclou la necessitat d’un possible desenvolupament toxicològic.

f) El desenvolupament clínic no requereix d’un estudio de Fase I, com està previst en la MT i en el pressupost, i en canvi necessita d’un estudi de Fase II que sigui la prova de concepte i que si es possible avaluï més d’una dosis. Els estudis de Fases III i IV previstos en la MT i en el pressupost son inviables pel cost econòmic i el temps d’execució.

g) El projecte te capacitat per desenvolupar el producte i arribar fins a una prova de concepte clínica on s’estableixi l’eficàcia i la seguretat. Quedaria per les fases posteriors el desenvolupament complet i el registre del producte.

h) De la informació proporcionada por Nanomol Technologies e ICMAB / CSIC (Annexa 2) s’observa que hi ha una menció a un estudi clínic autoritzat per la AEMPS pel tractament de l’úlcera diabètica. No s’ha pogut obtenir més informació. Des de 2004 tots els estudis clínics estan obligatòriament registrats a EUDRACT; recerca utilitzant noms de producte, malaltia i diferents acrònims no han donat cap resultat.

i) Tolerància local: normalment ara és fa en minipigs, però abans era en conills (molt més econòmic), encara que es pugui acceptar si es solament per un estudio clínic, no si es per registre. Depenent de la durada del tractament, si hi ha una o més concentracions i si és recullen nivells plasmàtics.

j) Les activitats de cada WP estan descrites en la MT i s’han reestructurat aquelles que no estaven incloses o be que estaven erròniament assignades a alguns WP.

k) Calendari: S’han elaborat en base a les activitats de cada WP. S’ha assumit que existeix suficient complimento de GMP por part de CIBG.

l) CIBG: El 16-12-16 s’ha celebrat una teleconferència con CIBG sobre GMP (WP3) i disponibilitat de toxicologia (WP2) per el primer assaig clínic:

a. GMP: Han confirmat que fabriquen amb GMP i enviaran documentació.b. Toxicologia: Discrepàncies sobre el que és necessari per autoritzar l’assaig

clínic a Europa. m) La toxicologia: Dos escenaris

a. ESCENARI 1: CIBG facilita la toxicologia de EGF, és discuteix amb l’AEMPS i solament faria falta l’estudi de tolerància local de la formulació la repercussió en calendari es que quedant 17 meses per la Clínica.

La preparació de l’estudi tindria que començar solapadament i per tant 17 meses sembla suficient.

b. ESCENARIO 2: CIBG no facilita la toxicologia de EGF i hi ha que fer-la --> la repercussió en el calendari es que queden 9 mesos per la Clínica, com a màxim (és desconeix el temps que utilitzaria CIBG si ells fessin la toxicologia de NV-EGF).

16

Tot i que la preparació de l’estudi comencés solapadament, 9 meses semblen insuficient.

Posicionament actual del Pla d’actuació del Projecte Nano Nafres:

Desenvolupament de procés a escala laboratori

(Oct-16 / Des-17)

Prova de Concepte en model animal (Oct-16 /

Des-17)

Escalat a producció pilot de Quatsomes EGF (Oct-16 /

Des-17)

Preclínica Regulatòria(Gen-18 / Jul-18)

Estabilitat de Quatsomes-EGF (Des-17 /Des 18) Prod. Acab. (Gen18 / Gen20)

Assajos clínics Fase I/II (Ago-18 / Oct-19)

Assajos clínics Fase II/III (2020/2022)

•Establiment paràmetres de producte i procés•Desenvolupament analític•Caracterització de producte – FQ i in-vitro•Desenvolupament farmacéutic (QbD)

•Definir model animal (Eficacia, MTD, PK)•Execució d’experiments i anàlisis de resultats •(en abséncia de mod animal rellevant, assajos compassius)

•Definició escala•Produir lots•Caracterització amb comparació amb escala lab

•Definició estratègia. Escriure i aprovar protocols•Produir i alliberar lots•Execució i anàlisis de resultats

•Escriure i aprovar protocols•Produir i alliberar lots•Execució i anàlisis de resultats

•Escriure i aprovar protocols•Produir i alliberar lots•Execució i anàlisis de resultats

Registre (2023) / Comercialització (2024)

En vermelletapes crítiquesque cal definir

com es fan dinsNanonafres

WP1 i WP2

WP2

WP3

WP2 i WP3

WP4 i WP5

FINAL NANONAFRES

PROPOSTA DE REASSIGNACIÓ ACTIVITATS PROJECTE NANO NAFRES. COMDRI-

17

15-1-0023, a partir de l’informe DDR i de la reunió amb la representació d’HEBER-BIOTEC (Cuba):

WP ACTIVITAT # Activitat EAP OSONA NANOMOL CSIC LEITAT CSTERRASSA MARESME VALLCARCA

Work Package 1: PRE - CLÍNICA GALÉNICA

1 REORGANIZACIÓN PRE-CLINICA (WP1,2,3 y 4) segun DDR 1

1 Optimitzación de formulaciones de nanovesícules de rhEGF hasta prototipo preclínico 1

1 Caracteritzación estructural de nanovesículas y desarrollo de métodos analíticos 1

1 Fabricación de lotes per a experimentación preliminares in-vitro (eficacia, toxicidad,farmacocinética) 1

Work Package 2: PRE- CLÍNICA ADECUACIÓN MODELO EXPERIMENTAL

2 Pre-clínica: adecuación modelo experimental 2

2 Pruebas en animales de laboratorio 3

2 Pre- clínica Prueba de escalado 4

2 Pre-clinica Prueba de Concepto (escalado de preparación de la prueba de concepto, experimentos de escalado) 5

2 Evaluación resultados de prueba de concepto 6

2 Toxicologia

2 Tolerancia local formulación

3 Work Package 3: PRE - CLÍNICA GALÉNICA BAJO GMPs

3 Desarrollo del proceso de fabricación estandar de nanovesicules para preclínica regulatoria 6

3 Fabricación de lotes de rhEGF para preclínica regulatoria 6

3 Scale-up proceso de fabricación de nanoconjugado orientado a la producción GMP 6

3 Diseño para la fabricación del prototipo clínico 6

3 Validación del diseño y de los procesos 6

Work Package 4: PRE-CLÍNICA Regulatòria

4 Pre-clínica Compilación de datos para regulatoria 11

5 Work Package 5: CLÍNICA REGULATORIA

5 Asesoramiento de la AEMP 7

5 Preparació CTA 7

5 Confección del protocol de Ensayo Clínic/Càlculo de la muestra 7

5 Presentación a CEICs 7

5 Preparación lotes para clínica 7

5 Envio y recepción de los lotes para clínica/ etiquetaje/package insert 7

5 Almacen de medicación para los Ensayos Clínicos 7

5 Contrato de Póliza de Seguro Ensayo Clinico 7

5 Confección consentimiento Informado 7

5 CLÍNICA: FASE II- CRO 8

5 Envio de lotes para la clínica a las Farmacias 8

5 Visita de inicio a los Centros/ Farmacia: 400 €/centro 8

5 Sistema de aleatorización: 200 € 8

5 Monitoritzación: 6 visitas por centro: 24 visitas a 1.000 € 8

5 Data Entry: 4000 € 8

5 Análisis de datos y estadística 8

5 CLÍNICA: FASE II- CLINICA (80 pacients) 8

5 REALIZACIÓN CT 8

5 PRESENTACION RESULTADOS: INFORME FINAL (9.000€) 8

5 PUBLICACIÓN 8

5 MEDICAL WRITING 8 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

5 CLÍNICA : FASE III (250 pacients) 9

5 REALIZACIÓN CT 9

5 PRESENTACION RESULTADOS: INFORME FINAL (9.000€) 9

5 PUBLICACIÓN 9

5 MEDICAL WRITING 9

5 CLÍNICA : FASE IV (NO APLICABLE) 10

DOCUMENT GENERAL: DOCUMENTACIÓN

General-Documentación: CEICs/Archivo investigadores/CRDs 11

Registro CT: www.clinicaltrials.gov 11

Archivo promotor 11

ASSE. ASSESSORIA DEL PROJECTE

Asesoria al proyecto subcontratado a la Consultora ILLA ALMIRALL CONSULTORIA SL 12

Dirección del proyecto 12

Gestión de Acontecimientos Adversos: Farmacovigilancia 12

GENERAL:TRANSFERENCIA DEL CONOCIMIENTO

TRANS. Tramitación de patentes 13

Formalización de acuerdos y royalty 13

C.IND COSTES INDIRECTOS

Desplazamientos 14

Mensajeria 14

Tasas CEICs y AEMP 14

Dietas y viages 14

Dossier amb l’Esborrany del protocol de formulació definitiu de la nano medicina.

“ESTUDI CLÍNIC AMB L’OBJECTIU D’AVALUAR L’EFECTIVITAT I LA SEGURETAT DE L’APLICACIÓ DE NANOVESÍCULES (QUATSOMES) AMB FACTOR DE CREIXEMENT CEL·LULAR EPIDÉRMIC (rhEGF); NANOCONJUGAT, EN LES ULCERES D’ETIOLOGIA VENOSA (PROJECTE CLINIC NANONAFRES.”Autor: Dr. J. Marinel.lo.

18

Doctor en Medicina y CirugíaAngiología – Cirugía VascularConsultor Emérito Honorífico - Hospital de Mataró – CSdM. BarcelonaProfesor Asociado. ESCS-TCMM. Barcelona

Agenda de reunions celebrades:

Durant el període comprés entre el M1 i M6 s’han celebrar diverses reunions de treball promogudes a instància de: l’EAP OSONA SUD- ALT CONGOST SLP (líder del projecte), dels socis NANOMOL Technologies SL i el CSIC, així com, també, les pròpies del Comitè Científic Tècnic i de la Comissió Delegada d’aquest per l’anàlisi de diversos aspectes singulars del desenvolupament del Projecte Nano nafres.

Data de la reunió

Lloc de celebració

L’EAP OSONA SUD- ALT CONGOST SLP i/o NANOMOL-CSIC

Membres de la Comunitat RIS3CAT

Comitè Científic Tècnic (CCT)

Comissió Delegada del CCT

REUNIONS PRÈVIES30.08.2016 LEITAT-

Terrassa02.09.2016 L’EBA

Centelles08.09.2016 ICMAB-

Bellaterra13.09.2016 matí

ICMAB- Bellaterra

13.09.2016 tarda

LEITAT- Terrassa

21.09.2016 LEITAT- Terrassa

28.09.2016 ICMAB- Bellaterra

M1

19

06.10.2016 LEITAT- Terrassa

10.10.2016 CSdM I CST11.10.2016 LEITAT-

Terrassa14.10.2016 EBA de

Vallcarca BCN.

19.10.2016 Consultora DDR BCN.

21.10 2016 L’EBA Centelles


11.11.2016 EBA de Vallcarca BCN.

29.11.2016 Consultora DDR BCN.


07.12.2016 LEITAT-BCN.19.12.2016 ACCIO- BCN.20.12.2016 EBA de

Vallcarca BCN.

11.01.2017 ACCIO- BCN.10.01.2017 ACCIO- BCN.01.02.2017 ICMAB-

Bellaterra27.03.2017 ICMAB-

Bellaterra

20


6 Work Package London: +447726836337Barcelona: [email protected]

Xavier Luria, MD(DDR) Drug Development and Regulation

DDR Analysis Nanonafres Presentation (XL12/16)

Duración:6 meses (M1-M6)





CMC

PC

CMC

R

CDuración:6 meses (M30-M36) M

M1 ………………….......M6………….……………M12……………………...M18………….............…M24……….……………..M30………….....………..M36

1

2

3

4

5

6

NANONAFRES: Calendario Inicial según la MT(el calendario no está explícito en la MT, pero se ha obtenido de los plazos descritos)

21

NANONAFRES: Calendario Inicial según la MT(el calendario no está explícito en la MT, pero se ha obtenido de los plazos descritos)

London: +447726836337Barcelona: [email protected]








CMC

PC

CMC

R

CDuración:6 meses (M30-M36) M

M1 ………………….......M6………….……………M12……………………...M18………….............…M24……….……………..M30………….....………..M36

1

2

3

4

5

6

NANONAFRES: Análisis del Calendario Inicial

?

??

?

?

?




Work Package 1: Definición características de prototipo de producto para evaluación in-vitro e in-vivo

Work Package 3: Definición de protocolos de producción bajo GMPs

CMC

CMC

Produce producto para WP2Según Nanomol Technologies se puede ajustar muy ligeramente

Produce producto para clínica.¿Se puede recortar?¿Como encajarlo con C?

WP1 quizás se puede reducir de 6 a 4 meses, pero el impacto es mínimo, por lo tanto se deja en M1-M6.

Imprescindible encadenar el calendario de WP1 y WP3. WP3 se inicia en M7 y tendría que recortar los 12 meses previstos a 9 y

por tanto quedaría en M7-M16. Asunción: EGF producido por CIBG cumple suficientemente con GMP.

WPs REDEFINICI ÓN

22




Work Package 1: PRE - CLÍNICA GALÉNICA

REORGANIZACIÓN PRE-CLINICA (WP1,2,3 y 4) segun DDR

Optimitzación de formulaciones de nanovesícules de rhEGF hasta prototipo preclínico

Caracteritzación estructural de nanovesículas y desarrollo de métodos analíticos

Fabricación de lotes per a experimentación preliminares in-vitro (eficacia, toxicidad,farmacocinética)

Work Package 3: PRE - CLÍNICA GALÉNICA PARA REGULATORIA

Desarrollo del proceso de fabricación estandar de nanovesicules para preclínica regulatoria

Fabricación de lotes de rhEGF para preclínica regulatoria

Scale-up proceso de fabricación de nanoconjugado orientado a la producción GMP

Diseño para la fabricación del prototipo clínico

Validación del diseño y de los procesos

Trabajos en curso de:

1. Producción de lotes para reevaluación in-vitro y con nuevos modelos (2 concentr.)2. Optimización de composición (surfactante), solución tampón – Ph3. Desarrollo analítico para determinar composición completa NV-EGF4. Análisis y optimización de proceso según Quality by Design5. Escalado para producción a escala piloto




WP2 solo prevé pre-clínica no regulatoria. Resultados de WP2 también sirven para apoyar el primer estudio

clínico. Si CIBG dispone y puede proporcionar estudios toxicológicos de EGF es

clave. Por lo tanto, se plantearán dos ESCENARIOS de acuerdo con la

disponibilidad de toxicología. ESCENARIO 1: Toxicología disponible y solo es necesario

hacer tolerancia local de NV-EGF. ESCENARIO 2: Toxicología no disponible y hay que hacer

para el primer estudio clínico.

Work Package 2:Estudios farmacológicos in vitro e in vivo

PCCubre eficacia y seguridad no regulatoria.¿Se dispone de documentación regulatoria?¿Qué se necesita de regulatoria?

WPs REDEFINICI ÓN de PC

3 Work Package

23





CMC

PC

CMC

M1 ………………….......M6………….……………M12……………………...M18………….............…M24……….……………..M30………….....………..M36

1

2

3



ESCENARIO 1


ESCENARIO 2


NANONAFRES: REDEFI NICI ÓN CALENDARI O PC



WPs REDEFINICI ÓN de PC

Work Package 2: PRE- CLÍNICA ADECUACIÓN MODELO EXPERIMENTAL

Pre-clínica: adecuación modelo experimental

Pruebas en animales de laboratorio

Pre- clínica Prueba de escalado

Pre-clinica Prueba de Concepto (escalado de preparación de la prueba de concepto, experimentos de escalado)

Evaluación resultados de prueba de concepto

Toxicologia

Tolerancia local formulación

1. Fibroblastos2. Keratinocitos3. Celulas endoteliales

Experimentos en curso con ensayos in-vivo con dos concentraciones de EGF en:

24




Work Package 4: Regulatoria RDefinir actividades concretas.

Las actividades regulatorias (WP4) serán:1.Asegurar que las actividades que se hacen en todos los otros WP

cumplen con las normas internacionales relevantes.2.Coordinar la elaboración de la documentación técnica para el CTA

(Clinical Trial Application).3.Coordinarse con la CRO seleccionada para su presentación en

Comités Éticos y en la Agencia Española (AEMPS).4.Se puede considerar realizar un asesoramiento científico con la

AEMPS sobre el diseño del estudio clínico, pero esto no interfiere en el calendario del proyecto.

WPs REDEFINICI ÓN de R





CMC

PC

CMC

M1 ………………….......M6………….……………M12……………………...M18………….............…M24……….……………..M30………….....………..M36

1

2

3



ESCENARIO 1


ESCENARIO 2


Duración:30 meses (M6-M36) R4

NANONAFRES: REDEFI NICI ÓN CALENDARI O R

25




Work Package 5: Primeros estudios en humanos C

Definir primera administración a humanos.Fase III inviable por tiempo y coste.

WP5 tienen que convertirse en un único estudio clínico de primera administración en humanos, pacientes y no voluntarios sanos y de búsqueda de dosis, comparativa con placebo y doble ciego.

La sinopsi del estudio es de acuerdo con la propuesta del Dr. Marinel·lo + comentarios de otros clínicos considerar pedir asesoramiento científico a la AEMPS.

La selección, contratación y costes de una CRO son parte de C.

ESCENARIO 1: Se acorta de 24 a 17 meses - M19-M36 ESCENARIO 2: Se acorta de 24 a 9 meses - M27-36

WPs REDEFINICION de C





CMC

PC

CMC

M1 ………………….......M6………….……………M12……………………...M18………….............…M24……….……………..M30………….....………..M36

1

2

3



ESCENARIO 1


ESCENARIO 2


Duración:30 meses (M6-M36) R4


C5Duración:9 meses (M27-M36)

ESCENARIO 1

ESCENARIO 2

NANONAFRES: REDEFI NICI ÓN CALENDARI O C

26

2. Desglossament del pressupost subvencionable del projecte per activitats

Pressupost global acceptat del projecte

27

Resolució

Projecte Codi Cost Subv. AcceptatEAP OSONA SUD ALT CONGOST COMRDI15-1-0023-00 882.190,48 €NANOMOL TECHNOLOGIES, SA COMRDI15-1-0023-01 258.475,13 €CSIC COMRDI15-1-0023-02 199.167,35 €ACONDICIONAMIENTO TARRASENSE COMRDI15-1-0023-03 169.189,68 €CONSORCI SANITARI DE TERRASSA COMRDI15-1-0023-04 265.742,88 €CONSORCI SANITARI DEL MARESMES COMRDI15-1-0023-05 259.842,89 €EBA VALLCARCA SLP COMRDI15-1-0023-06 259.842,89 €Nano Nafres COMRDI15-1-0023 2.294.451,30 €

Act. Línia d'actuacióCost Subv.Acceptat

1 Work Package 1: Pre-clínica galènica 58.633,60 €2 Pre clínica adequació model experimental 31.747,00 €3 Pre clínica proves animals laboratori 49.566,50 €4 Pre clínica toxicitat 31.958,00 €5 Pre clínica prova de concepte 119.882,83 €6 Pre clínica presentació a regulatories 46.906,88 €7 Clínica fase I 316.604,96 €8 Clínica fase II 148.496,96 €9 Clínica fase III 918.608,80 €

10 Clínica fase IV 29.316,80 €11 General documentació 79.155,36 €12 General assessorament del projecte 33.176,48 €13 General transferència de coneixement 296.041,32 €14 Costos indirectes 134.355,79 €

TOTAL 2.294.451,28 €

Descripció detallada de les desviacionsPROJECTE NANONAFRES

28

Exemple: Les principals desviacions respecte al pressupost acceptat es deuen a les partides de... (partides: Adquisició d'equipaments, Altres despeses, Costos indirectes, Despeses de personal)

De M1 a M6Explicar les desviacions més rellevants del pressupost del mes 1 al mes 6 del projecte.Màxim 5 línies per soci

Pendent determinar.

De M6 a M12Explicar les desviacions més rellevants del pressupost del mes 7 al mes 12 del projecte.

Màxim 5 línies per soci.

Pendent determinar

3. NANO NAFRES – RESUM GLOBAL

Grau de compliment d’activitats i lliurables previstos al Pla de Treball

% realització prevista a

% real

executat a

29

M12 M12

WP1. Definició característiques de prototip de producte per a avaluació in-vitro i in-vivo (M1-M6)

100%

Dossier amb tots els protocols per a la caracterització de la qualitat de la nanomedicina.

Realitzat o no realitzat

Dossier amb el protocol de formulació definitiu de la nanomedicina.

WP2. Estudis farmacològics in vitro i in vivo (M3-M12) 100%Memòria tècnica dels resultats obtinguts, document comparatiu del tractament actual i la nanomedicina optimitzada enfocats als possibles llicenciataris.

WP4. Regulatòria (M6-M36) 22,58%Product Profile (qualitat, eficiència i toxicitat a nivell pre-clínic no regulatori)

4. Cronograma actualitzat

Si el cronograma ha canviat, s’ha de modificar i adjuntar

Exemple

Proposta en relació a WP1: cal allargar la durada de tot el WP1 fins a M12.

M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 M10 M11 M12M13 M14 M15 M16 M17 M18 M19 M20 M21 M22 M23 M24 M25 M26 M27 M28 M29 M30 M31 M32 M33 M34 M35 M36

WP.1WP.2WP.3WP.4WP.5WP.6

201920182016 2017

30

5 Fitxa... · Web viewDesprés, la solució es va pressuritzar amb CO 2 comprimit a una fracció...

Documents

Transcript of 5 Fitxa... · Web viewDesprés, la solució es va pressuritzar amb CO 2 comprimit a una fracció...