Dr. Freer

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ENVEJECIMIENTO

Definicin: Prdida progresiva de la funcin, aumento de la vulnerabilidad al ambiente (+ propensos a infecciones o traumatismos) y disminucin de la capacidad homeosttica que culminan con la muerte. Desde el punto de vista biolgico: la coleccin de dao a molculas, clulas y rganos que exceden la capacidad de adaptacin y reparacin. Siempre durante el desarrollo y y en la etapa de adulto joven se le hace mucho dao al cuerpo y siempre hay reparacin, siempre y cuando haya reparacin no hay envejecimiento, cuando se acaba es q empieza el problema de la declinacin Envejecer es inevitable! Sobrevivencia porcentual de humanos. Se puede definir envejecimiento bajo la curva de sobrevivencia porcentual de los humanos. Se determina por el medio ambiente por lo que durante diferentes pocas (enfermedades, violencia, predadores) y ambientes diferentes. Expectativas en EE.UU.: antes de inicia del siglo XX solo un 4% eran mayores de 65 aos, a inicios del siglo XXI un 13% eran mayores de 65 aos. Diferentes pocas y ambientes diferentes. Hemos avanzado, desde hace 50 000 ans en frica que la sobrevida era de 20 ans, hasta ahora q es de ~85 ans. Estos cambios son debidos a la capacidad sanitaria del ambiente, Los avances en salud, tecnologa y alimentacin aumentan la expectativa de vida. El potencial de sobreviva mxima se mantiene igual sin embargo, y es constante en cada especie. La especie humana podra llegar a vivir en un ambiente ideal 120 aos no ms. TEORAS DEL ENVEJECIMIENTO Dao oxidativo por radicales libres/antioxidantes. Dao macromolecular: protenas, lpidos, cidos nuclicos. Factores genticos de la longevidad. Restriccin calrica: comer pequeas cantidades de caloras desde temprana edad Daos al ADN: ADN mitocondrial, ADN nuclear y acortamiento de los telomeros. TEORA PROGRAMTICA Hay como un softwaer en el ADN que se activa y nos dice cuando nos morimos La sobrevida es constante en cada especie y tiene que ver con factores genticos, tiene que ver con genes que producen enzimas que reparan el dao producido por stress, ambiente, etc, en el ADN Importancia de los genes para la longevidad: El pez de las rocas ojo amarillo, 118 aos.

Gusano de tubo del Golfo de Mexico, 250 aos. Tortugas gigantes galapagos, 300 aos. Pinos de california y nevada 5000 aos. Existen curvas de viabilidad con respecto a la especie que varan en cuanto al tiempo, pero no cuanto a la forma ya que la mortalidad presenta la misma pendiente. Lo que significa que cuando se enciende el reloj de envejecimiento, se debe morir. Hay mecanismos genticos en los cuales siempre se llega a envejecer. Una vez que se entra a un proceso de envejecimiento, todos los seres de esa especie se mueren a una misma velocidad.

Si se grafican todos los individuos de una misma especie da por resultado la misma curva, lo que sugiere que independientemente de la expectativa de vida de cada especie, cuando se enciende el reloj culmina con la muerte. El sistema reloj es un proceso gentico Acortamiento de los telmeros Los telmeros son estructuras que se encuentran en los extremos de los cromosomas y son necesarios porque protegen la estructura de stos. Cada telmero es una secuencia de 10 mil pares de bases y cada vez que hay una mitosis se pierden 200 pares de bases en cada telmeros (teora programtica). Y tiene que ver con el la modulacin del proceso de metafase de la mitosis Cuando ya no hay telmeros la clula no se puede duplicar por lo que entra en diferenciacin terminal, no puede entrar a la fase S y comienza a envejecer. Telomerasa: enzima que repone la longitud de los telmeros, por lo que se pueden dividir indefinidamente y permite la existencia de clulas inmortales. La telomerasa est presente en clulas madres, espermatozoides, vulos y cels cancergenas. Uno de los tratamientos contra el cncer es bloquear la telomerasa, y as se evita que siga creciendo. Inhibicin de la entrada en fase S El ciclo celular tiene varias etapas, la entrada a la fase S implica que va a haber replicacin del material nuclear y en algn momento se entra en las fases de mitosis. Si en algn momento se inhibe esta fase la clula deja de crecer. El modelo ms estudiado en esta teora es el fibroblasto humano (clula que se encuentra en la dermis), son los encargados de la reparacin de la cicatrizacin e inflamacin.

Proliferan 50 veces de manera constante, y una vez producido este nmero de divisiones se muere, por lo tanto el factor determinante es el nmero de divisiones y no el tiempo. Esto est relacionado con una protena desconocida bloquea la replicacin de ADN, con ello la entrada de la clula en la fase S y evita que se reproduzca. Esto despus de cierto nmero de divisiones. Si una clula adquiriera una telomerasa podra nunca envejecer. La capacidad de proliferar esta dada por el largo del telomero y si tiene o no la telomerasa.

Sndrome de Werner (progeria): Es un defecto en el cromosoma 8p12. Es autosomico recesivo. Los fibroblastos tienen una reduccin de 70% de expectativa de vida en cultivo, ya sea xq lleguen a las 50 diisiones muy rpido, o xq se d un nmero menor de divisiones. Debido a un defecto en un gen para una helicasa (mutante) por lo que aumenta la prdida de los telmeros, y por lo tanto se piede la capacidad mitsica rpidamente. Este sndrome sustenta la teora programtica. Se da una perdida en la longitud del telmero. Los pacientes mueren a la edad de ~17 por envejecimiento. Sndrome de Down: Los pacientes que padecen de sndrome de Down tambin presenta envejecimiento prematuro (aceleran el envejecimiento). Y aunque gracias a los avances mdicos su expectativa de vida a aumentado los 35 ans, siempre se mueren de forma temprana. TEORA DE DAO OXIDATIVO POR RADICALES LIBRES Los radicales libres se agrupan en: Especies reactivas de oxgeno ROS. Se forman por la respiracin celular y en clulas fagocticas del Sist. Inmunolgico. Especies reactivas de nitrgeno RNS. El radical NO es producido por oxidacin de guanido nitrgeno por la xido ntrico sintasa (NOS). Generacin de ROS en la mitocondria. El transporte de electrones en la mitocondria es la principal fuente de radical superxido O2 Es parte del metabolismo oxidativo normal de la clula. Las mitocondrias producen los radicales libres durante el proceso de respiracin celular.

95% del O2 es reducido a H2O y el restante 5% del O2 entra en la va productora de ROS. El dao al ADN mitocondrial es acumulativo. No hay histonas ni enzimas reparadoras. Las enfermedades producidas por dao mitocondrial son siempre relacionadas con el envejecimiento: alzheimer, demencia senil, etc. Los radicales libres destruyen membranas, protenas (estructuras y enzimas), ADN, lpidos y CHO. El ADN celular es atacado 10.000 veces/da. Antioxidantes No se puede evitar su produccin debido a que es un proceso normal de la mitocondria, pero si hay enzimas que nos protegen de ellos y son las enzimas anti ROS: Superoxidodismutasa (SOD) Catalasa Glutatin peroxidasa dependiente de selenio. Todava NO se ha demostrado una disminucin de enzimas antioxidantes en adultos mayores. (probablemente lo q disminuye es su actividad) Antioxidantes de bajo peso molecular puede bloquear algunos ROS son: Vit. C y E Glutatin Histidina cido rico Que estos funcionen como antioxidantes para prevenir el envejecimiento aun no se ha demostrado. NO se ha demostrado un efecto benfico de la vit. C y vit. E como antioxidantes para prevenir envejecimiento. En espacios muy cercanos actan las citokinas, pero su estudio ha sido difcil xq se producen en muy pocas cantidades y xq actan en espacios muy pequeos Bases genticas del envejecimiento El envejecimiento regulado por genes del proceso de reparacin y mantenimiento somtico. O sea, genes que produzcan enzimas que participen en procesos de reparacin y mantenimiento de principalmente ADN y del reso de las molculas Se produce resistencia al dao axidativo por: Mutaciones de genes para resistir dao oxidativo en moscas aumenta la sobrevida. La insercin de copias extras de SOD y catalasa, aumenta 1/3 la sobrevida. El cambiar estos genes han extendido la vida de ciertas especies 40% o hasta 65% en los gusanos (gen Age 1). Este gen produce resistencia al perxido de hidrgeno y eleva la actividad de los antioxidantes (Zn y Cu SOD y catalasa). TEORA DE LA RESTRICCIN CALRICA Es someterse a un estado de Subnutricin, que es comer poco y es diferente a la desnutricin. Es comer sper balanceado y en menos cantidad. Implica reducir la ingesta calrica a 1/3. Entre sus efectos estn: Reduce el colesterol Reduce la presin arterial Reduce la glicemia Reduce la cantidad dao oxidativo o Reduce el gasto de O2 en la mitocondria. o Reduce la produccin de radicales libres, porque reduce el metabolismo y la tasa metablica de energa. o Aumenta produccin enzimas antioxidantes: SOD y catalasa. o Aumenta nivel de glucocorticoides.

Reducen la incidencia de enfermedades como cardiopatas, diabetes, cncer, nefropatas, cataratas, Alzheines (dao mitocondrial), Parkinson (dao mitocondrial), aterosclerosis, etc

En humanos implica comer 1500 cal/da en 5 ingestas a base de frutas, vegetales vitaminas y minerales. Esto debe de iniciarse temprano en la vida. En ratones la subnutricin aumenta la sobrevida en 40%. Se est tratando de demostrar en seres humanos. Este experimento de manera natural se hace en Okinawa, Japn en donde comen muy poquito pero tienen la mayor expectativa de vida en el mundo.

Comunidades con personas centenarias ponen la familia primero, no fuman, establecen lazos de amistad, hacen ejercicio.

CAMBIOS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES CAMBIOS ESTRUCTURALES La masa corporal disminuye gradualmente (se hunden las mejillas). Hay aumento en los depsitos de grasa hasta los 65-70 aos, luego disminuye la grasa posterior a los 70 ans. Se produce Sarcopenia: El cambio ms observado con el envejecimiento es la prdida de la masa muscular esqueltica a partir de los 50 ans. La causa es multifactorial: mioptica, neuroptica, disminucin de actividad fsica. Tiene que ver mucho con los estmulos que necesita el msculo para crecer. Aumenta el riesgo de cadas y prdida de la independencia. La mayor prdida muscular ocurre en los msculos de las piernas, en el msculo + grande que es el cudriceps. El msculo envejecido se adapta muy bien a los ejercicios de resistencia, por lo que se recomienda mucho. Investigaciones recientes: Personas mayores con msculos dbiles tienen mayor riesgo de mortalidad que individuos control. El aumento en la cantidad y velocidad de prdida muscular aumenta el riesgo de muerte prematura. La inactividad fsica es la 3era causa de muerte en USA. Importante relacin con enfermedades crnicas del envejecimiento.

La inactividad fsica produce: obesidad, arterosclerosis, factor de riesgo de muerte cardaco El envejecimiento se asocia con un aumento en la incidencia y severidad de las enfermedades. Cncer (prstata), osteoporosis, polimialgia, osteoartritis, reumtica, neumona, cirrosis, nefritis, cerebrovasculares, cardiovasculares, HTA. A mayor edad mayor incidencia de enfermedades. -FIN DE LA CLASE***lo que sigue a continuacin ya no fue parte de la clase pero lo dejo de todas formas*** Envejecimiento del corazn Es muy difcil diferenciar los efectos del envejecimiento, el estilo de vida y la enfermedad en el coran. La mayora de los estudios no han eliminado el factor coronario (aterosclerosis) Un 60% de los hombres mayores de 60 aos presentan de 75 a 100% de obstruccin de las arterias coronaria. Pero solo del 15 al 20% presentan sntomas (pueden haber desarrollado circulacin colateral). Aterosclerosis: principal causa de muerte en Costa Rica. Al romperse produce un trombo de plaquetas en segundos lo que reduce el flujo inmediatamente para eso se toma aspirinita. Una reduccin de la compliance diastlica con hipertrfica concntrica del ventrculo izquierdo. Mayor duracin del llenado y vaciado diastlico. Cambios funcionales en los vasos sanguneos: aumenta rigidez, tensin (en la pared), RP, presin de pulso sistlico y PAM. Disminuye la FC, aumenta la presin tele-diastlica, aumenta el volumen tele-sistlico, disminuye la respuesta miocrdica a los estmulos beta-adrenrgicos. En el ejercicio se disminuye la capacidad de: o Aumentar el volumen de eyeccin o Aumentar la FC por lo que no pueden aumentar el GC. o Los viejitos entran en isquemia entonces. La disminucin en el llenado ventricular al principio de la distole hace que se dependa mucho de la contraccin atrial, esto es un peligro para presentar insuficiencia cardiaca en arritmia cardiaca por fibrilacin auricular (ACFA). Si la auricula esta en fibrilacin no ayuda al llenado. Disminuye la sensibilidad de reflejos por el barorreflejos, produce con mayor frecuencia la hipotensin ortosttica (cuando se ponen de pie). No hay R/ cardiovascular a cambios de volumen. Envejecimiento del marcapaso: se pierden un 10% de las clulas de marcapaso, se fibrosa el NSA (infiltracin por T conectivo), prdida del 50% de las fibras de Purkinje, prdida de arritmia respiratoria, prolongacin de intervalo PR, extrasstoles supraventriculares y ventriculares en mas del 80% de los casos. Sistema inmunolgico

Se va deteriorando por lo que aumenta la frecuencia de infecciones, enfermedades autoinmunes y cncer. Si falla la interaccion y funcin normal de los sistemas nueroendocrino e inmunolico debido al envejecimiento se pierde peligrosamente la homeostasis. Inmunidad natural: o Disminuye la actividad de los linfocitos NK y los macrfagos. o Barreras anatmicas y fisiolgicas. o Disminuye la quimiotaxis y fagocitosis PMN. o Aumenta la adhesin inespecfica celular no se quedan en el HEV. Cambios en linfocito T: o Disminuyen en nmero o Capacidad de proliferacin o Prdida de respuesta del receptor y del repertorio de linfocitos T (capacidad de los receptores para reconocer antigenos). o Disminuyen la produccin de IL-2 y sus receptores (por lo que se mueren mas rpido) o Cambio a patrn de citoquinas productoras de Th2 (nos hacen ms susceptibles a enfermedades) o Hay produccin de citoquinas proinflamatorias. Donde vemos ms fcilmente el envejecimiento Envejecimiento intrnseco: el que se da por el paso del tiempo y no por el sol. Hay cambis histolgicos, fisiolgicos y clnicos. Flacidez, transparencia, arrugas, resequedad. Disminuyen el recambio epidrmico, tasa de re-epitelizacin, percepcin sensorial, respuesta inmunolgica, rwactividad vascular, termorregulacin, produccin de sudor y sebo y disminucin en el grosor de la piel y resistencia mecnica. Envejecimiento extrnseco: factores del ambiente (radiacin UV principalmente, pero tambin por viento, tabaquismo, calor y exposicin qumica). Es independiente de la edad. Produce los mismos cambios que el envejecimiento intrnseco. Signos: arrugas, telangectasia, color amarillento. Fotoenvejecimiento: envejecimiento por la radiacin UV, se producen dmeros de pirimidina y timina en el ADN. La nica fuente natural de radiacin UV es el sol y el cncer de piel es el ms frecuente en CR. La gente con ms melanina es ms resistente a la radiacin UV.

Piel

Sistema Respiratorio Aumenta el volumen residual y disminuyen los dems volmenes. Aumenta la compliance con prdida de la elasticidad Disminuye el nmero de vas areas pequeas Aumenta el riesgo de neumonas Sistema Endocrino Intolerancia a la glucosa tipo post-receptor (aumenta glicemia) Prdida de regulacin en la secrecin de insulina Aumento de riesgo coronario (en ausencia de diabetes). Disminucin de produccin de estrgenos Disminucin del metabolismo seo Menor riesgo de aterognesis en la mujer hasta la menopausia por que producen ms estrgenos. Los hombres tienen ms LDL y ms de HDL. Control hidroelectroltico: disminuye el flujo sanguneo renal, de la TFG y de la depuracin de creatinina. Disminuyen las nefronas, y la capacidad de concentrar orina. Aumenta el riesgo de hipercalemia por disminucin de la excrecin, prdida de la sensibilidad a la

insulina y a las respuestas beta adrenrgicas. Todo esto produce un peligro por deshidratacin, adems de que se pierde el reflejo de la sed. Otros cambios. Disminuye la capacidad visual, produccin de lgrimas Disminuye la capacidad auditiva y de neuronas relacionadas al equilibrio Altera la capacidad de la marcha y el balance por lo que se dan constantes cadas. Principal causa de muerte indirecta por que se dan muchas complicaciones en viejitos encamados.