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5º Congreso Argentino de Nefrología pediátrica Buenos Aires, 21 al 23 de junio de 2012Simposio Trasplante RenalJueves 21 de junio de 2012, 17 a 18.30 hs

Inducción con anticuerpos mono o policlonales: impacto en la sobrevida del injerto

Dr. Carlos J. CobeñasHospital de Niños “Sup. Sor María Ludovica”

La Plata Argentina

Inmunosupresión

Prolongar la sobrevida del injerto y del pacienteMinimizar complicaciones

• Infecciones• Malignidades

Inmunosupresión

Inducción

Terapia de mantenimiento

Manejo del rechazo agudo

Inducción

El objetivo es prevenir el rechazo agudodurante el postrasplante temprano, generando un elevado nivel de inmunosupresión en el momento del trasplante

Inducción

No es un estadío mandatorio de la inmunosupresión

No hay consenso universal acerca del agente óptimo para la inducción

Inducción

si++Atgam

si++Timoglobulina

Policlonales

no-+Daclizumab

no-+Basiliximab

si-+Alemtuzumab

Monoclonales

Depleción linfocitaria

RechazoInducciónTratamiento

Inducción

Agentes deplecionantes

Agentes no deplecionantes


Globulinas antitimocíticas (inmunización de caballos/conejos con tejido linfoide)

Alemtuzumab

OKT3


Generan depleción de linfocitos circulantes

Profundamente inmunodepresores

Riesgo aumentado de complicaciones infecciosas o malignidades

La reconstitución del sistema inmune puede llevar meses


Alemtuzumab• Anticuerpo monoclonal antiCD52• Depleción marcada de linfocitos• Neutropenia, plaquetopenia, anemia

OKT3• Anticuerpo monoclonal antiCD3• Dejó de fabricarse

Agentes no deplecionantesAnticuerpos antiCD25

Basiliximab

Daclizumab

Agentes no deplecionantesBasiliximab

Se fija al receptor de la IL-2 (CD25)Previene la activación y expansión de células T sin causar lisis celularDosis día 0 y 4 post-Tx saturan al receptor CD25 por 5-8 semanasPerfil alto de seguridadAusencia de mayor riesgo de infección CMV o malignidades

Agentes no deplecionantesDaclizumab

Similar modo de acción al BasiliximabSu efectividad es también comparableRégimen de dosis más costosoDejó de fabricarse

Deplecionantes vs no deplecionantesEfectos medibles

Incidencia de rechazo agudoInfecciones (CMV)Riesgo de malignidades

Sobrevida renal a largo plazo


Tipo de donanteMismatchFunción demorada del injertoToxicidad por anticalcineurínicos

Infecciones (CMV)Episodios de rechazo agudo


El uso o no de inducción puede influir en la sobrevida alejada del injerto?

Inducción-no inducción

Inducción vs no inducciónEficacia de inducción (anti CD25 o Timoglobulina) vsno inducción175 pacientes (anticalcineurínicos, MMF y esteroides)

• 54 Timoglobulina, 81 antiCD25 y 40 no inducción (95% DC)Rechazo agudo

• Timoglobulina 18% vs no inducción 47 % (p: 0,003)• AntiCD25 26 % vs no inducción 47 % (p: 0,02)• No diferencia entre Timoglobulina y antiCD25 (p: 0,3)

Sobrevida renal a 3 años • AntiCD25 85 % vs no inducción 68 % (p: 0,032)• Timoglobulina similar a antiCD25 (76% vs 85%) y no inducción (76% vs 68%)

Hammond et al. Clin Transplant 2010;24:40-47

Inducción vs no inducción

Los pacientes que no recibieron inducción tuvieron casi el doble de riesgo de tener rechazo agudo

La terapia de inducción redujo el riesgo tanto de rechazo agudo como de pérdida del injerto

Hammond et al. Clin Transplant 2010;24:40-47

Rechazo agudo y sobrevida renal

Efecto de antiCD25 sobre rechazo agudo, sobrevida renal y morbilidad

Tx con donante vivo y cadavérico3344 trasplantes (2000-2006)

• 1874 (56 %) no inducción (698 donante vivo)• 1470 (44 %) antiCD25 (688 donante vivo)

Lim W. Transplant International 2010;23:1207-15


Rechazo (< 6 m)• No inducción 35 % vs antiCD25 21 %

Sobrevida del injerto• A 1 año 92 % no inducción vs 94 % antiCD25• A 5 años 82 % para ambos grupos• AntiCD25 asociado con mejor FR a los 5 años pero no al año



Infección 72 muertes (2,2 %)• 48 (2,7 %) no inducción• 23 (1,3 %) antiCD25

Malignidad 43 muertes (1,3 %)• 27 (1,5 %) no inducción• 15 (1,1 %) antiCD25



La inducción con antiCD25 se asoció con mejores parámetros clínicos como menor nº de rechazos y mejor sobrevida renal sin mayor número de eventos adversos


Monoclonales Policlonales

Inducción y sobrevida renal

La inducción mejora la sobrevida renal?UNOS (United Network for Organ Sharing)Se evaluó eficacia en prevenir pérdida del injerto con agentes deplecionantes(alemtuzumab y timoglobulina) y no deplecionantes (basiliximab y daclizumab)

Cai J, Terasaki P. Transplantation 2010;90:1511-15


112.902 trasplantes renalesReceptores con inducción tuvieron mejor sobrevida del injerto a 3 meses, 1 año y 5 años que pacientes sin inducciónLa diferencia fue más marcada en donantes cadavéricos



Los agentes deplecionantes fueron asociados con mejor sobrevida renal que los no deplecionantes


Inducción, rechazo y sobrevida renal

Pacientes < 21 años (UNOS/OPTN)Triple esquema2932 pacientes (45 % donante vivo)

• 20 % no inducción• 35 % timoglobulina• 45 % antiCD25 (basiliximab o daclizumab)


Sampaio M et al Pediatr Transplantation 2010;14:770-8

Inducción, rechazo y sobrevida renal

No hubo diferencia en rechazo a los 6 meses y al año (con/sin inducción).AntiCD25 se asoció con reducción en la pérdida del injerto al año.No diferencia a 3 años en inducción vsno inducción

Sampaio M et al Pediatr Transplantation 2010;14:770-8

Basiliximab a 2 años192 pacientes < 18 años (15 centros Europa)Donante vivo y cadavéricoTacrolimus-azatioprina-esteroides (TAS) con y sin basiliximab (B)Datos a 2 años en 164 pacientes (85,4 %)

• 80/93 en grupo TAS• 84/99 en TAS+B

Evaluación previa (6 meses): sin reducción en rechazo agudo ni sobrevida renal

Webb N et al. Pediatr Nephrol 2009;24:177-82

Basiliximab a 2 años

Sobrevida renal 94,9% en TAS+B vs 89,6%en TAS (p:0,23)No rechazo en 75,2% en TAS+B vs 68,7% en TAS (p:0,44)FG 66,7 ml/min/1,73 en TAS+B vs 65,8ml/min/1,73 en TAS (p:0,78)No diferencia en infecciones ni malignidades



Falta de evidencia de beneficio adicional con la inducción con Basiliximab



100 pacientes (prospectivo/randomizado)Tx con donante vivoCsA + azatioprina + esteroides con (50) o sin (50) BasiliximabSeguimiento a 10 años

Sheashaa H et al. Exp Clin Transplant 2011;9(4):247-51

Basiliximab a 10 añosRechazo agudo

p: 0,05p: 0,009

37/5031/50Control

28/5018/50BasiliximabA 10 añosAl año



p: 0,34p: 0,47

68 %90 %Control

76 %92 %Basiliximab

Sobrevida renal (10 a)

Sobrevida del paciente (10 a)



Basiliximab redujo significativamente la incidencia de rechazo agudo sin efectos notorios en la evolución a largo plazo


Inducción y CMV254 Tx donante + receptor –Seguimiento 1236 días (r:164-2586)Incidencia acumulativa (casos por 1000 pac-año)

• No inducción 57 casos• Timoglobulina 112 casos• Basiliximab 59 casos

p: 0,02

Luan FL et al. Transplant Infect Dis 2010;12:473-9

Inducción y CMV

El uso de Timoglobulina, pero no de Basiliximab, se asoció con un aumento significativo en la incidencia de infección CMVEl mismatch CMV (D+ R-) y el uso de policlonales son factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad CMV

Luan FL et al. Transplant Infect Dis 2010;12:473-9

AntiCD25

Revisión CochraneAntiCD25 vs placebo y timoglobulina306 reportes, 10.520 pacientesIncidencia de rechazo, sobrevida renal, infección CMV y malignidades

Webster A et al. Cochrane database of systematic reviews 2011;12

AntiCD25 vs placebo

5854 pacientesReducción 25% de pérdida del injerto a un añoReducción de rechazo agudo

• 69% a 3 meses• 32% a 6 meses• 28% a un año


AntiCD25 vs placebo

Reducción de • Malignidad 64% a 6 meses• CMV 19% al año


AntiCD25 vs Timoglobulina

1844 pacientesNo hubo diferencia en:

• Mortalidad• Pérdida del injerto• Rechazo agudo


AntiCD25 vs Timoglobulina

Reducción 75% de malignidad al año

Reducción 32% CMV al año


AntiCD25Significativo beneficio en reducción:

• Rechazo agudo• Pérdida del injerto• Enfermedad CMV• Malignidad

Vs Timoglobulina• Reducción CMV• Reducción malignidad• No diferencia en rechazo o pérdida del injerto

Basiliximab y daclizumab son igualmente efectivos


Unidad de Trasplante RenalHospital de Niños “Sup. Sor María Ludovica” La Plata

Inducción con antiCD25Período 2002-2011Donante cadavérico40 pacientes

• 20 varones• 20 niñas

Edad al trasplante 155,4 m (61-215 m)


Mismatch 3,55 (r: 2-4)39 daclizumab, 1 basiliximabAnticalcineurínicos

• 32 (80%) Tacrolimus• 8 (20%) Ciclosporina

Micofenolato + esteroidesEdad del donante 23,6 años (13-52)


Rechazos• 1º año 21 en 16 (40%) pacientes (14 en 11

pacientes -27,5%- con BR) • > 1 año 12 episodios

24 pacientes (60%) sin rechazo al añoCMV 4 niños (10%)


Seguimiento x: 45,1 meses (r 5-112)

Sobrevida renal 75 %• 15 pacientes (37,5 %) Cl Cr > 80• 13 pacientes (32,5 %) 30-80• 2 pacientes (5 %) 10-30• 10 pacientes (25 %) < 10


Sobrevida renal a 1 año 87,5%• 19 pacientes (47,5 %) Cl Cr > 80• 16 pacientes (40 %) 30-80• 5 pacientes (12,5 %) < 10


Sobrevida renal a 3 años 73,3 %• 15 pacientes (37,5 %) Cl Cr > 80• 6 pacientes (15 %) 30-80• 1 paciente (2,5 %) 10-30• 8 pacientes (20 %) < 10

• 10 pacientes (25 %) en curso

Rechazo al año y antiCD25

27,5 %36 %25 %26 %

HNLPSheashaa

Exp Clin Transplant2011;9(4):247-51

Webb

Pediatr Nephrol2009;24:177-82

Hammond

Clin Transplant2010;24:40-47

Sobrevida renal y antiCD25

87,5 %(1a)73,3 %(3a)

76 % (10a)

94 % (2a)

94 %(1a)82 %(5a)

85 % (3ª)

HNLPSheashaa

Exp ClinTransplant2011;9(4):247-51

Webb

Pediatr Nephrol2009;24:177-82

Lim

TransplantInternational2010;23:1207-15

Hammond

Clin Transplant2010;24:40-47

Inducción vs no inducción

No inducción en donante vivo• Mejor compatibilidad• Isquemia mínima• Inicio programado de inmunosupresión• Dosajes (CsA, Tacrolimus)• Menos riesgo inmunológico

Inducción

Inducción en donante cadavérico con antiCD25

• Efectividad en prevención de rechazo• Menor riesgo de infección CMV y

malignidades alejadas• Perfil de seguridad comparable a placebo

Inducción

Agentes deplecionantes (Timoglobulina) en pacientes de alto riesgo

• Retrasplantes• Pacientes hipersensibilizados


El uso o no de inducción puede influir en la sobrevida alejada del injerto?


Sí• Menor número de rechazos agudos

Anti CD25 por:• Eficacia comparable• Perfil elevado de seguridad

Luces por favorDr. Ricardo C. RahmanDr. Oscar R. AmoreoDra. Paula BressoDr. Carlos J. CobeñasDra. Laura LombardiDr. Javier D. RuscassoDra. Ana P. SpizzirriDra. Angela SuárezDr. Javier H. Zalba

Donante vivo sin inducción

10 pacientesSeguimiento 58,4 m (r: 26-134)Sobrevida del injerto

• Ultimo control 90 %• 1 año 100 %• 3 años 60 % (1 fallecido, 2 derivados y 1 en curso)• 5 años 40 % (1 fallecido, 3 derivados y 2 en curso)

Agentes deplecionantesGlobulinas antitimocíticas

72 pacientes seguidos por 12 meses• Timoglobulina (conejo) 48 pacientes• Atgam (caballo) 24 pacientes

Rechazo agudo Timoglobulina 4 % vs Atgam 25 % (p:0,014)Sobrevida renal 12 meses Timoglobulina 98 % vsAtgam 83 % (p:0,02)Leucopenia Timoglobulina 56 % vs Atgam 4 % (p<0,0001)CMV Timoglobulina 12,5% vs Atgam 33,3 % (p:0,025)

Brennan DC et al. Transplantation 1999;67:1386

Agentes deplecionantesGlobulinas antitimocíticas

Seguimiento a 10 añosRechazo agudo Atgam 42 % vs Timoglobulina 11 % (p=0,004)CMV Atgam 33 % vs Timoglobulina 13 % (p=0,056)Sobrevida libre de eventos Timoglobulina 48 % vsAtgam 29 % (p=0,011)La Timoglobulina es la globulina antitimocítica de elección en Tx renal.

Hardinger KL et al. Transplantation 2008;86:947-52

Inducción y CMV

254 Tx donante + receptor –Todos con valganciclovir 3-6 mesesSeguimiento x: 1236 días (r: 164-2586)

• 96 pacientes sin inducción• 114 timoglobulina• 44 basiliximab

Luan FL Transplant Infect Dis 2010;12:473-9

Inducción y CMV

75 casos de CMV (viremia + por PCR)Tiempo x: 208 días (r: 101-2025 días)Ninguno durante la profilaxis

• 49 enfermedad GE (65,3%)• 11 síndrome CMV (14,7%)• 2 neumonitis CMV (2,6%)• 1 nefritis CMV (1,3%)• 1 retinitis CMV (1,3%)• 11 hallazgo (14,7%)

Luan FL Transplant Infect Dis 2010;12:473-9


La dosis acumulativa de esteroides fue mayor en el grupo control al año y a los 10 añosNo hubo diferencia en complicaciones médicas (infecciones, malignidades, diabetes, HTA) entre ambos grupos


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