Insuficiencia Hepática. UANCV

Dr. Marcos Pavel Cutimbo Quispe

Medico Internista

ESSALUD JULIACA.

Insuficiencia hepática.

Concepto: incapacidad del hígado de cumplir con sus

funciones naturales.

Clasificación:

Aguda: de instalación reciente, con rápido deterioro de la

función hepática. Ej.: Hepatitis fulminante (Falla hepática

Aguda).

Crónica: de instalación lenta y progresiva, pudiendo

manifestarse clínica y/o laboratorialmente según el grado de

insuficiencia hepática. Ej.: Cirrosis descompensada.

Desafíos clínicos

en la falla hepática aguda

Impredecible

Devastadora

Letal

Introducción

“Tormenta” de citokinas, metabolitos

y mediadores inflamatorios

Aparato circulatorio

Mayor riesgo de infecciones

bacterianas y fúngicas

Coagulopatía

Pulmón Riñón

Falla multiorgánica

Metabólico

Introducción

Cerebro

Disturbio en la regulación del agua cerebral

Edema cerebral

Hipertensión

endocraneana

Enclavamiento

Sheron N, J Hepatol 1991

Definición

“Sindrome clínico de variada etiología que resulta

de una necrosis hepática masiva que produce una respuesta

multiorgánica, pudiendo conducir a la muerte aún cuando

la función hepatocelular se haya recuperado”

Dis.Trey and Davidson , Progress in Liver Dis1970 O´Grady J, Schalm SW. Lancet 1993

O´Grady J, Sem. Liver Disease 1996

Clasificación funcional de hepatitis agudas

Hepatitis Fulminante

Hepatitis Aguda

<

20%

Mortalidad

80 %

20–50 % Hepatitis Aguda Grave

10 %

Tiempo

de Protrombina

> 50 %

0 %

Representa menos del 2 % de todas las hepatitis agudas con ictericia

Hepatitis Aguda + Caida de Quick

Hepatitis Aguda + Caida de Quick+Encefalopatía

Hepatitis Aguda

Durand , J Hepatol 2006

De qué mueren los pacientes?

Falla Hepática Aguda

Edema cerebral

Infecciones

Falla multiorgánica

Disminución de presión de perfusión cerebral

Enclavamiento

Ostapowicz G, Ann Int Med 2002 Jalan R, Semin Liver Dis 2003

Reconocimiento

Ictericia

Coagulopatía Alteración del

estado neurológico

Enfermedad

hepática

aguda

26 semanas

Tpo de protrombina 50 %

RIN 1.5

Factor V 50 %

Progress in Liver Dis.Trey and Davidson (1970) O´Grady J, Lancet 1993

Schalm SW, Sem. in Liver Dis 1996

Alteración del estado neurológico Criterios de West Haven para encefalopatía hepática

Manifestaciones neurológicas de enclavamiento

Manifestaciones neurológicas de enclavamiento

Alteración del estado neurológico

Insuficiencia hepática aguda grave

Forma de Presentación

Ictericia

Encefalopatía

1 sem

IHAG Hiperaguda

Ictericia 1 a 4 semanas

Encefalopatía

IHAG Aguda

Ictericia 4 a 26 semanas

Encefalopatía

IHAG Subaguda

O’Grady, Lancet 1993

Falla Hepática Aguda: Un mismo síndrome?

Edema cerebral

Sobrevivientes

Impacto según velocidad de presentación

(ictericia-encefalopatía)

Ellis A, J Hepatol 1995

Schmidt, Critical Care Medicine 2006 O’Grady, Lancet 1993

229 pacientes con

encefalopatía III-IV

100

80

60

40

20 -

0 - Hiperaguda Aguda Subaguda

Po

rce

nta

je d

e p

acie

nte

s

9 %

25

20

15

10

5

0 0 II III

Po

rce

nta

je d

e p

acie

nte

s

I IV

Falla subaguda

Falla aguda

Grado de encefalopatía a la presentación Impacto pronóstico

Etiología de la injuria

Hepatitis Viral Aguda A

B

Delta

E

Herpes simplex, VZV, Herpes 6

Epstein Barr

Citomegalovirus

Parvovirus B19

Adenovirus

Drogas Paracetamol

Tetraciclinas

Isoniazida-PZ

Halotano y derivados

Inhibidores de la monoamino-oxidasa

Antiinflamatorios no esteroides

Antitiroideos

Esteatosis Microvesicular Embarazo

Síndrome de Reye

Origen Vascular Hepatitis isquémica (shock)

Síndrome de Budd Chiari agudo

Enfermedad veno-oclusiva

Tóxicos Hongos del grupo Amanita

Solventes clorados/Fósforo blanco

Toxinas de origen vegetal

Cocaína - Ecstasy

Misceláneas Enfermedad de Wilson

Invasión tumoral masiva

Hepatitis autoinmune

Toda causa de hepatitis aguda

Etiología e implicancias pronósticas

Falla Hepática

Hiperaguda

Falla Hepática

Aguda

Falla Hepática

Subaguda

Hepatitis A

Paracetamol

Isquemia

Drogas (exc paracetamol)

Cualquiera

La forma de presentación es dependiente de la injuria original

Injuria única,

intensa y autolimitada

Injuria progresiva

y repetitiva

Mecanismos metabólicos

e inmunomediados + capacidad de regeneración

Daño

Hepático Regeneración

Hepática

Injuria

Factor Tiempo Insuficiencia

hepática Restitución

“ad integrum”

Higado

Fisiopatogenia de la falla hepática

Shoemaker M, Clinical Science 2004

Gran capacidad

reparadora Kit

de supervivencia

Mecanismos

protectores

Superoxido

dismutasa Catalasas

Peroxidasas

Antioxidantes

Glutation

Hepatocitos quiescentes

Celulas ovales

Fausto, J Hepatol 2000

Ramadori, J Gastro Hepatol 2001

Ambiente

favorable

Injuria

Fisiopatología En condiciones basales

Shoemaker M, Clinical Science 2004

Gran capacidad

reparadora Kit

de supervivencia

Mecanismos

protectores

Superoxido

dismutasa Catalasas

Peroxidasas

Antioxidantes

Glutation

Hepatocitos quiescentes

Celulas ovales

Fausto, J Hepatol 2000

Ramadori, J Gastro Hepatol 2001

Ambiente

favorable

Injuria

Fisiopatología

Especies reactivas

de oxigeno

Acidos

biliares

Metabolitos

tóxicos

Shoemaker M, Clinical Science 2004

Gran capacidad

reparadora

Metabolitos

tóxicos Kit

de supervivencia

Mecanismos

protectores

Especies reactivas

de oxigeno

Acidos

biliares

Ambiente Inflamatorio

Apoptosis

Necrosis

Ambiente

favorable

Kasahara, 2000

Fisiopatología En condiciones basales

Shoemaker M, Clinical Science 2004

Gran capacidad

reparadora

Metabolitos

tóxicos Kit

de supervivencia

Mecanismos

protectores

Especies reactivas

de oxigeno

Acidos

biliares

Ambiente Inflamatorio

Apoptosis

Necrosis

Ambiente

favorable

Fisiopatología

Hígado

TNF

IL-1

IL-6

GCSF

IFN γ

IL-10

TGF-beta

Citoquinas

anti-inflamatorias

Alteraciones locales

y sistémicas

Severo insulto

Hiperproducción de citokinas

Endotoxemia

Liberación por hepatocitos necróticos

Falta de detoxificación hepática

Sheron, Hepatology1981

Deulere, Hepatology 1990

Pinsky, J Hepatol 1993 Michie, NEJM 1983

Fisiopatología

Citoquinas

pro-inflamatorias

Severo

insulto inicial

Complemento FAS- Antigen

MAC (Membrane Attack

Complex) Apoptosis

Citolisis

Daño hepatocitos vecinos:

Citoquinas

Daño

sistémico

“Efecto dominó” o cómo lo local se hace sistémico?

Detoxificación

y función de filtro Síntesis

Producción de citokinas

Teoría de la “masa crítica”

Déficit de:

Factores tróficos

Glucidos

Lipidos

Proteinas (albumina,

factores coagulación)

Sindrome de respuesta inflamatoria sistémica

Circulación Hiperdinámica

?

Fisiopatología del Hígado Insuficiente

Villar.Gomez, Rev Cub de Med 2004

El hígado insuficiente y su disfunción

detoxificadora

- Endotoxinas

- Productos tóxicos de

origen gastrointestinal

y sistémico

- Prod de degradación

- Endotoxemia Sistémica

- Metabolitos tóxicos

-Citoquinas

pro-inflamatorias

* Mercaptanos, amoniaco, lactatos, AA aromat, BZD, opioides endogenos, fenoles, indoles,

melatonina, ac gaba amino butírico, encefalinas, AG cadena corta.

*

TNF α

IL 10 IL 8

PAF

Severa disfunción circulatoria

Hipoxia Tisular

Modelo tipo

“sepsis”

El hígado necrótico como productor de

citokinas

TGF

Jalan R,, J Hepatol 2002

Ferraz-Neto, Transp Proc 2008

“Toxic liver syndrome”

Izumi I, Gut 1994

Peilmuter, 1993 J Hepatol 2002

El hígado necrótico como productor de

citokinas

La hepatectomía condiciona la caida en los niveles

circulantes de citokinas (TNF alfa, IL 6)

Disminución de la hipertensión endocraneana Cornell, Hepatology 1990

Jalan R,, J Hepatol 2002

Ferraz-Neto , Transp Proc 2008

Masson J, Am J Physiol 1999

At Dr F Cairo

Sustancias

vasoconstrictoras

Sustancias

vasodilatadoras

Glucagon

Factor natriuretico atrial

Sustancia P

Prostaciclina

Calcitonina

Oxido nítrico Endotelinas (ET-1)

Injuria

Insuficiencia

hepática

Arginina vasopresina

SN simpático

Factor activador de plaquetas

SRAA

Tirosina

Tromboxano A2

Deulere, Hepatology 1990

Pinsky, J Hepatol 1993

Rolando, , Hepatology 2005

Zang, Am J Physiol 1994

Alteraciones Hemodinámicas en la Falla

Hepática Aguda

Alteraciones circulatorias en la

falla hepática aguda

Hepático Renal

Vasodilatación y circulación hiperdinámica

Hipotensión arterial

Hipovolemia relativa

Esplácnica

Vasoconstricción

“Sindrome

hepatorenal”

Vasoconstricción

perisinusoidal

Hipertensión portal

Pulmonar Vasoconstricción (ET 1)

y apertura de shunts (NO)

“Sindrome hepatopulmonar”

Cerebral

Vasodilatación

“Hipertensión

endocraneana”

Wong, Clin Liver Dis 2000

Vallance, Lancet 1991

Abrams, Clin Liver Dos 1998

Riordan, Cñin Liver Dis 2000

Shiota, Hrpatology 1998

Rahman, Am Alim Pharm 1989

Vasodilatación y circulación hiperdinámica

(hipovolemia relativa)

Baja diferencia arterio venosa de oxigeno

Hipotensión arterial (óxido nítrico)

Patrón tipo “sepsis”

Patrón circulatorio prevalente

Alteraciones Hemodinámicas en la Falla

Hepática Aguda

Desequilibrio osmótico

cerebral

Tumefacción

astrocitaria

Amonio

Astrocito

Citokinas

(IL 1, IL 6, TNF)

Estado inflamatorio

sistémico

Endotelio

Sintesis de Oxido Nítrico Sintesis de Glutamina

Vasodilatación

Aumento flujo cerebral

Edema

cerebral

Glutamato

Encefalopatía en la falla hepática aguda

Nissen Bjerring,Metab Brain Dis 2009

Butterworth, Brain Research 2010

Blei, J Hepatol 2000 Rose C., Journal of Neurochemistry suppl 2006

Desequilibrio osmótico

cerebral

Tumefacción

astrocitaria

Astrocito

Estado inflamatorio

sistémico

Endotelio

Sintesis de Oxido Nitrico Sintesis de Glutamina

Vasodilatación

Aumento flujo cerebral

Edema

cerebral

Glutamato

Pérdida de la

autoregulacion cerebral

Restricción del

consumo energético

Encefalopatía en la falla hepática aguda

Activadores

gabaergicos

Lipofucsina

Ligandos

de BDZ

Radicales libres

Nitrosaminas Neurotoxinas de

origen intestinal

(-) superoxido

dismutasa Cu/Zn (-) hemoxigenasa

1 cerebral

Jones EA, Ann Liver Dis 2000

Albrecht J, J Neuro Sc 1999

Butterworth, Brain Research 2010

Butterworth, Sem Liver Dis 1996

Disminución de los factores de coagulación

(fibrinogeno, II, V, VII, IX y X)

Disminución de ATIII

Trombocitopenia y disfunción plaquetaria

Coagulación intravascular diseminada ?

Baja incidencia de sangrado espontáneo

(hemorragia digestiva alta 6%, hemorragia cerebral <1%)

Coagulopatía en la falla hepática aguda

O’Grady, Sem Liver Dis 1986

Insuficiencia renal en la falla hepática aguda

Elevada mortalidad

Complicación frecuentemente subestimada Prevalencia 30-50%.

75% de los casos en intoxicación con paracetamol.

Su presencia constituye un signo de mal pronóstico

Etiología multifactorial.

Lancet 1995 Jan 21;345(8943):163-9.

Etiología Multifactorial

Trastornos hemodinámicos

Uso de fármacos nefrotóxicos

Injuria x el mismo tóxico que causa la lesión hepática (Amanita phalloides, paracetamol, AINEs).

Etiología funcional por vasoconstricción renal

(aumento de ARP y disminución de PG urinarias)

Asociados a Sepsis.

Insuficiencia renal en la falla hepática aguda

Factores predisponentes

- Deficiente opsonización (compl. y fibronectina)

- Deficiente adherencia de neutrófilos

- Disminución en la función de células de Kupffer

Rolando, Semin Liver Dis 1996 Rolando, Hepatology 2000

Shawcross D , J Hepatol

50-80% infecciones bacterianas

11% infecciones fúngicas (Cándida y Aspergillus)

Infecciones en la falla hepática aguda

Bacteriemia Respiratoria Urinaria Cateter

Porc

enta

je d

e p

acie

nte

s

Rolando, Hepatology 1990

70

60

50

40

30

20

10

0

Rto de Blancos > 11000/ L

Temperatura >38 °

Expresión clínica

Inferior al 50 %

Infecciones en la falla hepática aguda

Mortalidad de 85 %

33 % 33 % 33 % Trasplante de

Emergencia Mejoría con

restitución ad integrum

Mejoría en el manejo intensivo de los pacientes

Neurointensivismo y neuroprotección

Optimización del Trasplante Hepático

Mortalidad en la falla hepática aguda

Mortalidad

Hepatology 2008;47:1401-1415

Antes

Ahora

Mortalidad post-Tx en falla hepática aguda

Sobrevida post-Trasplante en distintos períodos

King’s College

Hepatology 2008;47:1401-1415

De qué depende el pronóstico?

Hepatitis Fulminante

Mortalidad

> 80 %

Quick 20–50 %

Hepatitis Aguda

Grave

30 %

Sin encefalopatía 10 %

Quick 20–50 %

Grado I-II

Grado

III-IV

Trey C, Can Med Assoc 1972

La encefalopatía como marcador pronóstico

Encefalopatía

Predicción del desarrollo de encefalopatía

en pacientes con hepatitis aguda severa

Takikawa Y, The Fulminant Hepatitis Study Group of Japan, Dig Dis Sci 2006

164 pacientes

HAG

51 pacientes ( 31% )

desarrollaron EPS

113 pacientes ( 69 % )

recuperación sin EPS

48 pacientes ( 29 % )

Hepatitis fulminante

3 pacientes ( 2 % )

falla hepática tardía

Hepatitis

TP < 40 %

La encefalopatía como marcador pronóstico

Bernal, 2007

Desarrollo de encefalopatía

RIN

Bilirrubina al Dx

Compromiso extrahepáticos

Criterios Pronósticos: Severidad de la Injuria

Posibilidad de Sobrevida

Criterios Pronósticos: Impacto del SIRS

Progresión de la encefalopatía en relación a SIRS

Pacientes con FHA sin infección

Sin componente SIRS

1 componente SIRS

2-3 componentes SIRS

25 %

35 %

50 %

SIRS + infección: 79 %

Vaquero J, Gastroenterology 2003

Pronóstico según compromisos orgánicos

por SIRS en pacientes con IHAG

70 60 50 40 30 20 10 0

0 1 órgano 2 órganos 3 órganos

Porc

enta

je d

e p

acie

nte

s

Rolando, Hepatology 2000

Fallecidos

Egreso Hospitalario

Trasplantados

Criterios Pronósticos: Severidad de la Injuria

Cómo evitar la caída?

“La insuficiencia hepática debe ser sospechada

antes de la aparición de la encefalopatía”

Insuficiencia Hepática Aguda Incipiente: (Ictericia + Tiempo de protrombina < 50 %)

Criterios Pronósticos

Estadio de marcado deterioro de la función hepática

que precede a la aparición de la encefalopatía

Honkoop, Hepatology 2000 Bernuau, Lancet 1993

Ictericia + Tiempo de protrombina < 50 %

Evaluar drogas

Suspender

Etiología

Tratamientos específicos

Bernuau, Barcelona 2001

Rápida derivación a una Unidad de Trasplante Hepático

Evaluar drogas

Suspender

Etiología

Tratamientos específicos

Bernuau, Barcelona 2001

Sospechar “a priori” que cualquier enfermedad

hepática aguda es secundaria a drogas

Los tratamientos específicos son más efectivos

antes del desarrollo de encefalopatía

Rápida derivación a una Unidad de Trasplante Hepático

La espera puede volver a un paciente intrasladable a

partir del desarrollo de la encefalopatía

EPP

Aciclovir 8-10 mg/Kg, 3/d

N-acetilcisteína (MUXATIL)

Corticoides

Interrupción del embarazo

D-penicilamina

Antídoto

• Herpes simplex

• Hepatitis por Paracetamol

• Hepatitis autoinmune

• Esteatosis del embarazo

• Enfermedad de Wilson

• Hepatitis por A Phalloides

Tratamiento antiviral • Hepatitis B

Erradicar el agente causal

Interrumpir el mecanismo de injuria hepática

Tratamientos Específicos

Prevenir progresión (?)

Suspensión de fármacos

Prevenir progresión de encefalopatía (?)

Limitar severidad de la injuria (?)

Limitar compromiso de órganos extrahepáticos

Maximizar posibilidades

Recuperación espontanea

Trasplante exitoso

Reconocimiento temprano y manejo inicial

Wendon J, EASL 2009

Primero no dañar

Estudio de N-Acetilcisteina en falla hepática aguda

no inducida por paracetamol

Prevenir la progresión es posible?

Mejoría significativa en la sobrevida

espontánea para coma grado I-II (p=.02)

Menos pacientes trasplantados en el grupo

de NAC (32% vs. 45%; p < 0.09)

NAC bien tolerada

Schmidt, Hepatology 2008

Vergani, AASLD 2007

Actuaría por repleción de glutation y disminución de edema cerebral

Soporte Hepático Artificial

en la Falla Hepática Aguda

Puente hacia el

trasplante hepático

Puente hacia la

regeneración hepática

…Y cuando se queman las naves?

Detoxificación

Sindrome de respuesta inflamatoria sistémica

Síntesis

Circulación Hiperdinámica

Diferentes toxinas

circulantes:

Hidrosolubles

Ligados a albumina

Déficit de:

Factores tróficos

Factores de

coagulación Producción de citokinas Prometheus

Mars

Plasmaféresis

Dialisis de albumina

Ringe, Ann Surg 1993

Jalan, J Hepatol 2002 Hepatectomía

Sistemas

biológicos

Fisiopatología del Hígado Insuficiente: Relación con los sistemas de soporte hepático

Sedantes

Antieméticos

Analgésicos – AINE

Plasma o factores de coagulación

Expansores de volumen

Procedimientos invasivos

Qué NO hacer en la espera?

La falla hepática fulminante es una condición clínica devastadora

asociada a elevada morbi-mortalidad.

El mayor conocimiento de su fisiopatología nos brinda sustento

para un mejor manejo terapéutico de estos pacientes.

El trasplante hepático es el único tratamiento efectivo.

Conclusiones

Recordar

Ictericia + Quick < 50 % + Encefalopatía

El reconocimiento temprano

y la derivación adecuada pueden

cambiar la historia de estos enfermos!

Preguntas? Muchas gracias.