DIABETES• Para los diabéticos tipo 2 se usa los denominados hipoglicemiantes orales. Estos

hipoglicemiantes orales podemos decir que son capaces de promover la secreción de insulina y en el diabético tipo 1 no sacamos nada con dar ese tipo de agentes farmacológicos porque no hay células beta que secreten insulina porque estas están dañadas por lo tanto no vamos a tener ninguna respuesta. Y excepcionalmente cuando hay resistencia a la insulina, una situación particular, nosotros podemos arreglar insulina más algún determinado hipoglicemiante oral. En el diabético tipo 1 solamente vamos a utilizar la insulina.

PROPÓSITOS DEL TRATAMIENTO DE DIABETES:• Mantener la glicemia en límites normales, lo que evita los síntomas y previene la aparición

de complicaciones.• Ahora, la finalidad que tiene el tratamiento no es sólo corregir el trastorno metabólico

existente en este momento, si no que también evitar las complicaciones que van a sufrir ciertos órganos y que llaman mucho la atención como:

o El riñóno El ojoo Las microangiopatias las lesiones que se producen en los vasos sanguíneos de

pequeño tamaño.o El SNC

• Ahora, tanto la insulina como los antidiabéticos orales, tienen la facultad de corregir y de suprimir o por lo menos retardar, en el peor de los casos, los daños que se producen en el paciente diabético que son los que ya hemos mencionado. Por lo que el punto importante no es solo evitar la sintomatología, si no que al mismo tiempo evitar los trastornos que se producen en el organismo como consecuencia de la carencia de la hormona.

• En ciertas circunstancias muy ventajosas para el enfermo, podríamos tener un buen resultado mediante una dieta adecuada y particularmente, mediante la realización de ejercicio, porque el ejercicio estimula el consumo de glucosa, por lo que en algunos diabéticos en su fase inicial, se puede lograr un efecto de tipo beneficioso mediante el consejo siguiente:

o Cuide su dieta y haga ejercicio, y ahí no necesitaríamos fármacos.• Si en la medida que avanza el proceso tenemos recurrir a los antidiabéticos que pueden ser

hipoglicemiantes orales o la insulina en el peor de los casos.

• Para lograr objetivos:- Dieta adecuada*- Insulina o hipoglicemiantes orales- Educación del paciente y su grupo familiar, esto también viene siendo importante,

porque no sacamos nada con decirle a un señor o señora que mantenga su dieta si vive en un ambiente en que la gente lo único que les interesa es comer bien y de forma abundante.

• *En diabetes que no depende de insulina basta el control de la dieta es importantísimo para mantener niveles de glicemia y realizar ejercicio también, pero en determinadas circunstancias nosotros tenemos que utilizar, insulina particularmente, en el diabetico que tiene las situaciones siguientes:

o La mujer embarazadao En presencia de un proceso infeccioso

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o Y en la cirugía mayor.• En estos casos se requiere la administración de hipoglicemiantes (incluyendo insulina), tanto

en el diabético 1 como en el diabético 2, que muchas veces logramos un efecto importante con la administración de los hipoglicemiantes orales.

• Diabetes dependiente de insulina no tiene otra opción que la hormona; normalizar los requerimientos, ello es difícil pues son variables durante el día.

ESTRUCTURA DE LA INSULINA Y PROINSULINA• 2 cadenas peptídicas están unidas

por un péptido que se llama péptido conector, ese péptido conector se va a perder como consecuencia de la ruptura de la molécula que se produce aquí entre arginina y treonina y la que se produce entre arginina y glicina, dejando a un lado este péptido conector que no ejerce ninguna acción fisiológica, y dejando unidas las 2 cadenas peptídicas de la insulina (Cadena Alfa y Cadena Beta) ejerciendo su acción metabólica que nosotros vamos a analizar en particular.

LIBERACIÓN DE INSULINA • Transporte de glucosa a la célula beta. Se

Fosforilación la glucosa por una glucoquinasa. Se metaboliza y produce ATP. El ATP cierra canales de K, esto trae como cosecuencia una despolarización de la célula. Apertura de canales de Ca. Y el calcio activa a la fosfolipasa A2 y C y va producir IP3 y DAG, y esto va dar una mayor cantidad de Ca que promueve la liberación de la hormona.

• Esta es una célula beta, en ella tenemos un transportador de glucosa, la glucosa y los aminoácidos pueden ejercer un efecto de tipo metabólico a nivel de las células y estos van a incrementar, después de su metabolización, el ATP, y este ATP va cerrar el canal de Potasio y como consecuencia del cierre del canal de potasio, se produce la despolarización de la célula y al ser despolarizada la célula, existe un canal de calcio que es dependiente de voltaje, por lo que este canal de calcio dependiente de voltaje se abre y como consecuencia entra calcio al interior de la célula y el calcio va favorecer la liberación de insulina que se ha acumulado en forma de vesículas en la célula.

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INSULINA• Polipéptido de alto peso molecular, de PM 5808 que consta de dos cadenas de aminoácidos

(Cadena A de 21 aa y Cadena B de 30aa), unidas por puentes disulfuro.• Se ha estudiado bastante las características de la insulina de cerdo porque esta se puede

modificar en cuanto a su estructura y también puede formarse a una insulina idéntica a la insulina de humano, puede dar origen a la humana por intercambio de una molécula alanina por treonina.

• Sin embargo, hay unos cambios que se han producido durante los últimos años, particularmente en el año 1982, en que se introdujo en el mercado la insulina humana producida por ingeniería genética, empleando como productor la Escherichia coli. Además de E. coli se recurre a algunos tipos de levaduras. Lo que se hacia era tomar el gen productor de insulina, colocarlo en el ADN de la E. Coli o algunas levaduras, y al dejar proliferar a estas bacterias, estas creaban cantidades industriales de insulina, que es insulina humana propiamente tal y muy eficaz.

• El Estímulo secretor de la hormona particularmente es la alimentos, principalmente la glucosa por vía oral. Hay un hecho bastante importante que si nosotros damos glucosa por vía EV o damos glucosa por vía oral, vamos a tener estados muy parecidos pero diferentes en cuanto a la intensidad de su acción. Por la vía Oral nosotros vamos a tener como consecuencia una mayor producción de Insulina que por la vía EV, una situación que vamos a ejemplificar más adelante con unos agentes que son las Incretinas.

EFECTOS DE LA INSULINA• Aquí tenemos los grandes efectos que tiene la insulina.• El efector mayor es el hígado, pero también vamos a tener un efecto a nivel de las células

adiposas y vamos a tener efecto a nivel de la musculatura esquelética.• El indicador que se utiliza en la clínica es medir la glicemia.• Afecta a todo el metabolismo intermediario, el metabolismo de Hidratos de C, Proteínas y

Lípidos todo va estar afectado, pero nosotros medimos solamente la glicemia y eso nos da una idea de cómo esta el resto del metabolismo, lo importante que tenemos que saber son los efectos que vamos a encontrar.

• Regula su uso y almacenamiento. • En el diabético la insulina corrige:

o Hiperglicemia.o Hiperlipemiao Glucosuriao Cetonemiao Cetonuria).

• Alivia síntomas y se normaliza el peso. • Previene microangiopatía. Esto ultimo es importante en que tiene un efecto de naturaleza

preventiva sobre las lesiones que se pueden presentar en los microvasos y esos efectos de tipo protector, no solo lo podemos encontrar con la insulina, lo podemos encontrar también con agentes que promueven la liberación de insulina, los hipoglicemiantes orales, y también con otros agentes que son capaces de incrementar el consumo de la glucosa que tiene un mecanismo ligeramente diferente a los que promueven la liberación

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EFECTORES EFECTOSHÍGADO: es el efector más sensible

- Disminuye la glucogenolisis (inhibición de fosforilasa) y estimula la glucógeno sintetasa. En buenas cuentas acumulamos en el interior una cantidad importante de glicógeno, mediante inhibición de la destrucción y aumento de la producción de glicógeno.

- Inhibe la gluconeogénesis e induce enzimas glicolíticas (diferente de la glicógenolisis).

- Estimula la síntesis de ácidos grasos.

CÉLULAS ADIPOSAS - Entra más glucosa a la célula, (sintetiza glicerol, que sirve para triglicéridos, que se almacenan).

- Inhibe liberación de ácidos grasos.- Disminución cetogénesis. Particularmente la

disminución de la cetogenesis es una de las cosas que llama la atención, pero por otro lado las personas que reciben insulina en forma continua, generalmente hay un incremento notable del peso corporal, se va acumulando una cantidad significativa de glucosa y da como consecuencia esta característica del diabético macizo de tener un pequeño neumático en la cintura, es decir, se va acumulando a nivel abdominal la glucosa, es una de las características entonces que ocurren en los diabéticos que requieren insulina.

MUSCULATURA ESQUELÉTICA - Favorece paso de glucosa a músculo esquelético y cardíaco.

- Estimula glucógenosintetasa.- Capta más aminoácidos y forma proteínas.- Estos efectos son bastante importantes, capta mejor

más aminoácidos, estos aminoácidos no se van a transformar en glucosa, de tal manera que vamos a tener un efecto de tipo anabólico importante a nivel del músculo esquelético, logrando un efecto de tipo beneficioso con una mejor masa muscular esquelética. Una cosa que le pasa al diabético si no esta tratado adecuadamente es que va perdiendo progresivamente una cantidad de masa muscular esquelética, se van adelgazando sus músculos y tenemos como consecuencia el resultado final de la persona débil desde el punto de vista de su musculatura esquelética.

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METABOLISMO HIDROCARBONADO• Incrementa el transporte de glucosa a la célula muscular y tejido adiposo• Induce transportadores específicos de glucosa. Incrementa la función de los transportadores

y el número de transportadores de glucosa. Este transporte es dependiente de insulina.• Inhibe la producción hepática de glucosa.• Incrementa la síntesis de glucógeno.• Induce las enzimas para la glucogenogénesis:

o Glucoquinasa.o Piruvatoquinasa.o Fosfofructuoquinasa.

• Lo que nos importa es la acción que podríamos llamarla la función acaparadora de la glucosa a nivel del hígado, por una parte estimula la acumulación de la glucosa y por otro lado esta ejerciendo una acción inhibidora de la glucogenolisis.

• Estimula oxidación y consumo de la glucosa, glucolisis.• Inhibe la gluconeogénesis, que tiene una significación importante para el paciente diabético.

METABOLISMO PROTEICO• Incremento de transporte de aminoácidos al medio intracelular de forma activa.• Aumento de la síntesis proteica. Efecto anabólico.• Aumento de la trascripción de RNAm.• Inhibición de la proteolisis. • Disminución de la concentración plasmática de aminoácidos.• Inhibición de la conversión de aminoácidos a glucosa (inhibición gluconeogénesis)• En forma resumida podemos decir que tiene un efecto anabólico de tipo proteico y que lo

vamos a pesquisar fundamentalmente a nivel de la musculatura esquelética.

METABOLISMO LIPÍDICO• Inhibición de lipólisis por inhibición de lipasas.• Inhibición de hidrólisis de triglicéridos y aumento de la síntesis.• Reducción de concentraciones de glicerol y ácidos grasos libres, substratos para producir

cuerpos cetónicos.• Disminuye hiperlipemia.• Hidroliza VLDL y quilomicrones y disminuye la hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia.

METABOLISMO ELECTROLÍTICO• Estímulo del ingreso de K+ a las células.

PROPIEDADES DE INSULINAMECANISMO:• Unión a receptor en membrana de célula efectora.• Receptor (2 sub unidades a y 2 b) se encuentra en todas las células del organismo, excepto

en el cerebro.• Insulina se une a sub unidad a (extracelular). Subunidad b (tanto intra como extracelular) es

una proteinquinasa que atraviesa la membrana, y es el transductor de la señal que va a producir todos los procesos metabólicos que son propios de la célula.

RESISTENCIA A LA INSULINA:• En la gran mayoría de los casos nosotros tenemos una respuestas frente a la administración

de insulina, la cantidad de insulina que nosotros tenemos aproximadamente es la que mencionamos acá entre 40 a 60 U/día que es aproximadamente la misma cantidad que se le

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da a una persona diabética que tiene la característica de ser delgado diabético tipo 1. Sin embargo vamos a encontrar que en algunas personas diabéticas existe un grado de resistencia a la insulina y en este caso desde el punto de vista clínico existe resistencia a la insulina en aquellas situaciones en que la personas diabética requiere más de 2 U/kg/día de insulina, nos referimos a unidades porque se determina su efectividad su acción por su mecanismo de tipo biológico.

• Se requiere más de 2 U/kg/día. • En todos los diabéticos: delgados, 40-60 U/día; obesos 100 o más. También un incremento

notable de la resistencia es durante el embarazo, la mujer embarazada necesariamente tiene que recibir insulina aunque sea diabética tipo 2, necesariamente hay que darle insulina, [c] corticoides alta.

POTENCIA DE INSULINA• Unidades (ensayo biológ). Usual: 26-30 U/mg. cantidades que son necesarias para bajar la

glicemia en un conejo en ayunas, bajarlas a unos aproximadamente 45 mg de glucosa x dl de sangre.

CINÉTICA• Generalmente por vía Subcutánea. Absorción el 50% en piel abdomen < brazo < glúteo,

entre 90-165 minutos, es decir que en la piel del abdomen se absorbe a los 90 minutos, pero si cambios el lugar como al brazo esta aumenta, o al glúteo que aumenta hasta 165 minutos, aumenta el tiempo para que se produzca la absorción). (Inyectores propulsión: absorción más rápida).

• Es necesario tener consideración en el hecho que en la mayor parte de los casos la insulina tiende a formarse dímeros o polímeros que son uniones de moléculas de insulina y esto retarda de forma importante el proceso de absorción, esta situación la ventaja que tiene es que ha permitido asociar la insulina al Cinc, por que el Cinc tiene la particularidad de facilitar aun más la formación de estos polímeros y se hace con el objetivo de tener un efecto de larga duración, un efecto prolongado de la insulina, cuando queremos que se prolongue el efecto durante las 24 horas del día. [c] alta de insulina o con Zn: polímeros que luego se disocian.

• Distribución: se distribuye por todo el LEC la insulina y no pasa al interior de las células.• Eliminación: es inactivada por un complejo de enzimas que se conocen con el nombre de

Insulinazas que son capaces de escindir la molécula en distintas unidades peptídicas, esto trae como consecuencia una eliminación en aquellos sitios que tiene mayor cantidad de insulinazas que son el hígado y el riñón.

• Tiempo de Vida Media (t ½): es bastante corto de alrededor de unos 9 min. cuando se administra por la vía EV, esa rapidez en que baja la concentración de una vez una vez administrada, no obstante por la vía subcutánea nosotros tenemos un efecto de mayor duración porque la absorción es más lenta, en buenas cuentas son preparados de absorción lenta, de tal manera obviamente no tenemos que estar administrando cada 10 minutos la insulina al enfermo.

MECANISMOS RESISTENCIA: MENOR SENSIBILIDAD POR MUTACIÓN DE RECEPTORES . • Acciones de Hormona crecimiento, catecolaminas, cetoacidosis, pubertad, vejez, embarazo,

cirrosis, corticoides, glucagón. Anticuerpos de receptores, infrecuente.• En la mayor parte de los casos tenemos sustancias que son de naturaleza endógena

importante, ejercen un efecto inhibidor al efecto hipoglicemiante de la insulina, nosotros ya conocimos el año pasado la actividad que tiene los agentes de tipo simpático miméticos como los agonistas de tipo Beta 2 un efecto que tiene y que cumple fisiológicamente la Adrenalina, por lo que hay que modificar las dosis de insulina en las personas previamente tratadas con propanolol porque el propanolol es capaz de inactivar los efectos beta 2 de la

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adrenalina, por lo que dejaría de actuar el agente inhibidor de la hipoglicemia de la insulina y al ser administrada la insulina, la glicemia bajaría muy estrepitosamente, por lo que las catecolaminas son unos de los agentes que evitan que la glicemia baje demasiado, particularmente las catecolaminas que tienen efecto de tipo beta 2 y también otra sustancia que no es catecolamina pero que también evita que baje demasiado la glicemia es el glucagón. También esta la hormona del crecimiento que se le denomino también la hormona diabetógena, también tenemos efectos que nos muestran una disminución de los efectos de la insulina, esto ocurre particularmente en relación a la edad, con la pubertad, en la vejez, en el embarazo, en trastornos hepáticos y en presencia de corticoides y glucagón. Los corticoides ya dijimos que son hiperglicemiantes, no tienen una contraindicación absoluta y la precaución seria dar los corticoides conjuntamente con insulina en dosis calculadas ligeramente superiores a las que el paciente recibe en forma habitual.

• Tradicionalmente las insulinas han sido clasificadas en los 3 grupos que tenemos señalados acá, basados esencialmente en la duración total del efecto y tenemos entonces:

TIPOS DE INSULINAS EFECTO INICIAL Hrs. EFECTO MÁXIMO Hrs.

EFECTO TOTAL Hrs.

Acción rápida o Corriente:- Actrapid.- Actrapid MC.- Velosulin

0,5-1 2-4 5-8

Acción intermedia- NPH: insulina neutra y tiene una

proteína que es la protamina (se usa la protamina también para neutralizar los efectos de la heparina, pero aquí viene combinada es insulina asociada a la protamina y la va entregar lentamente)

- Monotard MC.- Lenta.- Lenta MC

1-2 6-12 18-24 (muchos diabéticos requieren de un par de administraciones de este tipo de insulina de acción intermedia)

Acción prolongada- Ultralenta.- Protamina Zn: esta también es una insulina protamina pero que aquí se le agrega Cinc y con esto se produce un depósito importante de insulina, se empieza absorber muy lentamente y obtenemos una marcada prolongación del efecto.

4-5 12-18 24-36 (proporciona una cantidad basal de insulina en la corriente sanguínea)

INSULINAS ACTUALESA.- A partir de un gen clonado que se ubica en la E. Coli o en alguna levadura y estas comienzan a producir estas insulinas humanas que tienen características de ser bastante pura.B.- A partir de insulina de cerdo se reemplaza en el laboratorio un aminoácido (aa 30) y se produce

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entonces el cambio de alanita por treonina y al cambiar estos obtenemos una insulina que es idéntica a la insulina humana.Se obtiene la insulina mayoritariamente por la A.TIPOS DE INSULINASLa insulina rápida "insulina corriente" o insulina Zn cristalina:• Sintético o de porcino o bovino.• Uso: emergencias subcutánea o EV. Por ejemplo cuando hay un paciente con una glicemia

muy elevada, esta en un coma hiperglicemico, podemos utilizar esta insulina por vía EV para obtener la reversión de la situación.

• La unión con la proteína va prolongar su acción en este caso tenemos la: Intermedia:• Por ejemplo: la NPH Neutral Protamine Hagedorn (=nombre del laboratorio) tiene [c]

equimolar• de insulina y protamina.

• Otra forma consiste en obtener Cambios en el estado físico, en este caso tenemos entonces la:

• La NPH que se le agrega Cinc.• La Amorfa no esta cristalisada, es como un pequeño polvillo que tiene la particularidad de

irse absorbiendo lentamente, es semilenta y absorción relativamente rápida. • La Cristalina es ultralenta, de acción prolongada. • Las intermedias dan una [c] coincidente con el tiempo de ingestión de principales comidas,

generalmente estos pacientes requieren 2, una inyección en la mañana y una inyección en la noche, para que la glicemia no suba en forma notable durante el periodo nocturno.

OTRAS INSULINAS• La insulina regular, insulina cristalina, insulina habitual se puede asociar a preparados de tipo

intermedio o largo, se puede utilizar asociaciones de insulina si una persona esta con insulina NPH, se le puede dar entonces también la insulina regular, entonces cuando esta persona va a comer si su organismo lo requiere las dosis son individuales no todos tienen la misma intensidad los mismos requerimientos, se administra entonces esta insulina y una media hora antes de una comida.

• Insulina regular se asocia a preparados de acción intermedia o larga.• La insulina cristalina habitual (cuando se administra de forma Subcutánea) entrega o tiene

peaks entre 1–2 horas y decrece sus efectos y duran dentro de 6–8 h. En cambio si nosotros establecemos una comparación entre la secreción de insulina producida por el páncreas en una persona, sabemos que la insulina que se secreta tiene una acción muy rápida y el efecto dura un corto tiempo, de tal manera que el tratamiento seria de tipo puramente fisiológico tolerando de alguna manera la insulina pancreática. La insulina que se produce en el páncreas llega rápidamente al hígado y en cambio la insulina que nosotros administramos en pacientes por vía subcutánea primero pasa por los tejidos y después a la circulación de tal manera que hay diferencias significativas.

• A diferencia la insulina secretada se libera rápidamente y duran corto tiempo. Las [c] máximas varían según la dosis, sitio y profundidad de inyección, y flujo sanguíneo.

• Las moléculas de insulina forman polímeros lo que retrasa la absorción. • Esto ilustra la característica que tiene

la insulina en forma de monómero, la insulina en forma de dímero y la

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insulina formando hexámeros y estos dímeros y estos hexámeros trae como consecuencia una prolongación del efecto.

• Hay varias formas nuevas de administrar insulina.• La insulina rápida tiende en la actualidad a ser reemplazada por esta insulina que recibe el

nombre de insulina Lispro, esta insulina tiene propiedades similares en cuanto a la potencia y a la eficacia que tiene la insulina rápida, pero hay un cambio significativo, se le han cambiado un par de aminoácidos dentro de la molécula y esto ha traído como consecuencia cambios significativos dentro de la cinética, los cambios son:

o Una absorción más rápida, simulando esta necesidad de incrementar rápidamente la concentración de insulina, de tal manera que no administramos media hora antes la insulina rápida si no que la Lispro la podemos utilizar ya en casi en el momento en que la persona va ingerir sus alimentos.

o La duración de su efecto es mucho menor, como ya vimos que la insulina corriente tiene una duración de unos 150 minutos y esta tiene una duración más corta.

• La lispro cambia el orden de dos aminoácidos en la molécula, esto permite una absorción más rápida y duración menor que la corriente (100 contra 150 min). Sus efectos son similares respecto de la glicemia, dura 3 hr contra 5.

• La insulina lispro debe inyectarse inmediatamente antes de una comida, mientras que la insulina regular debe inyectarse por lo menos media hora antes de una comida. Además se reduce el Nº total de episodios de hipoglicemia.

MATAMALA: La insulina rápida necesita alguna concentración mínima de hiperglicemia para que actué? No provocara una hipoglicemia por su efecto muy rápido? RESPUESTA: esta calculado las dosis para cada paciente de tal manera que cuando tu tienes un paciente diabético lo primero que tu tienes que conocer de ese paciente son los niveles de glicemia que tiene durante el día, el de la mañana particularmente, entonces en base a eso tu empiezas a utilizar dosis determinadas de insulina y si tiende a ser una persona delgada y estamos con concentraciones que son ligeramente superiores que las secreciones habituales de insulina que entrega el organismo, de tal manera que esa disminución importante de la glicemia podría ocurrir cuando el paciente descuida la dieta, cuando el paciente come menos de lo habitual, pero generalmente se calcula la cantidad de insulina requerida en relación a la ingesta de alimentos que tiene el paciente, de tal manera que el riesgo esta incrementado solo si la persona falta a la comida o en aquellas circunstancias en que aumentan los requerimientos, aumenta el efecto hipoglicemiante normal que ocurre en el organismo como cuando se ejerce mucho ejercicio, el ejercicio tiende a bajar la glicemia, por lo que la persona que realiza ejercicio va tener una hipoglicemia mayor, esa seria la circunstancia en que podríamos tener un riesgo, pero tomando la precaución de ingerir alimentos, no vamos a tener una hipoglicemia marcada. Lo otro seria que la persona tuviera muchas nauseas y vómitos, diarrea en ese caso tendríamos un riesgo y habría que dar glucosa por vía oral o si no se puede por vía oral por vía EV para revertir eso, pero en el paciente ambulatorio no ocurre eso.MATAMALA: es que como usted decía que se utilizaba en casos de emergencia…RESPUESTA: es que hay 2 grandes usos el uso que estamos mencionando allí es el uso en una situaciones de emergencia dándolo por la vía EV, para lograr que se paciente se despierte, para bajar de forma significativa la glicemia, lo que se logra en un periodo de lagunas horas y la otra forma consiste en incrementar los efectos de la insulina NPH o de otra insulina que vamos a conocer que es la insulina que tiene una duración de efecto largo pero da una concentración baja y estable entonces si la persona requiere de una mayor cantidad entonces recibe la insulina Actrapid, insulina de acción rápida o bien la insulina Lispro y la forma más frecuente es dar un par de dosificaciones para el diabético tipo 2, dar un par de dosis de insulina NPH, últimamente la otra insulina que vamos a ver que es la glargina y si se requiere una mayor

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concentración entonces administrar la lispro o la actrapid, la actrapid unos 30 minutos antes de la comida o la lispro en el momento en que la persona va comer, son varios esquemas.LEO: que es más importante o peligroso en el diabético, que se produzca una hiperglicemia o una hipoglicemia?RESPUESTA: en el caso de la hipoglicemia el paciente va notar rápidamente la sintomatología, porque en primer lugar va notar cierto cansancio la moverse va notar ciertas descargas simpáticas que son importantes, como por ejemplo puede haber algo de taquicardia, algo de sudoración, temblores musculares, las respuesta del simpático que son las más características, de tal manera que si el paciente esta entrenado en reconocer estas características, de manera propia va incrementar la glicemia comiendo algunos compuesto que tengan azúcar o incorporando algunos hidratos de carbono que tienen una absorción mucho más lenta como los tallarines o como pan, etc. Pero generalmente a los diabéticos se les instruye en que tiene que llegar algunos dulcecitos por si a caso llegan a tener esa sintomatología. Ahora la otra situación, la situación que tenemos con una hipoglicemia eso ya es un poquito más oscuro para el paciente y puede tal vez no darse cuenta, las 2 tienen una gravedad intensa en el sentido de que se producen trastornos a nivel del SNC por la carencia de glucosa o su exceso.

• Las Insulinas NPH y Ultralenta no logran dar una basal útil de 24 hrs. Un 20% de los pacientes con Diabetes tipo 1 requieren doble dosis, de tal manera que se ha introducido esta otra insulina, la glargina, esta tendria la ventaja de proporcionar una sola dosis durante el día.

• La di-arginil o insulina glargina, tiene una absorción mucho más lenta y reproducible que la insulina NPH. Lo que resulta en un inicio de acción lento y efecto prolongado (Figura siguiente).

• La insulina ultralenta es la de color amarillo, la insulina NPH es la de color verde, la insulina glargina es la de color azul y en rojo tenemos la administración continua por infusión subcutánea.

• Con respecto al grafico inferior de la concentración de glucosa en el plasma v/s el tiempo entendemos que aquí vemos la duración del efecto de cada una, todas mantienen la glicemia en un nivel adecuado, pero los que tienen una duración más corta son la de color verde y la de color amarillo porque se demuestra que cuando el efecto a disminuida la glicemia empieza a subir y es lo que podemos ver con la de color verde y amarillo, la duración es mayor en la insulina ultralenta (amarillo) con respecto a la NPH (verde) aunque ninguna alcanza el efecto de las 24 horas. Y la de color azul es la administración subcutánea continua de insulina de tal manera que se mantiene las 24 horas los efectos y la que más se parece a esta última es la glargina.

• Esta insulina glargina seria la insulina que en la actualidad tiende a utilizarse por el hecho que se caracteriza ella de tener un efecto que se extiende hasta 24 horas y proporciona una concentración adecuada de insulina en el organismo de acuerdo a los requerimientos de la mayoría de los pacientes diabéticos, ahora si el paciente diabético requiere una dosis mayor podemos tener incrementos de la dosificación de la insulina glargina o bien en el momento del almuerzo le damos la insulina lispro y después de la comida le damos otra insulina, si es que ese nivel de glicemia sube en forma exagerada el

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paciente entonces se puede ajustar no solo tomando esta insulina si no que también una insulina de acción rápida para reducir en forma significativa la glicemia que incrementarse después de la ingesta de alimentos.

• Generalmente al diabético se le recomienda que la comida total durante el día, la reparta en raciones más o menos iguales, unas 4 raciones aproximadamente iguales eso seria lo más recomendable para tener entonces una acción y no tener que estar inyectando insulina en cada momento, si el paciente insiste y tiene la necesidad de comer en forma abundante, en ese caso 30 minutos antes hay que darle la insulina Actrapid.

• La insulina glargina produce menores glicemias de ayuno, menor variabilidad en glicemias, menor incidencia de hipoglicemias (especialmente nocturnas) y menores valores de HbA1c repecto de la NPH.

EFECTOS ADVERSOS• Lo primero va ser una hipoglicemia marcada, esta hipoglicemia puede ser generada por una

sobredosis absoluta, el paciente se equivoco ingirió una mayor cantidad, o una sobredosis de tipo relativo, que es si el paciente se salta una comida, sale apurado el paciente en la mañana se toma la insulina pero no toma desayuno, si el paciente esta con una diarrea también va pasar lo mismo.

• Hipoglicemia por sobredosis absoluta o relativa** (en el caso de relativa es por alimentación insuficiente, ejercicios, perturbaciones digestivas). Por lo que habría que bajar en forma importante la dosificación, sino habrá que dar entonces un glúcido de acción rápida para reestablecer la glicemia.

SÍNTOMAS O CARACTERISTICAS:• En primer termino:o Estimulación simpática : sudoración fría, baja temperatura corporal o hipotermia,

temblor muscular, taquicardia, palpitaciones, insomnio, palidez. Esto va acompañado también de sensación de Hambre, dolor epigástrico por la falta de alimento, nauseas y vómitos.

• Y como consecuencia de la carencia de glucosa a nivel cerebral, vamos a tener las manifestaciones que están señaladas acá:o Disminución glucosa cerebral : sensación de desgano, astenia, irritabilidad, debilidad al

caminar, convulsivo, parestesias, calambres, cefaleas, somnolencia, alteraciones neurológicas que pueden llegar hasta un cuadro convulsivo, inclusive una rigidez marcada como la rigidez de descerebración en que se ha bloqueado completamente las funciones más altos del encéfalo y por lo tanto tenemos una respuesta bien característica la descerebración, etc. Puede llegar a coma, rigidez de descerebración y paro respiratorio. Obviamente en este caso la solución es la administración de glucosa.

TRATAMIENTO DE LA HIPOGLICEMIA• Entonces si el paciente se da cuenta y si esta consciente hay que dar glucosa, Ingerir 15 a 20

grs. de azúcar (1 cucharada grande en un vaso de agua), luego puede darse carbohidratos que se absorbe más lentamente.

• Coma, requiere glucosa EV al 30%, se recupera la conciencia en 5 a 10 min.• Puede darse glucagon 0.25 a 1 mg sc., H de C de absorción más lenta (20-30 g)PREVENCIÓN:• Alimentos extra antes de ejercicio, no retrasar comidas, disminuir dosis de insulina si se

alimenta menos.

REACCIONES ADVERSAS A LA INSULINA.• Muchas veces el paciente se queja de trastorno de tipo visual, particularmente:

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o Hipermetropía (Reversible: alrededor de 1 mes) es un efecto transitorio, corresponde a una hipermetropía que desaparece alrededor de unas 4 semanas aproximadamente. Y se debe a lo siguiente: Si se administra insulina a una persona diabética que estaba descompensada va a reducir la presión osmótica a nivel del humor acuoso y esto va traer como consecuencia una dilatación del cristalino y se afecta la refracción, de tal manera que es un efecto que se va compensar y que es autolimitado.

• Lipodistrofias también, particularmente cuando el sitio de la administración siempre es el mismo, entonces puede haber modificaciones consistentes en el sitio de administración de incremento de los depósitos de grasa y en algunas oportunidades una disminución, y eso es menos frecuente con las insulinas actuales pero es una situación que se puede presentar también con las insulinas tradicionales.

DOSIS Y FORMA DE ADMINISTRACION• Dosis: es tremendamente variable para cada enfermo, es una dosificación individual, hay

que partir si, de acuerdo con las características del paciente y de acuerdo al nivel de glicemia que tiene con una dosis que ya hemos señalado inicialmente de unas 40 U aproximadamente en casos de que se requiera en concentraciones más o menos altas, pero va depender esencialmente de:o Edad: personas muy jóvenes, personas de edad mayor.o Cantidad que es secretadao Dieta y Pesoo Duración enfermedad.o Estado hepático.o Estado renal.o Enfermedades intercurrentes.o Grado de descompensación. o Fármacos.o Hormonas, etc.

• Todos estos son cambios que van a producir alteraciones en la dosificación.• Y otra forma que se a creado pero más cara, que se denomina:• Páncreas artificial: que es un dispositivo que permite medir la cantidad de glucosa existente

en la sangre mediante un control automático de la glicemia y si esta glucosa esta elevada, automáticamente va a inyectar insulina por vía subcutánea para que se mantenga en niveles elevados

• Se ha buscado también otras maneras de administración, por vía nasal que es una buena forma de administración de algunos agentes farmacológicos, sin embargo los resultados no han sido satisfactorios, no han sido uniformes. La insulina Lispro y glargina son más purificadas de las que se usaban inicialmente.

• Otros sistemas: administración programada desde un depósito al tejido subcutáneo.

PEROXISOMAS, TIAZOLIDINADIONAS Y PPAR• Peroxisomas: Organelos c/ actividad enzimática.• Tienen receptores: PPAR = Receptores Activados por Proliferadores de Peroxisomas.• De otro modo: receptores que se activan por substancias que al unírseles estimulan su

proliferación.• Los PPAR se asocian (dímero) a receptor de ácido retinoico y ejercen su acción al unirse al

ADN participando en la transcripción de genes.• Tiazolidinedionas se unen a esos receptores y producen:a) Mayor sensibilidad a insulinab) Reducen la salida de glucosa desde el hígadoc) Requieren de insulina para ejercer sus efectos

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d) Son hipolipemiantese) En menor grado regulan el colesterol y triglicéridos

• Los peroxisomas tienen una actividad enzimática importante y al mismo se han escrito en ellos ciertos tipos de receptores que se les denomina receptores PPAR = Receptores activados por proliferadotes de los peroxisomas, el nombre no convence mucho pero lo que nos quiere indicar es que existen ciertas sustancias químicas llamadas tiazolidinadionas (particularmente hay 2 compuestos significativos que algunos están a punto de ser retirados del comercio, uno es la Rosiglitazona y la Pioglitazona, son 2 compuestos extremadamente importantes que tienen una acción a través de estos tipos de receptores) que son capaces de actuar sobre estos receptores, activan estos receptores y una vez que se activan proliferan a los peroxisomas.

• Los peroxisomas son organelos celulares con enzimas que catalizan el metabolismo de lípidos. Las tiazolidenedionas estimulan la proliferación de los peroxisomas (“son proliferadores de peroxisomas”). Actúan en el receptor PPAR (receptor activado por proliferadores peroxisomales o peroxisome proliferator-activated receptor). También intensifican la oxidación de ácidos grasos.

• La función que tienen los PPAR es:o Regular el metabolismo lipídico.o La gluconeogénesis.o La termogénesis.

• Participan también en la producción de citoquinas de la inflamación, en el control del crecimiento-diferenciación celular normal y también, en la proliferación neoplásica. La función más estudiada de PPAR gama es la vinculada a la adipogénesis.

• Hay por lo menos 3 tipos de estos receptores denominados:o PPAR alfa.o PPAR beta.o PPAR gamma.

• El que se conoce más y que nos interesa ahora es el PPAR gamma.• Vamos a ver que funciones tienen de importantes, muchas de estas funciones están

relacionadas con las acciones que tienen las Tiazolidinadionas representados por la Rosiglitazona y la Pioglitazona.

PPAR GAMA Y SENSIBILIDAD A LA INSULINA . • El riesgo de desarrollar la diabetes de tipo 2 se relaciona con la obesidad abdominal. Dada la

asociación entre obesidad, resistencia a insulina y diabetes tipo 2, se ha buscado nexo molecular entre estas condiciones.

• Hay anomalías genéticas que afectan la respuesta a insulina y la adipogénesis. Así, se ha encontrado resistencia a insulina asociada a mutaciones en el receptor de insulina y en PPAR gama. (Existen los PPAR alfa y beta que no participan en este proceso).

• La hipótesis de la función de PPAR γ en la respuesta a insulina se basa en que las tiozolidenedionas y otros agonistas de PPAR gama mejoran la sensibilidad a insulina. El PPAR gama estimula la transcripción del gen que codifica los transportadores de glucosa GLUT1 y GLUT4.

• Nos vamos a encontrar aquí con una definición bastante clara de los efectos que tienen estos compuestos y me parece que hay aquí un aspecto que nos parece clave: la hipótesis de la función de PPAR gamma en respuesta a la insulina se basa en que estos compuestos químicos y otros agentes mejoran la sensibilidad de la insulina, eso nos va establecer una clara dispensación con respecto al uso clínico de estos compuestos. Por lo que esto nos va servir para el diabético tipo 2 porque mejoran la sensibilidad de la insulina y en el diabetico tipo 2 hay insulina, de tal manera que no es un efecto Pro o a favor de la insulina en sentido

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que van a aumentar la secreción de la insulina, no es que vaya a reemplazar a la insulina, necesariamente estos agentes necesitan la insulina para que se produzca el efecto.

MECANISMO BÁSICO DE ACCIÓN DE PPAR.• Estos receptores están en los peroxisomas.• El PPAR pasa a una forma más activa. Esto implica

la unión tanto del ligando y de coactivadores al receptor y la formación de un heterodímero con el receptor del ácido retinoico.

• El PPAR se va unir con el acido 9 cis retinoico y se va formar un heterodímero y fuera de eso hay otra serie de agentes que actúan como coactivadores y aquí tendríamos (ver esquema) el sitio de acción de las famosas Tiazolidinodionas, pero hay algunas sustancias endógenas que pueden actuar también sobre ese sitio, como consecuencia vamos a tener entonces una activación de estos receptores:

• El receptor activado por el ligando se une al DNA (PPRE) y controla la transcripción de genes blanco.

• Es decir, que hay un efecto significativo sobre la transcripción génica, por lo que estamos actúan a nivel del núcleo, de tal manera que la sustancia química que nosotros vamos a administrar tiene que llegar a ese sitio y tiene que actuar sobre este tipo de receptor para que se vayan a producir los efectos bioquímicos importantes.

• Las glitazonas no estimulan la secreción de insulina y necesitan de la presencia de insulina para ejercer su efecto. Así, en las ratas con diabetes aloxánica* no muestran ningún efecto farmacológico, a menos que se administra simultáneamente insulina. Estos fármacos disminuyen la glucosa, insulina y triglicéridos en una amplia gama de modelos animales diabéticos. Por el contrario, no tienen actividad hipoglicemiante en animales euglucémicos.

*(La diabetes aloxánica es una forma de inducir diabetes en la rata lesionando en forma selectiva las células beta, eso se obtiene con un agente farmacológico que se llama Aloxan, que es un veneno que destruye las células beta y en esa circunstancias encontramos ratas diabéticos experimentales, y tu vez si se produce la lesión de la célula, desaparece el efecto por lo tanto nos va servir para las personas que tienen producción de insulina) • Por regla general, la mejora en la sensibilidad a la insulina requiere varios días de

tratamiento, lo que sugiere un efecto transcripcional que de preferencia es en el tejido graso y muscular. Los efectos que vimos de esa unión que se produce a nivel del núcleo para generar los cambios importantes en la función del ADN.

• Las glitazonas mejoran la eficiencia con la que la insulina ejerce su acción en los tejidos. Además muestran un efecto hipolipemiante tanto en animales diabéticos como en normales. Ello tiene repercusiones clínicas dados los riesgos cardiovasculares presentes en la diabetes de tipo 2. En menor grado regulan los niveles de colesterol y de LDL y VLDL, debido a una reducción de la síntesis hepática de ácidos grasos e incremento el consumo periférico de los mismos. Ese es un efecto que seria fabuloso, un efecto que describen fundamentalmente los investigadores clínicos que dieron lugar a estos compuestos y que fueron introducidos a la clínica hasta que se produjo una situación que es un tanto anecdótica con la famosa Rosiglitazona por que varios investigadores fueron notando que si bien podría ser un efecto beneficioso en reducir las microangiopatias, por lo menos los trastornos vasculares de gran envergadura que acompañan al paciente diabético se agravaban en forma significativa, algunos pacientes desarrollaron ICC, otros desarrollaron un edema fabuloso, de tal manera que sobrecargaban en forma significativa también la actividad del músculo cardiaco, por lo

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tanto ellos fueron de alguna manera llevados a un organismo importante a los EEUU para que se analizaran en el laboratorio, salieron con la historia de que ellos tenían los antecedentes correspondientes a las distintas manifestaciones que ocurrían con la famosa Rosiglitazona eran exactamente la misma proporción de intensidad y efectos y secuencias que ocurrían con los antidiabéticos, del grupo de las sulfunilureas. Se quedaron con esa respuesta como ellos estaban en un proceso de transparencia, exactamente igual que nosotros en la actualidad, llegaron a la conclusión y se votaron 22 a favor de que la Rosiglitazona no se siguiera en el comercio y 1 en contra, esto se lo entregaron a toda la comunidad medica en EEUU, menos en Europa, y los Españoles empezaron a trabajar por su cuenta conjuntamente con el grupo francés y llegaron a la conclusión de que el efecto SI era negativo, SI se producía una mayor incidencia de alteraciones cardiovasculares importantes, NO a nivel microangiopatico, si no que a nivel global del sujeto y por lo tanto el medicamento tuvo que ser retirado en la mayor parte del mercado mundial. Menos efectos tiene el otro compuesto la Pioglitazona, que con eso nos vamos a ir quedando, pero es importante que conozcamos esta situación de que hay compuesto que son muchas veces introducidos en el comercio como los más espectaculares, resultan que tienen a la larga efectos negativos bastante manifiestos.

ALGUNOS DE LOS EFECTOS OBSERVADOS SON:• Diferenciación de fibroblastos a adipocitos: (conversión dependiente de insulina), muy

incrementada por glitazonas. • Captación de glucosa: Captación de la glucosa relacionada el aumento en la expresión de los

transportadores de glucosa GLUT-1 y GLUT-4. • Unión a los receptores activados por la proliferación de los peroxisomas: estos receptores,

conocidos como PPAR (Peroxisome Proliferation Activated Receptor) pertenecen a una superfamilia de factores de transcripción de hormonas esteroídicas y tiroideas.

• Se conocen hasta el momento tres receptores PPAR, denominados alfa, beta y gama, los tres con una considerable homología en las secuencias responsables de la fijación al DNA y a sus ligandos. El PPAR alfa es un receptor para los fibratos (fármacos hipolipemiantes a los que pertenece, entre otros, el clofibrato) mientras que el PPAR beta y el PPAR gama son receptores para tiazolidindionas. En particular, se ha demostrado que la rosiglitazona posee una alta especificidad y afinidad hacia el PPAR gama.

• Además de mejorar el aprovechamiento de la glucosa, las glitazonas facilitan la inhibición de la salida de glucosa hepática, probablemente debido a un efecto inhibidor sobre la gluconeogénesis o un efecto inductor de la glicolísis.

• En el músculo, aumenta el transportador GLUT 4 y la utilización de glucosa; por lo tanto, mejora la sensibilidad a insulina; en el hígado disminuye la neoglucogénesis;

• en la célula beta, mejora su función y secreción, lo que se debería a que uno de los factores más importantes, además de la glucotoxicidad, es la lipotoxicidad sobre la célula beta;

• en los vasos, ejercen un efecto antiinflamatorio y la disfunción endotelial mejora.• las glitazonas, más que hipoglicemiantes son insulinosensibilizantes. La ventaja de las

glitazonas, que no tienen otros agentes, es que mejoran la función de la célula beta, • El tratamiento con glitazonas (1año o más) puede aumentar el riesgo de fracturas, según los

resultados de un estudio de casos y controles reciente (Arch Intern Med 2008;168:820-5), confirmado estudios anteriores. El riesgo es de 2,4 veces mayor que en no tratados.

• Se ha sugerido que estos fármacos inhiben la osteoblastogénesis como consecuencia de la activación del PPAR-gamma (Butll Farmacovigilància Catalunya 2007;5:5-6).

• New England J Med: publicó un meta-análisis de 42 estudios, que mostró mayor riesgo de enfermedad cardiovascular e infartos, en los pacientes tratados con la rosiglitazona.

• En los estudios de unos 28.000 pacientes, 15.560 tomaban Avandia. En ellos el riesgo de ICC aumentó en 43% y hubo un 64% de riesgo de muerte por causas cardiovasculares, en comparación con los pacientes que no tomaron el medicamento.

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SULFONILUREAS• Hipoglicemia: efecto lateral de algunas sulfas. Tolbutamida (años 50).• Estas sulfunilureas fueron descritas en los años 50 particularmente porque se había

observado que las sulfas, que estaban de moda en aquella época, algunos de estos derivados producían una hipoglicemia marcada, de tal manera que esos antecedentes fue visto por los químicos, los químicos comenzaron a modificar la estructura hasta que obtuvieron el primer agente farmacológico derivado sulfunilurea que están emparentado en cierta forma con la estructura química de las sulfas, y se introdujo la Tolbutamida, la Tolbutamida todavía esta en función y hay experiencia y conocimiento de su uso y parece que todavía fuese utilizada en algunos centros hospitalarios porque hay bastante experiencia con respecto a ella, los efectos adversos se conocen bastante bien y es bastante económica también.

• Vamos a distinguir esencialmente 2 grandes grupos:o Las Primeras, las tradicionales que están constituidas por:

Tolbutamida Clorpropamida Tolazamida Acetohexamida

o Las más recientes (tienen igual eficacia con respecto las anteriores, es decir que actúan de manera similar y los efectos que se observan son absolutamente iguales a los efectos que se obtienen con la Tolbutamida, lo que ocurre es que son agentes más potentes, de tal manera que requieren 1 sola dosis al día y una dosis mucho más baja de la que utiliza la Tolbutamida, la Tolbutamida esta en orden de gramos y en cambio estas son en orden de mg. Mayor potencia, mayor tiempo de vida media. Tampoco tiene una interacción muy importante a nivel de las proteínas del plasma. En el transporte proteico hay un sitio que es el Sitio 1 en donde pueden competir las sulfas con otros derivados como la warfarina, los antiepilépticos, con los derivados salicílicos, de tal manera que si se administran simultáneamente en ese tipo se puede producir un desplazamiento de las proteínas del plasma y por lo tanto se incrementan el efecto en forma notable):

Gliclazida (Dianormax) Glibenclamida (Daonil, Euglusid) Glipizida (Minidiab) Glimepirida (Amaryl).

MECANISMO DE ACCIÓN• Vimos un esquema de la célula beta, en la célula beta la insulina promueve un cierre de un

canal de Potasio, entonces una vez que se cierra se produce una despolarización de la célula beta y luego se abre un canal de calcio y el calcio entra y por lo tanto se produce la salida de la hormona. La sulfunilurea no tiene que actuar como la glucosa, la glucosa tiene que formar ATP y el ATP es el que cierra entonces este canal de potasio. Esta sulfunilurea cierra el canal de potasio, por lo tanto la célula se despolariza y se produce una entrada de calcio y se libera

insulina. Como efecto inmediato la [c] insulina sube y desciende la glicemia. Se regula el metabolismo intermediario y se destaca la supresión de la neoglucogénesis y la regularización del metabolismo de los lípidos y la disminución de compuestos cetónicos.

• Se comprende que va ser solamente para el diabético tipo 2 porque se requiere de las células beta funcionales para inducir este proceso de liberación, por lo que en el diabético tipo 1 no nos va servir por tener destruidas las células betas. Entre mayor dosis, mayor liberación.

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CINÉTICA:• Todas son de absorción oral total de ahí viene el nombre de hipoglicemiante oral la

absorción es satisfactoria.• No obstante, en los pacientes diabéticos cuando recién empiezan el tratamiento hay tiempo

de latencia mayor, particularmente porque la hiperglicemia se ha demostrado que es capaz de disminuir el proceso de absorción a nivel del tracto digestivo y la motilidad digestiva (hiperglicemia ↓ motilidad digestiva), pero esto se va modificando. La absorción ocurre en un tiempo relativamente corto dentro de 30 minutos – 1 hora se alcanzan las concentraciones adecuadas. Administración 30 minutos antes de comidas. Vd 0.2 L/kg. (70 x.2= 14 L)

• Unión proteínas 90-99%. Es alta la unión a proteínas, por lo que el riesgo de desplazamiento es significativo.

• Se Metaboliza significativamente por el Metabolismo hepático y se excreta por Excreción renal.

EFECTOS ADVERSOS:• Un porcentaje relativamente alto para las sulfunilureas más antiguas y menor para los más

modernos, pero lo que importa es que estos efectos son capaces de producir hipoglicemia y la hipoglicemia que produce es bastante difícil de tratar, complica bastante por la duración de le efecto y por que el algunas oportunidades no se logra excretar el fármaco adecuadamente, entonces es una complicación importante y por lo tanto se requiere que el paciente siga con la dosificación que le dio su medico.

• Puede haber una mayor alteración de la glicemia, una hipoglicemia mayor cuando hay circunstancias como una insuficiencia hepática o disfunción renal o cuando hay desplazamiento de las proteínas del plasma.

• Frecuencia 4 % para 1ªs nuevas es menor. Hipoglicemia: frecuente en insuficiencia hepática, en disfunción renal t½ prolongado = hay mayor posibilidad hipoglicemia.

EFICACIA:• A mayor glicemia de ayuno, mayor es el efecto. Generalmente la glicemia en ayunas

disminuye entre 60-70 mg/dl y la HbA1c un 1.5 a 2.0 %• En cuanto a la eficacia, es bastante alta, en la mayor parte de los pacientes hay un descenso

significativo de la glicemia, en la gran mayoría de los pacientes disminuye 60 -70 mg/dl la glicemia, obviamente estos efectos son dependientes de la dosificación y con la dosis habitualmente recomendada se obtienen esas cifras.

• El volumen de viscosidad también disminuye en porcentajes más o menos significativos.

BUENA RESPUESTA:• Diagnóstico reciente, Hiperglicemia de ayuno leve a moderada (< 200 mg/dl). Aceptable

función de células beta (alto nivel de péptido C en ayunas)• La respuesta es bastante satisfactoria en la condiciones que tenemos señaladas acá, cuando

el paciente se diagnostica en un tiempo relativamente reciente y si que no hay un historial de diabetes muy prolongado en su vida y cuando la hiperglicemia en ayunas que se registra en estos pacientes, no sobrepasa una cantidad de 200 mg/dl. Esto significaria que en estas condiciones por lo menos las células beta están funcionando adecuadamente, si el daño es mayor en las células beta obviamente que vamos a tener un resultado bastante menor, no vamos a lograr las cifras que ya hemos señalado, eso cuando el paciente tiene una buena respuesta.

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RESPUESTA LIMITADA, PUEDE SER PRIMARIA O SECUNDARIA:- Falla primaria (Péptido C en ayunas bajo y glicemia > 280-300 mg/dl). -Falla secundaria:(5-7 % anual) Después de 10 años de tratamiento la mayoría requiere un 2º agente oral. • Causas: obesidad, falta de ejercicio, no hay adherencia a tratamiento, o

*Desensibilización de la célula beta *Igualmente por progresión de la resistencia insulínica o *Aumento del déficit de la hormona

• Los pacientes que tienen una mala respuesta son los que tienen:o Una falla primaria: significa que el medicamento no funciona desde la partida y no

funciona desde la partida cuando el péptido C en ayunas es bajo y la glicemia supera los 280 a 300 mg/dl. Acuérdense que el péptido C es el indicador del estado funcional del páncreas, de tal manera que si existe un péptido C bajo quiere decir que las células están bastante deterioradas por lo tanto la cantidad de hormona que liberan es poco.

o Una falla secundaria: esta descrita en un porcentaje, cuando se analiza los pacientes año a año, entre un 5 y un 7 %, en el 1er año falla y luego estas cifras se repiten en el 2ndo y 3er año, pero después de 10 años la mayoría requiere un 2ndo agente por vía oral, ese llamado 2ndo agente no más que la Metformina. Los pacientes tienen una falla en su respuesta por varias razones:

Falta de ejercicio. Personas obesas: que es un indicador bastante significativo de resistencia a la

insulina. Falta de adherencia al tratamiento La desensibilizacion de las células beta: esto si es independiente del paciente, las

células beta dejan de funcionar y al mismo tiempo hay un incremento en la medida que avanza el tiempo, de la resistencia a la insulina.

• Son los factores importantes que inciden en una disminución de los efectos de estos agentes, cabe mencionar si que en estas circunstancias se puede recurrir a un 2ndo agente, tal como lo mencionamos, que mejora el efecto de la insulina, no es un agente que libere insulina, lo vamos a ver es la Metformina o Metformin. Cuando habla de un 2ndo agente se asocia el 2ndo no es que se reemplace.

INTERACCIONES:• Ocurren especialmente con los antiguos, en la unión a proteínas compiten con sulfas,

anticoagulantes como dicumarol, salicílicos, antiepilépticos como la fenilbutazona. El Clofibrato, un agente que se utiliza con el objetivo de disminuir la absorción de grasa, puede disminuir la absorción de este medicamento y no solo de este si no que de numerosos medicamentos. Etanol aumenta hipoglicemia

• Náuseas, vómitos, ocasionalmente ictericia colestática que representa también un proceso de tipo eritematoso a nivel de los canalículos biliares promoviendo el proceso de reabsorción de bilis, también es una reacción de tipo alérgica en la mayoría de los casos.

• Agranulocitosis, anemia aplásica o anemia hemolítica.

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• Clorpropamida: es uno de los agentes que puede llegar a producir hiponatremia (aumenta la H antidiurética), pero es una situación que solo ocurre con ese fármaco porque aumenta la hormona ADH en la sangre y baja la concentración proporcional de sodio.

BIGUANIDAS• Este es otro grupo de fármacos del cual tenemos solamente 2 representantes:

o Uno de naturaleza puramente histórica llamado Fenformin que resulto un agente particularmente toxico con efectos adversos significativos, particularmente cierta tendencia a producir una acidosis Láctea, de tal manera que se dejo de lado.

o De uso actual esta el Metformin, que tiene una cantidad de años de circulación y es uno de los agentes que tiene un mecanismo de acción diferente al de las Sulfunilureas, NO promueve la liberación de la insulina, si no que mejora el consumo de la insulina.

• Usos: administración solo o asociado a una sulfonilurea• Controla glicemia y [c] de lípidos (si la dieta o sulfonilureas no lo logran)• Cinética: Absorción oral.• No se une a proteínas plasmáticas, su unión es bastante escasa, por lo que no hay

desplazamiento, la excreción es renal sin cambios, esto es importante porque en pacientes con disfunción renal se tendrá que tener especial cuidado en la administración de este fármaco. Si hay toxicidad, esta toxicidad puede ocurrir en pacientes que tienen nivel de insulina elevado.

MECANISMO DE ACCIÓN : • Mecanismo: mejora el transporte de la glucosa en la membrana celular (tejidos muscular y

adiposo), posiblemente por una mejor unión de la insulina a sus receptores (ineficaz en ausencia de insulina).

• En el hígado disminuye la neoglucogénesis.• No ocasiona hipoglicemia ya que no modifica las concentraciones de insulina. • Mejora el transporte de glucosa en la membrana celular, es decir, mejora entonces el

proceso de paso de la glucosa desde la sangre hacia las células, no esta claro cual es el mecanismo intimo mediante el cual se incrementa este paso, tal vez donde es más eficaz el transporte mismo de la glucosa es en la proteínas transportadoras o la otra posibilidad es que mejora la unión de la insulina con sus receptores y esta entonces el hecho que es importante destacar es que en ausencia de insulina no hay efecto. Los pacientes con diabetes tipo 1 ocasionalmente podrían tener un cierto grado de resistencia a la insulina pero eso es altamente infrecuente y en ese caso podría darse este agente farmacológico, pero las indicaciones más habituales son en pacientes que están con sulfunilureas y que tienen alergia a sulfunilurea o que tienen una reacción adversa a la sulfunilurea y habría que recurrir a un agente que sea más seguro y por lo tanto se recurre a Metformina.

• Al revés que los anteriores que producen una hipoglicemia bastante difícil de tratar, especialmente los agentes hipoglicemiantes más antiguos, este agente no produce hipoglicemia, porque no libera insulina sino que aumenta su efecto por lo que no se le considera tanto como un hipoglicémico si no como un agente euglicémico, trata de llevar la

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glicemia a valores normales dentro del rango de respuesta de cada paciente, probablemente no podemos hacer que el paciente diabético llegue a valores normales de glicemia pero si lo más cercano a lo normal, porque tiene un limite en su respuesta el agente, no se puede hacer magia con el medicamento.

• Aumenta efecto de la insulina. No libera la hormona, aumenta la incorporación de glucosa a músculos y grasas. Se acepta que reduce la neoglucogénesis en el hígado, lo que sería su mecanismo principal en este órgano. Se describe como antihiperglicemiante, sin efecto hipoglicemiante aún en altas dosis.

RESULTADOS:• Aquí están más o menos los límites máximos de respuesta.• Una Hipoglicemia es una disminución de la glicemia en estos pacientes que representa un

20% a 30% del valor inicial; también reduce el colesterol LDL (en un 10%), los triglicéridos disminuyen en un 30%, y la insulinemia baja en un 10%.

• Farmacocinética: administración oral.• Biodisponibilidad (F)= 0.5-0.6, es decir que se absorbe en un 50-60%. Administrado en 2

dosis al día o 1 en forma de absorción retardada.• Distribución amplia en todos los tejidos. No es metabolizado en el hígado ni se une a las

proteínas plasmáticas. Destacada Eliminación renal (90 %) sin cambios, no hay metabolismo en el hígado, t ½ es de 7 hrs.

USOS:• Diabetes no complicada con cetosis, estos agentes tienden a producir algunos trastornos

importantes que se relaciona a un incremento de acido láctico en el organismo, de tal manera que pueden generar acidosis láctica, por eso razón es absolutamente importante que sea adecuadamente controlado en pacientes que puedan tener una predisposición a una mala oxigenación de los tejidos y por lo tanto a una disminución de los procesos oxidativos generales metabólicos, por ejemplo en el paciente con ICC, el paciente con infecciones generalizadas, en general en situaciones en las que hay hipoxia tisular, en el embarazo no caben dentro de esas circunstancias porque estos agentes igual que las sulfunilureas igual que las glicazonas están contraindicados, la mujer embaraza solo debe recibir insulina para evitar el paso a la placenta.

• Generalmente cuando han fracasado los intentos de controlar la enfermedad, la glicemia con dieta sola, o con dieta más sulfonilureas, de tal manera que la sulfunuilurea no es de primera línea.

CONTRAINDICADO EN: • Insuficiencia renal (la creatinina sérica debe ser normal), insuficiencia respiratoria avanzada.

Insuficiencia cardiaca congestiva, Embarazo. Infecciones generalizadas y en general en estados que predisponen a hipoxia tisular.

EFECTOS ADVERSOS • (Hasta 20 %)• Diarrea, molestias abdominales, náuseas, sabor metálico, anorexia.• No hay hipoglicemia.

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DOSIS DÍA Nº DOSIS DÍA T ½Metformin 1-3 Repartido en 2-4

administraciones2-3 hrs.

• La metformina y las sulfonilureas ofrecen ventajas sobre los nuevos hipoglucemiantes: menos costo, mayor experiencia de uso y una evaluación más cuidadosa en ensayos a largo plazo. Son necesarios, no obstante, estudios comparativos a largo plazo con un número elevado de pacientes para determinar los efectos comparativos sobre la mortalidad cardiovascular. Se refiere este alcance a los efectos comparativos con las tiazolindionas. Hemos sabido que con un uso de aproximadamente 5 años de estas glicazonas la mayor parte de los endocrinólogos estamos viendo a estos pacientes a la utilización de sulfunilureas y a la utilización de metformin, por una mayor experiencia y por que se sabe que estos agentes no producen un riesgo mayor, no llegan a producir las alteraciones que ya hemos mencionado como una incidencia de fracturas y pacientes diabéticos y también la otra alteración que podíamos encontrar con estos pacientes era una ICC.

INCRETINAS• Las incretinas, péptidos producidos por células de los intestinos, se liberan tras la ingestión

oral de nutrientes y son poderosas secretagogas de insulina. Nanuk (1986) estudió mediante el marcador péptido C en estudios con cargas de glucosa oral y EV que la variación de insulina que se producía por la acción de las incretinas era de un 75% mayor por vía oral.

• En un trabajo con animalitos en donde administraban la glucosa por vía oral o administrada por vía EV, en aquellas situaciones que administradas por vía oral tenga un efecto especular en cuanto a la liberación de insulina, por lo que la glucosa administrada por vía EV sube más rápidamente, pero no solo por esa razón si no que por vía oral hay una sustancia que se esta liberando y que esta produciendo una mayor secreción de insulina.

• Hay varias incretinas, pero una incretina es el polipéptido inhibidor gástrico (GIP) producido en el duodeno- yeyuno y el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) producido por las células L del ileon y el colon, o sea tenemos el GIP y tenemos el GLP-1. Las incretinas se han estudiado en el tratamiento de la DM II por las propiedades siguientes:

• No sabemos como mantiene la masa, yo tengo entendido de que mantiene la proporción, la cantidad de células beta, esa es la idea.

• O sea que es una sustancia de tipo endógeno que tiene la particularidad de promover la liberación de insulina y se pone de manifiesto cuando el diabético consume alimentos ricos en glúcidos por la vía oral.

• Los miméticos de las incretinas más desarrollados son: o Excedin-4 (Exenantida), similar al GLP-1 natural, fue aprobado por la FDA en USA en

2005 para su uso en el tratamiento de diabetes tipo II en combinación con metformina y sulfonilureas. No se utiliza en forma aislada, si no que asociado con el objetivo de incrementar más el efecto de las sulfunilureas en cuanto a la secreción de insulina y al mismo tiempo la metformina para que mejore la sensibilidad a la insulina.

o Otros análogos de las incretinas se encuentran en estudios en fase III.

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• Las incretinas nunca van a llegar a ser tan espectaculares porque tendría que ser un paciente diabético cuya falla se encuentre fundamentalmente a nivel del intestino, con menor producción de incretinas y eso parece que no ha sido explorado y si las exploraciones se han hecho, no han dado resultados espectaculares, son agentes más bien de naturaleza coayudante con sulfunilurea y con metformin, por lo que el uso de ellos es un uso que va a ser un tanto limitado.

INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASA (ACARBOSA)• No es sobre las grasas, es sobre los glúcidos, y no es sobre la glucosa es sobre almidón y

disacáridos y sacáridos.• Reducen la absorción intestinal de almidón y disacáridos inhibido la acción de la enzima en el

borde en cepillo intestinal, lo que reduce el aumento de glucosa. Se usan en enfermos con predominio de hiperglicemia postprandial, pero generalmente con insulina e hipoglicemiantes.

• No inducen hipoglicemia, pero sí trastornos intestinales (diarrea, flatulencia, malabsorción).• Si hubiera hipoglicemia (por insulina o hipoglicemiantes) debe administrarse glucosa en vez

de sacarosa, almidón o maltosa.

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