EXACERBACION DE EPOCEXACERBACION DE EPOCCRITERIOS DE SEVERIDADCRITERIOS DE SEVERIDAD

E INTERNACIONE INTERNACION

Profesor Dr. Ricardo J. GenéProfesor Dr. Ricardo J. Gené

Jefe de la División Neumonología Jefe de la División Neumonología

Hospital de Clínicas Hospital de Clínicas

UBAUBA

Definición de Exacerbación:Definición de Exacerbación:R.Rodriguez-RoisinR.Rodriguez-Roisin

Chest 2000,117,S Chest 2000,117,S un empeoramiento un empeoramiento

sostenido del sostenido del estado del enfermo estado del enfermo que pasa de su que pasa de su estado estable con estado estable con normales normales variaciones diarias variaciones diarias a una situación de a una situación de comienzo agudo y comienzo agudo y que requiere una que requiere una modificación del modificación del tratamiento tratamiento habitual para su habitual para su EPOC". EPOC".

Criterios de severidad de la Criterios de severidad de la Exacerbación:Exacerbación:

Leve:Leve: medicación , igual medicación , igual Moderada: Moderada: asistencia Adicionalasistencia Adicional

Severa; Severa; Requiere hospitalización. Requiere hospitalización.

R.Rodriguez-RoisinR.Rodriguez-Roisin Chest 2000,117,S Chest 2000,117,S

CRITERIOS DE SEVERIDAD DE ANTHONISENCRITERIOS DE SEVERIDAD DE ANTHONISEN

Exacerbacion severaExacerbacion severa

Tiene 3 de los siguientes síntomas empeoramiento Tiene 3 de los siguientes síntomas empeoramiento de la disnea, aumento de la cantidad y purulencia de la disnea, aumento de la cantidad y purulencia del esputodel esputo

Exacerbacion moderadaExacerbacion moderada:: Tiene 2 de los 3 criterios. Tiene 2 de los 3 criterios.

Exacerbación leve:Exacerbación leve: uno de los 3 criteriosuno de los 3 criterios

CRITERIOS DE SEVERIDAD CRITERIOS DE SEVERIDAD DE ANTHONISENDE ANTHONISEN

Exacerbación leveExacerbación leve

Tiene 1 de los criterios siguientes:Tiene 1 de los criterios siguientes:Infección del tracto respiratorio superior Infección del tracto respiratorio superior

en los 5 días pasados, fiebre sin otra en los 5 días pasados, fiebre sin otra causa aparente, aumento de las causa aparente, aumento de las sibilancias, tos,o aumento de la FR o sibilancias, tos,o aumento de la FR o FC >20% del basalFC >20% del basal

CUAL ES EL IMPACTO?CUAL ES EL IMPACTO?

Alta morbimortalidad y un determinante Alta morbimortalidad y un determinante mayor de impacto en la calidad de vida:mayor de impacto en la calidad de vida:

consumo elevado de servicios médicosconsumo elevado de servicios médicos Causa internaciones prolongadas.Causa internaciones prolongadas. frecuentes internaciones en U.T.I.frecuentes internaciones en U.T.I. alto costo.alto costo.

CRITERIOS DE INTERNACIONCRITERIOS DE INTERNACION

CRITERIOS DE INTERNACIONCRITERIOS DE INTERNACION

CUAL ES EL PRONOSTICOCUAL ES EL PRONOSTICO Cerca de 50 % de las exacerbaciones son Cerca de 50 % de las exacerbaciones son

atendidas por los médicos atendidas por los médicos las que requieren internación pueden tener entre las que requieren internación pueden tener entre

un 11-24% de mortalidad y 43% -46% al año. un 11-24% de mortalidad y 43% -46% al año.

. Connors, AF, Dawson, NV, Thomas, C, et al (1996) Outcomes following . Connors, AF, Dawson, NV, Thomas, C, et al (1996) Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive lung disease: acute exacerbation of severe chronic obstructive lung disease: the the

SUPPORT investigators (Study to Understand Prognoses and SUPPORT investigators (Study to Understand Prognoses and Preferences for Outcomes and Risks of Treatments). Preferences for Outcomes and Risks of Treatments). Am J Am J

Respir Crit Care MedRespir Crit Care Med 154,959-967 154,959-967

Los pacientes con EPOC que se Los pacientes con EPOC que se internan en UCE tienen habitualmente internan en UCE tienen habitualmente severo compromiso funcional previo.severo compromiso funcional previo.

Se cree que tienen un pobre pronóstico Se cree que tienen un pobre pronóstico y consumen altos recursos en especial y consumen altos recursos en especial si se requiere ARM.si se requiere ARM.

MétodosMétodos

Se tomaron datos de todos los pacientes Se tomaron datos de todos los pacientes admitidos a UCE con diagnóstico de IR admitidos a UCE con diagnóstico de IR secundaria a EPOC, excluyendo los que no lo secundaria a EPOC, excluyendo los que no lo eran por agudización ,como los postoperatorios. eran por agudización ,como los postoperatorios. Se excluyeron también los que se internaban Se excluyeron también los que se internaban por TEP, neumotórax, edema pulmonar o por TEP, neumotórax, edema pulmonar o neumonía.neumonía.

Período 5 años : 1/89 – 12/94 Período 5 años : 1/89 – 12/94

Métodos.Métodos.

Se trataron con b2 y anticolinérgicos en Se trataron con b2 y anticolinérgicos en NBZ, en ocasiones b2 IV, ATB a discreción NBZ, en ocasiones b2 IV, ATB a discreción del médico de UCE y corticoides IV.del médico de UCE y corticoides IV.

Se intubaban por paro, severo deterioro Se intubaban por paro, severo deterioro del sensorio o fatiga extrema sin resp. a del sensorio o fatiga extrema sin resp. a tto médico.tto médico.

Se ventilaban y pasaban a P.SUPPort tan Se ventilaban y pasaban a P.SUPPort tan rápido como era posible y se iniciaba rápido como era posible y se iniciaba destete.destete.

Datos retrospectivos. Datos retrospectivos.

El FEV1 menor fue predictor independiente de El FEV1 menor fue predictor independiente de ventilación mecánica y una internación más ventilación mecánica y una internación más

prolongada.prolongada.

ConclusionesConclusiones

Correlacionaron con internación por Correlacionaron con internación por EPOC agudizado , en análisis univariado:EPOC agudizado , en análisis univariado:

1) BMI <20 Kg/m2 ; p=0.0151) BMI <20 Kg/m2 ; p=0.015 2) 6 min W.T< 367 mts ; p= 0.0452) 6 min W.T< 367 mts ; p= 0.045 3) PaO2= < 65 mmHg; p=0.005;4)O2 3) PaO2= < 65 mmHg; p=0.005;4)O2

domiciliariodomiciliario5) PaCO2> 44 mmHg, p=0.0055) PaCO2> 44 mmHg, p=0.005

6) Ppa> 18 MMhG; P=0.0008 .6) Ppa> 18 MMhG; P=0.0008 . 7)Alto grado de enfisema en TAC.7)Alto grado de enfisema en TAC. Analisis Multivariado: sólo laAnalisis Multivariado: sólo la hipercapniahipercapnia y y

la la hipertensión pulmonarhipertensión pulmonar fueron fueron predictivos de internación por AECB. predictivos de internación por AECB. Am J Respir Crit Care Med 1999: 159Am J Respir Crit Care Med 1999: 159

ObjetivosObjetivos

Este estudio buscó variables que Este estudio buscó variables que permitan predecir qué sucede con permitan predecir qué sucede con estos pacientes.estos pacientes.

Se eligieron 3 parámetros Se eligieron 3 parámetros considerados de trascendencia:considerados de trascendencia:

A) Duración de la internación.A) Duración de la internación.B) Tasa de readmisión.B) Tasa de readmisión.C) Mortalidad.C) Mortalidad.

MétodosMétodos

Se auditaron 40 admisiones consecutivas Se auditaron 40 admisiones consecutivas por EPOC agudizado de 43 hospitales del por EPOC agudizado de 43 hospitales del Reino Unido, desde el 1 de septiembre de Reino Unido, desde el 1 de septiembre de 1997.1997.

Los datos fueron recuperados Los datos fueron recuperados retrospectivamente.retrospectivamente.

Se tabularon 74 variables de la historia Se tabularon 74 variables de la historia clínica.clínica.

Se registraron la mortalidad, la duración Se registraron la mortalidad, la duración de la internación y la readmisión a los 3 de la internación y la readmisión a los 3 meses de la primera internación.meses de la primera internación.

Resultados: 1400 episodios en 1373 Resultados: 1400 episodios en 1373 pacientes: edad 72 años;54% hombres, pacientes: edad 72 años;54% hombres,

Mort=14% dentro 3 meses.Mort=14% dentro 3 meses.

Los predictores de mortalidad fueron : edad, el Los predictores de mortalidad fueron : edad, el estado de su actividad previo al estado de su actividad previo al ingreso(performance status)ingreso(performance status)

Otros predictores: bajo pH al ingreso, edemas bimaleolares,PEF no registrable, SaO2 <86%, ventilación asistida.

Duración de la internaciónDuración de la internación Duración mediana =8 días.Duración mediana =8 días. La variación entre hospitales fue amplia:La variación entre hospitales fue amplia: a) 21% 8 días ó masa) 21% 8 días ó mas

b) 82% en igual situación.b) 82% en igual situación. PREDICTORES DE LARGA INTERNACIÓN:PREDICTORES DE LARGA INTERNACIÓN: A) Edad: 65 ó más.A) Edad: 65 ó más. B) Pobre" performance status".B) Pobre" performance status". C) Menor FEV1.C) Menor FEV1. D) Asistencia Mecánica.D) Asistencia Mecánica. E)SaO2: <86% y PEF < 150 L/m.E)SaO2: <86% y PEF < 150 L/m.

ConclusionesConclusiones

La mortalidad global fue alta como en datos La mortalidad global fue alta como en datos previos, difícil de explicar solo por predictores.previos, difícil de explicar solo por predictores.

La mala performance previa explica una parte.La mala performance previa explica una parte. La hipoxemia al ingreso podría modificarse La hipoxemia al ingreso podría modificarse

con tratamiento mas eficiente.con tratamiento mas eficiente. El bajo pH (<7.26) se asocia a > mortalidad. La El bajo pH (<7.26) se asocia a > mortalidad. La

BTS considera a ese parámetro para indicar BTS considera a ese parámetro para indicar ventilación asistida. Se hizo necesario ventilación asistida. Se hizo necesario disponerla en más centros asistenciales.disponerla en más centros asistenciales.

Criterios de admisiónCriterios de admisión. Rodriguez-Roisin, Eur Respir J 2003; 21: 58-67 . Rodriguez-Roisin, Eur Respir J 2003; 21: 58-67

Home hospitalisation of exacerbated chronic Home hospitalisation of exacerbated chronic obstructive pulmonary disease patients - a review obstructive pulmonary disease patients - a review

222 pacientes, con un promedio de edad de71 222 pacientes, con un promedio de edad de71 años que presentaron una o 2 visitas al años que presentaron una o 2 visitas al

departamento de emergenciasdepartamento de emergencias

con exacerbación de EPOC se randomizaron con exacerbación de EPOC se randomizaron 122 122 en internación domiciliariaen internación domiciliaria, y , y 101 con tto101 con tto

convencional,convencional, se excluyeron los que teníanse excluyeron los que tenían

indicación de hospitalización urgente como indicación de hospitalización urgente como confusión, o alteración del estado de conciencia confusión, o alteración del estado de conciencia

pH menor de 7.35. pH menor de 7.35.

Pacientes con internacion Pacientes con internacion domiciliariadomiciliaria

Eran seguidos por un equipo especializado, Eran seguidos por un equipo especializado, incluyendo una enfermera especializada que lo incluyendo una enfermera especializada que lo veía hasta 5 veces en veía hasta 5 veces en un período de un período de seguimiento de 8 semanas, con contactos seguimiento de 8 semanas, con contactos telefónicos tantas veces como fuera necesariotelefónicos tantas veces como fuera necesario..

Se realizó un cuestionario de calidad de vida Se realizó un cuestionario de calidad de vida (St.George) se informó sobre causas de (St.George) se informó sobre causas de exacerbación recabando síntomas, duración y exacerbación recabando síntomas, duración y tratamiento requerido. tratamiento requerido.

RESULTADOSRESULTADOS

El promedio de estadía en el hospital fue 8,1 El promedio de estadía en el hospital fue 8,1 días.días.

El promedio de internación domiciliaria fue 3.56 días (rango El promedio de internación domiciliaria fue 3.56 días (rango 1- 14 días) .1- 14 días) .

El promedio de visitas de enfermería fue 1.66 (rango 1-4) El promedio de visitas de enfermería fue 1.66 (rango 1-4)

La mortalidad fue similar en ambos grupos groups (4.1% La mortalidad fue similar en ambos grupos groups (4.1% en los internados en su domicilio y 6.9% en los en los internados en su domicilio y 6.9% en los hospitalizados. hospitalizados.

La readmisión fue similar en ambos grupos. La readmisión fue similar en ambos grupos.

Luego del seguimiento final,requirieron menor atención en Luego del seguimiento final,requirieron menor atención en emergencia los internados en el domicilio.emergencia los internados en el domicilio.

RESULTADOSRESULTADOS

El score de calidad de vida mejoró El score de calidad de vida mejoró significativamente en el grupo con significativamente en el grupo con internación domiciliaria.internación domiciliaria.

Al final del seguimiento los pacientes Al final del seguimiento los pacientes con internación domicialiaria tenían con internación domicialiaria tenían mejor habilidad en pautas de mejor habilidad en pautas de automanejo.automanejo.

Fue 38% más barato el Fue 38% más barato el tto.domicialiario.tto.domicialiario.

CUAL ES EL PRONOSTICOCUAL ES EL PRONOSTICO Cerca de 50 % de las exacerbaciones son Cerca de 50 % de las exacerbaciones son

atendidas por los médicos atendidas por los médicos las que las que requieren internación pueden tener entre requieren internación pueden tener entre un 11-24%3 % de mortalidad y 43% -46% un 11-24%3 % de mortalidad y 43% -46% en un año. en un año.

. Connors, AF, Dawson, NV, Thomas, C, et al (1996) Outcomes . Connors, AF, Dawson, NV, Thomas, C, et al (1996) Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive following acute exacerbation of severe chronic obstructive

lung disease: the SUPPORT investigators (Study to Understand lung disease: the SUPPORT investigators (Study to Understand Prognoses and Preferences for Outcomes and Risks of Prognoses and Preferences for Outcomes and Risks of

Treatments). Treatments). Am J Respir Crit Care MedAm J Respir Crit Care Med 154,959-967 154,959-967

Decrece su calidad de vida y su Decrece su calidad de vida y su status funcional.status funcional.

Seemungal, TA, Donaldson, GC, Paul, EA, et al (1998) Seemungal, TA, Donaldson, GC, Paul, EA, et al (1998) Effect of exacerbation on quality of life in patients with Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Am J Respir Crit Care MedCare Med 157157,1418-1422,1418-1422

La mitad de los que fueron La mitad de los que fueron internados,serán readmitidos internados,serán readmitidos como mínimo una vez en los como mínimo una vez en los próximos 6 meses.próximos 6 meses.

Murata, GH, Gorby, MS, Kapsner, CO, et al (1992) A Murata, GH, Gorby, MS, Kapsner, CO, et al (1992) A multivariate model for the prediction of relapse after multivariate model for the prediction of relapse after outpatient treatment of decompensated chronic outpatient treatment of decompensated chronic obstructive pulmonary disease. obstructive pulmonary disease. Arch Intern MedArch Intern Med 152152,73-,73-77 77

Cual criterio seguir?Cual criterio seguir?

La habilidad de identificar esos pacientes La habilidad de identificar esos pacientes mejora la decisión de a cuales internar y a mejora la decisión de a cuales internar y a cuales seguirlos estrechamente, cuales seguirlos estrechamente, incluyéndolos en un programa de incluyéndolos en un programa de rehabilitación pulmonar.rehabilitación pulmonar.

Pacientes con el más bajo FEV1 pre y Pacientes con el más bajo FEV1 pre y post-tramiento.post-tramiento.

Pacientes con alteración del sensorio.Pacientes con alteración del sensorio. Pacientes que han necesitado mayor Pacientes que han necesitado mayor

cantidad de broncodilatadores y cantidad de broncodilatadores y corticoides durante el episodio o tienen corticoides durante el episodio o tienen antecedentes de readmisión.antecedentes de readmisión.

Pacientes con comorbolidad (IC, Pacientes con comorbolidad (IC, Neumonía,TEP,Nx)Neumonía,TEP,Nx)

Una de los objetivos principales del tto.de Una de los objetivos principales del tto.de COPD es reducir el nro.y la severidad de las COPD es reducir el nro.y la severidad de las exacerbaciones.exacerbaciones.

La severidad s/Anthonisen es:La severidad s/Anthonisen es: Tipo 1 severa:Tipo 1 severa: tiene empeoramiento de la tiene empeoramiento de la

disnea,aumento de la purulencia del esputo y disnea,aumento de la purulencia del esputo y aumento del volúmen.aumento del volúmen.

Tipo 2 moderadaTipo 2 moderada :tiene 2 criterios. :tiene 2 criterios. Tipo 3 leveTipo 3 leve :tiene 1 criterio,con por lo menos :tiene 1 criterio,con por lo menos

uno de los siguientes:una infección del tracto uno de los siguientes:una infección del tracto superior en los últimos 5 días,fiebre,sin otra superior en los últimos 5 días,fiebre,sin otra causa aparente,aumento de las causa aparente,aumento de las sibilancias,aumento de la tos,,aumento de la sibilancias,aumento de la tos,,aumento de la FR o FC en un 20% del basalFR o FC en un 20% del basal

TEST DIAGNOSTICOS:TEST DIAGNOSTICOS:RX de tórax y espirometríaRX de tórax y espirometría

En un estudio prospectivo de 23.5% En un estudio prospectivo de 23.5% cambió el manejo por la aparición de cambió el manejo por la aparición de nuevos infiltrados, en la Rx.nuevos infiltrados, en la Rx.

Un estudio observacional demostró que Un estudio observacional demostró que la espirometría,no cambió ni en la la espirometría,no cambió ni en la admisión ni en la evolución la admisión ni en la evolución la valoración de la severidad,ni el manejo valoración de la severidad,ni el manejo de los pacientes.de los pacientes.

El FEV1 no tenía correlación con la El FEV1 no tenía correlación con la Po2,si con la Pco2.Po2,si con la Pco2.

TERAPEUTICATERAPEUTICA BROCODILATADORES.BROCODILATADORES.

14 14 Estudios randomizados mostraron que los B2 Estudios randomizados mostraron que los B2 agonistas como el salbutamol,y anticolin. como agonistas como el salbutamol,y anticolin. como el ipratropium son igualmente eficaces en la el ipratropium son igualmente eficaces en la exacerbación,y superiores a los usados vía exacerbación,y superiores a los usados vía parenteral,el ipratropium tiene menores efectos parenteral,el ipratropium tiene menores efectos adversos.adversos.

Puede haber un efecto beneficioso adicional en Puede haber un efecto beneficioso adicional en algunos pacientes,cuando un 2o. algunos pacientes,cuando un 2o. Broncodilatador es agregado luego de haber Broncodilatador es agregado luego de haber alcanzado la dosis máxima del 1ro.alcanzado la dosis máxima del 1ro.

Hay evidencias que usados con nebulizador o Hay evidencias que usados con nebulizador o aerosol con aerocámara son equivalentes.aerosol con aerocámara son equivalentes.

CORTICOIDESCORTICOIDES 6 6 Estudios randomizados placebo-Estudios randomizados placebo-

controlados que los corticoides controlados que los corticoides sistémicos durante 2 semanas son sistémicos durante 2 semanas son beneficiosos,siempre que el paciente no beneficiosos,siempre que el paciente no haya estado previamente con contriciones haya estado previamente con contriciones permanentes.El curso de 2 semanas permanentes.El curso de 2 semanas consiste en 3 días de metilprednisolona consiste en 3 días de metilprednisolona 125 mgIV c/6 hs,seguidos por 60 mg,4-7 125 mgIV c/6 hs,seguidos por 60 mg,4-7 días,40 mg en el día 8 a 11,20 mg día 12 a días,40 mg en el día 8 a 11,20 mg día 12 a 15.No hay diferencia entre 2 u 8 semanas.15.No hay diferencia entre 2 u 8 semanas.

La diferencia en el FEV1, entre el grupo La diferencia en el FEV1, entre el grupo placebo y el control fue significativa enplacebo y el control fue significativa en los los 3 1ros días,no en los siguientes3 1ros días,no en los siguientes

ANTIBIOTICOSANTIBIOTICOS 11 estudios placebo-controlados,han 11 estudios placebo-controlados,han

demostrado el beneficio de los demostrado el beneficio de los Atb,especialmente con exac. severa.Atb,especialmente con exac. severa.

El rango del tiempo de administración es El rango del tiempo de administración es 3-14 días con tetraciclinas,amoxicilina y 3-14 días con tetraciclinas,amoxicilina y trimetropina-sulfametoxazol como los más trimetropina-sulfametoxazol como los más usados.usados.

Basados en la existencia de organismos Basados en la existencia de organismos resistentes, en particular St resistentes, en particular St pneumoniae,se ha comenzado a utilizar pneumoniae,se ha comenzado a utilizar otros atb de más amplio espectro,pero no otros atb de más amplio espectro,pero no hay estudios randomizados.hay estudios randomizados.

OXIGENOTERAPIAOXIGENOTERAPIA

Hay amplias evidencias del beneficio Hay amplias evidencias del beneficio de su uso.de su uso.

El mayor riesgo existe es la El mayor riesgo existe es la hipercapnea e IR.En 3 estudios hipercapnea e IR.En 3 estudios observacionales con FI o2 de 24-observacionales con FI o2 de 24-28%,resultaron con hipercapnea la 28%,resultaron con hipercapnea la mayoría de los pac.,esto aparece mayoría de los pac.,esto aparece relacionado con el pH y Po2 inicial relacionado con el pH y Po2 inicial como predictor de hipercapea e IR.como predictor de hipercapea e IR.

AGENTES MUCOLÍTICOS Y AGENTES MUCOLÍTICOS Y KINESIOTERAPIA KINESIOTERAPIA

VENTILACION NO INVASIVAVENTILACION NO INVASIVA No hay evidencias en 5 ensayos No hay evidencias en 5 ensayos

randomizados,de mejoría con agentes randomizados,de mejoría con agentes mucolíticos, ni tampoco con fisioterapia-mucolíticos, ni tampoco con fisioterapia-percusión.percusión.

Hay evidencia de empeoramiento del FEV1 Hay evidencia de empeoramiento del FEV1 con maniobras de percusión-vibración. 5 con maniobras de percusión-vibración. 5 estudios randomizados muestran estudios randomizados muestran beneficio dela VNI ,como indicación beneficio dela VNI ,como indicación precoz en la IR.precoz en la IR.

RECOMENDACIONESRECOMENDACIONES 1.Rx en la admisión.1.Rx en la admisión. 2.B2 de acción corta inhalados y 2.B2 de acción corta inhalados y

anticolinérgicos son la mejor anticolinérgicos son la mejor medicación,por menores efectos medicación,por menores efectos adversos se prefiere comenzar con adversos se prefiere comenzar con anticolinérgicos,y agregar B2 anticolinérgicos,y agregar B2 cuando se alcanzó la dosis máxima cuando se alcanzó la dosis máxima de ipratr y no hubo rta.satifactoria.de ipratr y no hubo rta.satifactoria.

3.Usar corticoides sistémicos 2 3.Usar corticoides sistémicos 2 semanas.semanas.

RECOMENDACIONESRECOMENDACIONES

4.4.Oxigenoterapia con FIo2 Oxigenoterapia con FIo2 administrada cautelosamente en los administrada cautelosamente en los pacientes con hipercapnea.VNI como pacientes con hipercapnea.VNI como alternativa antes de la ARM.alternativa antes de la ARM.

5.ATB son de utilidad.5.ATB son de utilidad. 6.No mucolíticos no percusión.6.No mucolíticos no percusión.

No teofilina,ni otros Bd que no sean No teofilina,ni otros Bd que no sean inhalados.inhalados.

7.No hay métodos de seguridad en la 7.No hay métodos de seguridad en la estratificación del riesgo de estratificación del riesgo de recaída,o mortalidad.recaída,o mortalidad.

RECOMENDACIONESRECOMENDACIONES

8. Hay necesidad de estudios placebo-8. Hay necesidad de estudios placebo-controlados con ATB de amplio controlados con ATB de amplio espectro de última generación,sobre espectro de última generación,sobre todo evaluando la mejoría en la calidad todo evaluando la mejoría en la calidad de vida y la duración y severidad de las de vida y la duración y severidad de las exacerbaciones.exacerbaciones.

Gracias por su atenciónGracias por su atención