第６回 折笠秀樹

1

6.6 Experimental Study

• Experimental Study 実験研究vs Observational Study 観察研究（Epidemiological Study） 疫学研究

• 実験研究といっても、対象は人間

– いつもとは変わったこと（原因について）を実施してもらう

単群（Single-arm）

比較研究（Comparative study）

前 → 介入 → 後

介入

対照

介入前 後

前後比較試験（自己対照試験、単群試験）

ランダム化比較試験

ランダム割付

介入

対照

比較

比較

公開講座（折笠） 3単群試験（Single-arm trial）

未出 比較試験ーパラレルデザイン

未出

つづき• Randomization ランダム化（無作為化、確率化） →比較が公平

– Randomized Controlled Trial (RCT) ランダム化比較試験

• Double-blind 二重盲検 →評価が公正

• Parallel study 並行群間（パラレル）研究

• Cross-over study 交差（クロスオーバー）研究

パラレル

クロスオーバー

介入

対照

介入

対照 介入

対照

R

R折笠秀樹臨床研究の第一歩, pp.20-22. IN「脳・心・腎血管疾患クリニカル・トライアルAnnual Overview 2018」（臨床研究適正評価教育機構、編集）、東京：ライフサイエンス出版, 2018Mar.

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第６回 折笠秀樹

2

Randomization is the process of making something random.

Its importance was emphasized by Charles S. Peirce in "Illustrations of the Logic of Science" (1877–1878) and "A Theory of Probable Inference" (1883).

Randomization-based inference is especially important in experimental design and in survey sampling.

Peirce, C. S. (1878), Photometric Researches Made in the Years 1872–1875, Wilhelm Engelmann, Leipzig, Germany, 181 pages.

Peirce, C. S. (1883, ed.), Studies in Logic by Members of the Johns Hopkins University (SIL), Little, Brown, and Company, Boston, MA, 1883.

ランダム化 無作為化 確率化

未出The first use of "randomization" listed in the Oxford English Dictionary is its use by Ronald Fisher in 1926

Journal of the Ministry of Agriculture of Great Britain, 33 503-513 (1926)

ランダム化（Randomization）の創始＝1926年、Fisher博士による

未出

通常、First RCTと呼ばれている論文Randomized Controlled Trial

未出First RCT was published in 1931

未出

最初の実験研究（1753）

壊血病へビタミンC投与

未出

盲検性

• 非盲検（Unblind, Open-label）

• 単盲検（Single-blind）

–被験者に対して

• 二重盲検（Double-blind）

–被験者、研究者に対して

• 三重盲検（Triple-blind）

–被験者、研究者、効果判定者（あるいはデータ分析者）に対して

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第６回 折笠秀樹

3

クロスオーバー研究

• すべての人が両者を受けられること

• 個人内で両者を比較できること– 個人差を消し去ることができる

• 慢性疾患では不可能なこともある

• 持ち越し効果（Carry-over effect）が入ることがあり、これが致命傷になることもある– 前の効果が持続すること

– ウォッシュアウト期間を設けて解消できることがある

Figure 6.1

全集団

サンプル集団

A

アウトカム

B

アウトカム 血圧(降下度)

高血圧

Page 42.

Sections 6.7～6.9

• Independent variables 独立変数

– 原因、介入、X変数

• Dependent variables 従属変数

– 結果、効果、Y変数

• Confounding variables 交絡変数

– 因果関係を曲げる変数

X Y

Z

咽頭癌

飲酒

喫煙

交絡因子

In comparing the deaths of one hospital with those of another,

any statistics are justly considered absolutely valueless

which do not give the ages, the sexes and the diseases of all the cases.

The quote appears on page 59 of her 1859 book "Notes on Nursing: What It Is and What It Is Not".

Florence Nightingale (1820 - 1910)ーBritish nursing pioneer and statistician.

交絡（Confounding）に関する記述 未出

Hill’s criteria of causality

1. Strength 関連の強さ

2. Consistency (Reproducibility) 一貫性（再現性）

3. Specificity 特異性（種なくして実なし）

4. Temporality 前後関係

5. Biological gradient (Dose-response relationship) 用量反応

6. Plausibility (Mechanism) 作用機序

7. Coherence (Epidemiological and laboratory findings) 整合性（疫学データと実験室データの間）

8. Experiment 実験的証拠

9. Analogy 類推（同様の因子で同一結果）

Austin Bradford HillThe Environment and Disease: Association or Causation?,”Proceedings of the Royal Society of Medicine, 58 (1965): 295-300.

未出

目的別の研究デザイン未出

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第６回 折笠秀樹

4

演習問題Cross-Sectional

Case-Control

Cohort

RCT

Cross-sectional

Case-Control

Cohort

RCT

Cohort

6.10 Bias(Systematic error)

• Bias バイアス（偏り）– Systematic error 系統誤差 ⇔ 偶然誤差

• Validity 妥当性– Accuracy 正確性

• ３種類– Selection (Sampling) Bias 選択バイアス– Information (Misclassification) Bias 情報バイアス– Confounding Bias 交絡バイアス

Systemic 全身性

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5

選択バイアス

冬に分娩異常が多かった→ 冬に出産すると危険？

Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ Ｂｉａｓ

季節 病院分娩 平均分娩所要時間 分娩異常発生率

夏（４ヶ月) 180 8.0時間 7.8% (14/180)

冬（８ヶ月） 240 10.5時間* 11.7% (28/240)**

アラスカ地方での分娩異常

* P<0.05 **P=0.04

選択バイアス

• Admission rate bias 入院率バイアス– Berkson’s bias– ケースのほうが入院者多く選択される

– ケースとコントロールで入院率が異なり、リスク因子分布も異なる

• Nonresponse bias 非回答バイアス– 非回答データを除外したら選択バイアス

• Lead time bias 潜伏期間バイアス– 早期診断例が多く入ることにより、生存率が高くなったり、合併症発生率が低くなる

リードタイム（Lead time）

検診で早期に癌が診断された時間の分（リードタイム）だけ、検診発見がん患者の生存時間は見かけ上長いことになる。

スクリーニング（検診）で疾病（癌）が見つかる

症状発現によって疾病（癌）が見つかる

死亡リードタイム（先行期間）

情報バイアス

健康に留意している人１００人普通に生活している人１００人

健康に留意していると血圧値が低かった→ 信じていいか？

健康に留意している人は 寝る前に 血圧測定普通に生活している人は 起床時に 血圧測定

健康に留意していたから血圧値が低かったわけでなく、単に健康に留意していた人は寝る前に測っていたから低かった。

Information biasMeasurement bias

情報バイアス

• Recall bias 想起バイアス

–過去のことを想起するときに誤る

• Interviewer bias 面接者バイアス

–面接者によって回答を変える

• Unacceptability bias 非受理バイアス

–受け入れられやすい回答をしがちである

高地に住む 虚血性心疾患

メキシコ系の人種

交絡バイアス（Ｃｏｎｆｏｕｎｄｉｎｇ）

？

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第６回 折笠秀樹

6

補正は交絡因子で！

交絡因子とは

１）アウトカム（結果）と関連している

２）原因とも関連している

３）因果の中間変数ではない

原因 結果

交絡因子

結果交絡因子？原因

アムロジピン 血圧低下 心筋梗塞抑制

未出

事例

• 薬を飲むと死亡率が上がる？–交絡因子は年齢だろう

• 対策–薬を飲むー飲まないはランダム割付する（RCT）

–年齢を50歳台など絞って調査する（制限）

–同じ年齢同士で薬を飲むー飲まないで比較する（マッチング）

–年齢層ごとに分析して、併合する（層化）

薬

高齢

死亡率？

未出

B. Measures of risk

• Measures of Risk リスク（危険度）の指標

• Risk Factor リスク（危険）因子

• Absolute Risk 絶対リスク

• Relative Risk 相対リスク

• Attributable Risk 寄与リスク

• Attributable Risk Percent 寄与リスク割合

Page 45

Sections 6.11～6.12

• 絶対リスク＝疾病発生者数÷リスク集団人数– Exposed曝露群、Unexposed非曝露群において

• Relative Risk =𝐸𝑥𝑝𝑜𝑠𝑒𝑑曝露群での絶対リスク

𝑈𝑛𝑒𝑥𝑝𝑜𝑠𝑒𝑑非曝露群での絶対リスク

– RR>1 危険 Risk– RR<1 便益 Benefit

• Attributable Risk = Exposed曝露群での絶対リスクーUnexposed非曝露群での絶対リスク

6.13 Attributable Risk

• Attributable Risk = 𝐸 − 𝐸 寄与危険

• Relative Risk=𝐸

𝐸

• Attributable Risk Percent 寄与危険割合– 特定のリスク因子が疾病に寄与する割合

• 寄与危険割合＝𝐴𝑡𝑡𝑟𝑖𝑏𝑢𝑡𝑎𝑏𝑙𝑒 𝑅𝑖𝑠𝑘

𝐴𝑏𝑠𝑜𝑙𝑢𝑡𝑒 𝑅𝑖𝑠𝑘 𝑖𝑛 𝐸𝑥𝑝𝑜𝑠𝑢𝑟𝑒 𝐺𝑟𝑜𝑢𝑝

– =0.6/0.75 x 100% = 80% 喫煙の肺がんへの寄与割合

寄与危険ー計算例

寄与危険（AR)＝(a/a+b)ー(c/c+d)＝0.67ー0.14＝0.53→喫煙者が禁煙すると、100人中53人救える

寄与危険割合＝AR / Pr (D+|E+) = 0.53÷ (80/120) = 0.53/0.67＝0.79→禁煙することで、肺がんの79%を防げる

D+ （肺がん） D-（正常）

E+ （喫煙） a (80) b (40)

E- （禁煙） c (20) d (120)

0.67

喫煙群の肺がんリスク

喫煙者が禁煙しても肺がんリスクは0.14

喫煙者が禁煙することで肺がんにならないですむ 79%

21%= 0.14 / 0.67

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第６回 折笠秀樹

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Absolute Risk in Drug = 4/ (4+96) = 0.04Absolute Risk in Control = 1/ (1+499) = 0.002Absolute Risk Increase due to Drug = 0.04 – 0.002 = 0.038NNH (Number Needed to Harm) = 1 /ARI = 1/0.038=26人

Relative Risk of Drug against Control = 0.04 / 0.002 = 20倍

Attributable Risk due to Drug = 0.04 – 0.002 = 0.038

Attributable Risk Percent = (Attributable Risk / Absolute Risk) x 100= (0.038 / 0.04) x 100 = 95%

Exposure AE (+) AE (-)

Drug 4 (0.04) 96

Control 1 (0.002) 499

有害事象リスク

→ AE発現にDrugが95%寄与している

Page 47

Page 48集団寄与危険

• 集団（人口）寄与危険（Population attributable risk）

• 集団（人口）寄与危険割合（Population attributable riskpercent）

D+ （肺がん） D-（正常）

E+ （喫煙） a (80) b (40)

E- （禁煙） c (20) d (120)

集団寄与危険＝集団での疾病リスクー非曝露群での疾病リスク＝ (a+c)/(a+b+c+d) ー (c/c+d) = 100/260ー20/140＝0.24

→100人中24人が禁煙により肺がんを防げる

集団寄与危険割合＝集団で疾病の頻度に占める割合＝集団寄与危険÷集団全体での疾病リスク＝{(a+c)/(a+b+c+d) ー (c/c+d) } ÷ (a+c) / (a+b+c+d)＝0.24 / 0.38 =0.63 →肺がんの63%は喫煙が原因だ

未出

Attributable Risk Percentage = 𝐼𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑖𝑛 𝐸𝑥𝑝𝑜𝑠𝑒𝑑 𝐺𝑟𝑜𝑢𝑝 −𝐼𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑖𝑛 𝑁𝑜𝑛𝑒𝑥𝑝𝑜𝑠𝑒𝑑 𝐺𝑟𝑜𝑢𝑝

𝐼𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑖𝑛 𝐸𝑥𝑝𝑜𝑠𝑒𝑑 𝐺𝑟𝑜𝑢𝑝x100%

Relative Risk (RR) = 𝐼𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑖𝑛 𝐸𝑥𝑝𝑜𝑠𝑒𝑑 𝐺𝑟𝑜𝑢𝑝

𝐼𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑖𝑛 𝑁𝑜𝑛𝑒𝑥𝑝𝑜𝑠𝑒𝑑 𝐺𝑟𝑜𝑢𝑝

Attributable Risk (AR) = 𝐼𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑖𝑛 𝐸𝑥𝑝𝑜𝑠𝑒𝑑 𝐺𝑟𝑜𝑢𝑝 − 𝐼𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑖𝑛 𝑁𝑜𝑛𝑒𝑥𝑝𝑜𝑠𝑒𝑑 𝐺𝑟𝑜𝑢𝑝

曝露を回避すれば、その疾患を何％回避できるか（曝露者が）

Population Attributable Risk Percent (Fraction)

= 𝐼𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑖𝑛 𝑇𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑝𝑜𝑝𝑢𝑙𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛 −𝐼𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑖𝑛 𝑁𝑜𝑛𝑒𝑥𝑝𝑜𝑠𝑒𝑑 𝑔𝑟𝑜𝑢𝑝

𝐼𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑖𝑛 𝑇𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑝𝑜𝑝𝑢𝑙𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛x100%

曝露を回避すれば、その疾患を回避できるか（集団が）[例 国民が禁煙すれば死亡を18.1%回避できる]

Population Attributable Risk = 𝐼𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑖𝑛 𝑇𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑃𝑜𝑝𝑢𝑙𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛 − 𝐼𝑛𝑐𝑖𝑑𝑒𝑛𝑐𝑒 𝑖𝑛 𝑁𝑜𝑛𝑒𝑥𝑝𝑜𝑠𝑒𝑑 𝐺𝑟𝑜𝑢𝑝

Fraction

(PAR or PAF)

未出

認知症発現の集団寄与危険割合

未出

37 38

39 40

41 42