a Fundación del Hospital Nacional de...

La Fundación del Hospital Nacional de Parapléjicospara la Investigación y la Integración tiene como finesla promoción, coordinación y desarrollo de programasde investigación científica aplicada a la Biomedicinay a las Ciencias de la Salud, en especial de aquellos

que afecten a la promoción de la salud y prevención de las en-fermedades, a la mejora de la asistencia sociosanitaria y a la re-habilitación. Además busca facilitar la investigación y laformación del personal investigador en colaboración con la Uni-versidad y con instituciones, tanto públicas como privadas, quedirigen sus actividades en este campo.

La Unidad de Gestión de Investigación (UGI) gestionamedios y recursos para la ejecución de proyectos de investiga-ción, desarrollo tecnológico e innovación. El papel de este ser-vicio es fundamental en las labores de gestión que rodean a lasdiferentes ayudas tanto públicas como privadas. Dichas ayudassuelen llevar asociadas importantes tareas de gestión por lo quesurge la necesidad de contar con la figura del gestor de proyec-tos, intermediario entre el investigador y el organismo financia-dor. La Unidad de Gestión cuenta con gestores de proyectostanto a nivel nacional como internacional.

Las principales actividades que lleva a cabo son las si-guientes:

� Asesoramiento, gestión y apoyo administrativo alas solicitudes de proyectos de investigación, ensayos clínicos,convenios de investigación, becas y premios.

� Asesoramiento personalizado para la presentaciónde solicitudes.

� Justificación económica de proyectos así como enmodificaciones de partidas presupuestarias.

� Gestión integral de las ayudas a la investigación yde los ensayos clínicos en sus aspectos económicos, recursos hu-manos y de organización y logística.

� Resolución de consultas personalizadas.� Asesoramiento, apoyo y gestión de la propiedad

intelectual de los resultados técnicos.� Búsqueda, selección, síntesis de información sobre

las oportunidades de financiación.� Difusión de las oportunidades de financiación.� Organización de eventos de difusión.� Organización de cursos y/o jornadas técnicas.

El servicio de asesoramiento y gestión de proyectosinternacionales tiene como objeto mejorar el acceso y la obten-ción de fondos de programas europeos e internacionales que fi-nancian I+D+i. En particular es de especial interés el ProgramaMarco de Investigación e Innovación de la Unión Europea Ho-rizonte 2020 para financiar iniciativas y proyectos de investiga-ción, desarrollo tecnológico, demostración e innovación de clarovalor añadido europeo. Horizonte 2020 agrupa y refuerza las ac-tividades que durante el periodo 2007-2013 eran financiadas porel VII Programa Marco de Investigación y Desarrollo, las accio-nes de innovación del Programa Marco para la Innovación y la

Competitividad (CIP) y las acciones del Instituto Europeo de In-novación y Tecnología (EIT).

La Unidad de Gestión de Investigación colabora en elaumento cuantitativo y cualitativo de la presencia y participaciónde los investigadores en programas internacionales y europeosque financian I+D+i, especialmente en convocatorias de Hori-zonte 2020 y gestiona eficazmente los fondos internacionales yeuropeos.

Este servicio lleva a cabo las siguientes actividades:� Asesoramiento en el diseño, redacción y tramita-

ción de una propuesta.� Apoyo en la elaboración del presupuesto.� Presentación de la propuesta a través de las plata-

formas on-line de la comisión.� Gestión ante la comisión del proceso de negocia-

ción y firma de los acuerdos de consorcio y de ayuda.� Asesoramiento durante todo el desarrollo del pro-

yecto.� Solicitud de modificaciones presupuestarias y cum-

plimiento del presupuesto.� Justificación económica del proyecto.� Gestión de la diseminación de resultados del pro-

yecto y actualización de la web del proyecto.� Organización de reuniones de consorcio y de even-

tos de diseminación.� Difusión de información sobre las próximas con-

vocatorias, jornadas informativas y eventos de networking.� Ayuda en la búsqueda de socios.Actualmente la Unidad cuenta con una plantilla de 6

personas, de las cuales tres de ellas están de-dicadas a la gestión administrativa y financierade la fundación y el resto asume tareas rela-cionadas con la gestión de proyectos de inves-tigación tanto a nivel nacional comointernacional.

@HNParaplejicos

Foto: Carlos Monroy(De izda. a dcha.) Silvia Díaz, Beatriz Gallego, Susana Fernández y Julio López.

Ajuzgar por los datos y las causas, la lesión medular tam-bién es un problema global. Se estima que en el mundohay millones de personas con lesión medular espinaly su incidencia varía en los distintos países del mundo,

desde las 40-55 personas por millón de habitantes al año enEEUU y Japón, 30 en Australia, hasta la cifra entre 20-30 acep-tada para Europa. Si hablamos del peso de las enfermedadesdel sistema nervioso central en general, que por extensión tam-bién es objeto de muchas de nuestras investigaciones básicas,la cifra se multiplica considerablemente. Según la OrganizaciónMundial de la Salud (OMS) cientos de millones de personas entodo el mundo sufren algún trastorno neurológico: por ejemplo,50 millones tienen epilepsia; 62 millones padecen enfermedadescerebrovasculares; 326 millones sufren migraña; y 24 millonestienen la enfermedad de Alzheimer u otras demencias.

Las causas de lesión medular también evolucionancon los años, según la realidad de cada país y los cambios enlos estilos de vida. Así, según el balance de la Dirección Médicadel Hospital Nacional de Parapléjicos, la tendencia de los últi-mos diez años muestra el descenso de ingresos traumáticos poraccidentes de tráfico, superados ya por las lesiones como con-secuencia de caídas, y el aumento de pacientes que llegan alcentro a causa de enfermedad de la médula espinal.

En todo caso, bien sea como consecuencia de traumas,infecciones, trastornos degenerativos, defectos estructurales, tu-mores, enfermedades autoinmunes o accidentes vasculares, laimportancia que el impacto de la lesión medular tiene sobre lapersona y los seres que le rodean la convierten en un área degran interés científico.

Hace apenas medio siglo la esperanza de vida de unapersona con paraplejia no llegaba a un par de años. En la ac-tualidad, gracias a los avances científicos y técnicos, el índicede supervivencia y de calidad de vida ha experimentado uncambio positivo espectacular y en ello tiene mucho que ver elconocimiento acumulado por los profesionales del HNP en suscasi cuarenta años de historia.

En el día a día los clínicos del centro escuchan de bocade pacientes y familiares la gran cuestión: ¿Se curará la lesiónmedular?

En los últimos cinco años han aparecido nuevas he-rramientas y técnicas para restaurar el sis-tema nervioso deteriorado que hasta ahorase habían usado sólo en animales, especial-mente roedores. Poco a poco se va acome-

tiendo el uso de estas nuevas técnicas a nivel experimental enpersonas con la médula espinal dañada, si bien estamos máscerca queda camino por recorrer.

La buena noticia es que cada vez hay más masa críticainvestigadora, mayor voluntad política y más canales para ob-tener recursos que nos acerquen a la última frontera de la cien-cia: el sistema nervioso.

Dos ejemplos paradigmáticos: la Comisión Europeaha decidido, dentro del “Horizonte 2020” apoyar con mil mi-llones de euros el proyecto denominado “Cerebro Humano”,también el proyecto de investigación con el grafeno, materialconductor que se está usando como esqueleto tridimensionalpor donde podrían crecer los axones de las neuronas. La Co-misión señala que será el estudio más avanzado que se realizarásobre estos ámbitos y servirá para desarrollar un tratamientopersonalizado de las enfermedades neurológicas y afines. Enambos proyectos participan al menos 15 países miembros de laUE, entre los que se encuentra España.

El otro ejemplo lo tenemos al otro lado del Atlántico,donde el español, Rafael Yuste, desde Estados Unidos coordinael plan impulsado por la Administración de Obama, conocidocomo BRAIN (Investigación del Cerebro a través del Avancede Neurotecnologías Innovadoras), cuyo objetivo consiste encomponer en los próximos 15 años el mapa de toda la actividadcerebral. La idea nació del científico español y ahora involucraa un centenar de expertos de todo el planeta, otra vez la globa-lización.

Los neurobiólogos parecen estar de acuerdo en que lasterapias que intenten regenerar la médula espinal tendrán que in-corporar varias estrategias a la vez. Científicos del Hospital Na-cional de Parapléjicos están trabajando en las estrategias másprometedoras para conseguir en los pacientes el grado de recu-peración funcional más óptimo posible.

Teniendo en cuenta los avances básicos y clínicos enel campo de lesión medular. ¿Cómo se traducen estos trabajosen términos esperanza? ¿Qué nivel de intercambio de informa-ción y de coordinación hay en este momento entre todos los in-vestigadores del mundo que están trabajando sobre laregeneración neuronal?

@HNParaplejicos

L a unidad de Neurología Experimental delHospital Nacional de Parapléjicos iniciósu actividad en el año 2002 con sólo doslaboratorios y el objetivo de desarrollar

investigación básica, así como buscar nuevas te-rapias para las lesiones de la médula espinal y re-copilar conocimiento científico relevante. Hoyen día, más de un centenar de investigadores re-partidos en doce grupos de investigación básicay seis equipos de investigación clínica, con elapoyo de los servicios de microscopía, citometríade flujo, proteómica, resonancia magnética y ani-malario trabajan para comprender en profundi-dad la biología de la lesión medular.

La Fundación del Hospital Nacional deParapléjicos nació en el año 2004 para propor-cionar soporte administrativo a los investigado-res, captar y dirigir recursos financieros einformar a profesionales de la salud y a la socie-dad de nuevos avances en la investigación neu-rocientífica, garantizando principios legales yéticos en el desarrollo de la investigación. Ade-más, una buena parte del esfuerzo de la Funda-ción se dedica al desarrollo de un sistema desostenibilidad financiera a través de la captaciónde fondos nacionales e internacionales, así comomecenazgo y el trabajo voluntario. De esta ma-

nera, pretendemos realizar un trabajo de calidady relevancia, no sólo para las personas con lesiónmedular, sino también para la sociedad en gene-ral.

Investigación multidisciplinar para la reparación de lesiones de la médula espinal

El programa de investigación del Hospital Nacional de Parapléjicos

@HNParaplejicos

E l objetivo fundamental de la investiga-ción en el ámbito de la salud consiste enproducir conocimiento sobre los meca-nismos moleculares, bioquímicos, celu-

lares, genéticos, fisiopatológicos yepidemiológicos de las enfermedades y problemasde salud, en nuestro caso la lesión medular y, porextensión, el sistema nervioso central y establecerestrategias para su prevención y tratamiento. En

el HNP se llevan a cabo dos tipos de in-vestigaciones, la investigación básica opreclínica y la investigación clínica.

La investigación básica persigue

un mejor conocimiento de los mecanismos mole-culares, bioquímicos y celulares implicados en elorigen y repercusiones de las enfermedades, a lavez que determinar la importancia de los aspectosepigenéticos en su génesis.

La investigación clínica se centra en lospacientes y estudia la prevención, diagnóstico ytratamiento de la lesión medular. Un papel impor-tante en este tipo de investigación son los ensayosclínicos, que se ocupan de determinar o confirmarlos efectos clínicos y farmacológicos de una de-terminada terapia o moléculas en investigación,con el fin de determinar su seguridad y eficacia.

@HNParaplejicos

KÜSCHALL CHAMPION

Muévete sin límites

KÜSCHALL K-SERIES attractPonte en marcha

Grupos de Grupos de

PLASTICIDAD NEURAL-INSTITUTO CAJAL(CSIC, Dr. Manuel Nieto Sampedro)

NEUROINFLAMACIÓN(Dr. Eduardo Molina Holgado, Dr. Daniel GarcíaOvejero y Dr. Ángel Arévalo Martín)

REPARACIÓN NEURAL Y BIOMATERIALES(Dr. Jorge Collazos Castro)

FUNCIÓN SENSITIVO-MOTORA (Dr. Julian Scott Taylor)

BIOINGENIERÍA(Dr. Guglielmo Foffani )

NEUROFISIOLOGÍA EXPERIMENTAL (Dr. Juan de los Reyes Aguilar Lepe)

NEUROPROTECCIÓN MOLECULAR (Dr. Rodrigo Maza y Dr. Manuel Nieto Díaz)

NEUROLOGÍA MOLECULAR (Dr. Francisco Javier Rodríguez Muñoz)

NEUROBIOLOGÍA DEL DESARROLLO(Dr. Fernando de Castro)

BIOLOGIA DE MEMBRANA Y REPARACIÓN AXONAL (Dr. José Abad Rodriguez)

FISIOPATOLOGÍA VASCULAR (Dra. María G. Barderas y Dr. Luis R. Padial )

GRUPO DE REGENERACIÓN NERVIOSA Y NEUROQUÍMICA(Dr. Jörg Mey y Dr. Ernesto Doncel Pérez)

EXPLORACIÓN FUNCIONAL Y NEUROMODULACIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO (GRUPO FENNSI, Dr. Antonio Oliviero)

BIOMECÁNICA Y AYUDAS TÉCNICAS(Dr. Angel Gil)

EQUIPO DE REEDUCACIÓN DE LA MARCHA Y RECUPERACIÓN FUNCIONAL (Dra. Ana Esclarín de Ruz)

EQUIPO DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA (Dr. Eduardo Vargas)

EQUIPO DE PATOLOGÍA DEL RAQUIS(Dr. Andrés Barriga Martín)

EQUIPO DE UROLOGÍA(Dr. Manuel Esteban)

Este dossier informativo ha sido realizado por el Gabiente de Comunicación del Hospital Nacional deParapléjicos (Miguel A. Pérez Lucas, Elena López y Carlos Monroy), la traducción y asesoramiento

de Ksenija Jovanovic y la inestimable colaboración de los investigadores del centro y responsables de los servicios de apoyo a la investigación.

@HNParaplejicos

Reducir la muerte de neuronas y oligo-dendrocitos o sustituirlos.

La muerte de una gran cantidad de estascélulas durante la fase aguda y durante la llamadamuerte secundaria es responsable de gran parte de laspérdidas funcionales. Tras su muerte, nuestro orga-nismo no es capaz de sustituirlas porque ambos tiposcelulares no se reproducen durante la edad adulta yla cantidad que se genera desde células madre oprecursoras es muy limitada.

Promover la regeneración axonal.Es decir, lograr que los axones seccio-

nados por la lesión u otros que los sustituyancrezcan de nuevo y crucen el área lesionada pararestablecer los circuitos interrumpidos. Los axo-nes que discurren por la médula espinal tienen, enprincipio, la capacidad de crecer pero lo hacen muylentamente y cuando llegan al área lesionada se en-cuentran con un ambiente inhibitorio, que les impidedicho crecimiento. Las culpables de esta circunstan-cia son las proteínas de mielina, como MAG (glico-proteína asociada a la mielina), Nogo, OMGP(glicoproteína de la mielina de los oligodendroci-

tos) o Tenascina, liberadas en la zona lesionada trasla muerte de los oligodendrocitos. Otras moléculas

del tipo glicosaminoglicano, presentes en los astroci-tos reactivos que forman la cicatriz glial, también causan

inhibición.

Promover la remielinización de los axones. La pérdida de las vainas de mielina, como consecuen-

cia de la muerte de los oligodendrocitos, causa la mala conduc-ción de las señales nerviosas por parte de los axonessupervivientes. La remielinización de estos axones plantea la po-sibilidad de mejorar su función, incluso en ausencia de regenera-ción axonal.

Reconexión de los circuitos dañados. Implica lograr que los axones vuelvan a conectar con sus

dianas, para lo cual se confía en ciertas moléculas que ejercen comoguía para los axones durante nuestro desarrollo y crecimiento. Unamala reconexión de los circuitos puede ser incluso peor que la le-sión, con consecuencias indeseables como dolor neuropático, es-pasticidad y mal funcionamiento, en general, de los circuitos. Estees el área menos tratada en la reparación medular, fundamental-mente porque requiere que primero se solucionen los problemasprecedentes.

Por: Manuel Nieto Díaz. Investigador del HNP

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Reparar una lesión medular significa recuperar, aunque sea parcialmente, las funciones dañadas por lalesión, restableciendo en cierta medida la estructura y los circuitos que existían antes de la misma. Esto suponesolucionar varios problemas:

La complejidad y el gran número de procesos causados por la lesión medular han dado lugar a un nú-mero equivalente de líneas de investigación que abordan la reparación de formas muy distintas aunque en sumayor parte complementarias. Algunas de estas aproximaciones terapéuticas se centran en uno u otro aspectode la lesión, pero mucho de ellos intentan resolver varios problemas a la vez.

Las aproximaciones fundamentales se pueden clasificar en:

Trasplantes: consisten en incluir algo en la zona de lesión que ayude a reparar los daños. Los candidatos a material de trasplantevan desde el tejido medular fetal, injertos de nervios periféricos, hasta distintos tipos de células, nerviosas o no, o incluso biomateriales.

Estrategias moleculares: es decir, incluir moléculas específicas para favorecer la regeneración axonal directamente o a travésde la inactivación de moléculas que inhiben el crecimiento axonal. En este tipo de estrategias se incluye también la Neuroprotección mo-lecular, con sustancias que promuevan la supervivencia de las neuronas y oligodendrocitos.

Potenciación de circuitos alternativos: el sistema nervioso tiene capacidad de modificarse y adaptarse y es capaz de emplearcircuitos alternativos para realizar parte de las funciones perdidas tras la lesión.

Otros tipos de estrategias están basados, por ejemplo, en factores biofísicos como la actividad eléctrica, capaz depromover el crecimiento de los axones y dirigirlas en direcciones definidas.

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@HNParaplejicos

Grupo de Plasticidad Neural Instituto Cajal (CSIC)-HNP (SESCAM)

Investigador principal

www.neuralrepairhnp.com

Las lesiones del sistema nervioso central, mecánicas o neu-rodegenerativas, de los mamíferos adultos no se reparan espontáne-amente. Uno de los obstáculos principales es la formación de unacicatriz fibrogliótica, necesaria para la supervivencia del organismo,pero que impide el paso a las fibras nerviosas en regeneración haciasus dianas fisiológicas y causa la atrofia (colapso) de sus conos decrecimiento.

El profesor Nieto Sampedro, investigador principal delGrupo de Plasticidad Neural ha estudiado las bases moleculares dela plasticidad neural y su posible utilización para la reparación fun-cional del SNC lesionado.

En la actualidad las líneas de trabajo del grupo se centranen un modelo de cultivo de glía reactiva, en el conocimiento de losmecanismos moleculares y celulares implicados en la formación dela cicatriz glial y en el estudio de la inhibición de su formación concompuestos naturales y sintéticos.

Los principales logros en los 48 años de carrera investigadorade Manuel Nieto Sampedro han sido, entre otros destacados:

Primera descripción del modo de acción molecular de los an-tibióticos que inhiben la síntesis de los proteoglicanosde la pared celular bacteriana.

Estudio de la estructura y conformación de laATPasa bacteriana y mitocondria.

Primera descripción del antígeno PSD-95, es-pecífico de sinapsis.

Primera descripción de actividad neurotróficaen el sistema nervioso central inducida por lesiones yde la glía como su fuente.

Primera descripción de la correlación entreactividad neurotrófica y supervivencia e integración detransplantes de cerebro y médula espinal.

Primera descripción de la relación entre sis-temas nervioso e inmune.

Primera descripción deregeneración de axones en mé-dula espinal lesionada por rizo-tomía, promovida portransplantes de glía envolventede bulbo olfativo.

Primera descripción y purificación de proteoglicanos delCNS, normal y lesionado, que regulan negativamente el crecimientoaxonal.

Primera descripción, purificación y estructura de un reguladornegativo glicolipídico de la proliferación glial en el sistema nerviosocentral.

Producción de análogos sintéticos y semi-sinteticos de los in-hibidores de la proliferación glial.

Producción de inhibidores de la proliferación de tumores decerebro y médula espinal

Primeros estudios de la IL-15 como iniciador de la formaciónde glía reactiva y del dolor neuropático tras lesiones de médula espinal.

La neurostatina, sus análogos y las sales biliares como supre-sores del dolor neuropático tras lesiones de médula espinal.

A lo largo de las pasadas décadas el investigador y los gruposque ha dirigido han mantenido numerosas colaboraciones internacio-nales, que siguen activas o pueden activarse cuando sea necesario. Entreellas destacan la realizada con los doctores Ernest Arenas del InstitutoKarolinska de Estocolmo, y Håkan Aldkogius del Biomedical Centerde la Universidad de Uppsala, Suecia. La colaboración con el Dr. JohnP. Fraher, Departamento de Anatomía de la Universidad de Cork, Ir-landa y , en Gran Bretaña con el Dr. Stephen B. Mc Mahon, Departa-mento de Fisiología del Hospital St. Thomas de Londres. Dr. John V.Priestley, Division of Physiology, St Mary's Hospital, Londres.

El problema

Foto: Carlos Monroy(De izda. a dcha.) Manuel Nieto Sampedro, Natalia Yanguas Casás, Asunción

de la Barreda Manso, Estela Dámaso Riquelme y Lorenzo Romero Ramírez.

La investigación

Logros y avances

Colaboraciones

Video actividad investigadora

@HNParaplejicos

Grupo de Neuroinflamación

Investigadores principales


La lesión medular es una realidad compleja. Para conseguir me-joras hay que abordar numerosos procesos patológicos e intentar reequilibrarla situación. Nuestro laboratorio se centra en el estudio y la modulación te-rapéutica de cuatro eventos que ocurren después de la lesión:

1- La muerte de células nerviosas (neuronas y glía), que resultaen la pérdida de función nerviosa.

2- La respuesta inflamatoria, que en agudo (en los días siguientesa la lesión) contribuye a que el daño se extienda y en crónico (meses y añosdespués) es una de las posibles causas por las que se impide la regeneraciónnerviosa.

3- La disfuncionalidad de los axones que sobreviven debido a quepierden su envuelta de mielina.

4- La respuesta de las células madre o precursores neurales de lamédula espinal a la lesión.

Nuestro laboratorio tiene una experiencia de más de 15 años enel estudio del sistema endocannabinoide. Los endocannabinoides son sus-tancias que se producen en muchos tejidos de nuestro organismo a partir delípidos de la membrana celular y reciben su nombre porque las sustanciasactivas de la planta de la marihuana utilizan los receptores de este sistemapara ejercer sus efectos. Nuestros resultados demuestran que los endocan-nabinoides pueden ser una diana terapéutica para reducir notablemente los 3primeros problemas mencionados.

También estamos estudiando las células de la médula que podríandar lugar a nuevas células después de la lesión, llamadas precursores neuraleso células madre, tanto en la médula de ratas y ratones como en la del ser hu-mano. Además, estamos explorando si la autoinmunidad, o ataque del sis-

tema inmunitario contra el propio tejido nervioso, frena la recuperación es-pontánea después de una lesión.

Hemos demostrado que después de una lesión medular se activael sistema endocannabinoide y que la administración exógena del principalendocannabinoide, el 2-araquidonilglicerol, reduce el daño en el tejido. Porel contrario, si bloqueamos la activación “natural”, endógena, del sistemaendocannabinoide, cambia el pérfil inflamatorio de la médula, aumenta eldaño neurológico y se pierde más función. En la investigación en lesión me-dular se ha avanzado bastante en determinar qué mecanismos patogénicoshay que atajar para impedir que la lesión se expanda. En este caso, nosotroslo que hemos encontrado es lo contrario: un mecanismo de defensa endógenoque hay que potenciar frente a la lesión.

También hemos observado que el sistema endocannabinoide fo-menta la proliferación y preservación de las células madre neurales en rata yratón. No obstante hemos encontrado que la región que alberga estas célulases muy distinta entre los humanos y los animales de experimentación, lo quepodría tener implicaciones relevantes a la hora de intentar trasladar los re-sultados en modelos animales a la clínica. Actualmente estamos intentandoentender los mecanismos que marcan esta diferencia y tratando de “huma-nizar” esta región en la rata para tener un modelo experimental que repro-duzca fidedignamente lo que ocurre en el humano y explorar cómopodríamos explotar esta región para reparar la médula espinal humana.

Hemos demostrado también que el sistema endocannabinoide fa-vorece la migración y la maduración de los precursores de oligodendrocitos,las células que producen la vaina de mielina, y que el tratamiento de ratas yratones con sustancias que activan los receptores cannabinoides produce unaumento en la mielinización durante el desarrollo y en ratones con esclerosismúltiple. Actualmente estamos evaluando si este potencial terapéutico estrasladable a la lesión medular.

Dra. Carmen Guaza (Instituto Cajal, CSIC, Madrid). Dr. LukasGrassner (Center for Spinal Cord Injuries, Trauma Center Murnau, Germany,and Institute of Molecular Regenerative Medicine, SCI-TReCS, ParacelsusMedical University, Salzburgo, Austria). Dr. Francisco Molina-Holgado(Neural Stem Cell Laboratory, University of Roehampton, Whitelands Co-llege, Reino Unido). Dr. José Florensa Vila, (Servicio de Radiología del Hos-pital Nacional de Parapléjicos, SESCAM, Toledo). Dr. Isidro Ferrer (Institutde Neuropatologia, Servei d’Anatomia Patolo‘gica, IDIBELL-Hospital Uni-versitari de Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat). Dra. FlorenciaLabombarda, (laboratorio de Bioquímica Neuroendocrina,Instituto de Biología y Medicina Experimental, CONICETy Departamento de Bioquímica Humana, Facultad de Me-dicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina).

El problema

Colaboraciones

La investigación

Logros y avances

Foto: Carlos Monroy(De izda. a dcha.) Jorge Díaz-Rullo, Uyen Le, Ángel Arévalo, Daniel García,Concepción Sánchez-Caro, y Eduardo Molina.


@HNParaplejicos

Laboratorio de Reparación Neural y Biomateriales



En las lesiones medulares humanas se destruye el tejidoneural por varios centímetros, formándose cavidades y cicatrices queimpiden la regeneración axonal y la migración celular dirigida. Parareparar estas lesiones y conseguir la recuperación funcional, es ne-cesario diseñar sustratos tridimensionales hechos de biomaterialesque den soporte a las células neurales y que estimulen y guíen el cre-cimiento axonal. Adicionalmente, es necesario activar la capacidadregenerativa intrínseca de las neuronas y desarrollar modelos ani-males de lesión que representen la patología humana para investigarcómo se producen las alteraciones funcionales y evaluar los posiblestratamientos.

El laboratorio trabaja en un abordaje integral para promo-ver la reparación de las lesiones medulares que se fundamenta entres pilares:

- El desarrollo de dispositivos implantables a partir de mi-crofibras electroconductoras funcionalizadas para dar soporte, di-reccionamiento y estímulo al crecimiento axonal y la migracióncelular.

- La activación farmacológica y genética de los mecanis-mos intrínsecos neuronales que inducen la regeneración axonal.

- El control dinámico de las respuestas celulares mediantela electroestimulación.

En paralelo, investigamos la pérdida, recuperación y com-pensación funcional tras la lesión, incorporando herramientas bio-mecánicas (cinética y cinemática) de alta resolución para laevaluación de la motricidad y utilizando modelos de los tipos y lo-calizaciones de las lesiones más frecuentemente observadas en lospacientes. Adicionalmente al análisis biomecánico de la capacidadmotriz residual, empleamos trazadores anterógrados y retrógradospara conocer las alteraciones de la circuitería neural.

Hemos desarrollado métodos bioelectroquí-micos para el control del crecimiento neural sobrepolímeros conductores, y sistemas molecularespara funcionalizar la superficie electroconductoray estimular selectivamente el crecimiento axonal

o la proliferación y migración de progenitores gliales. También fa-bricamos microfibras electroconductoras que promueven el creci-miento axonal y la migración celular por distancias largas (8milímetros en 10 días), y que promueven y orientan el crecimientoaxonal tras la lesión medular en modelos animales. Por otro lado,hemos descrito la fisiopatología de los trastornos locomotrices y loscircuitos neurales dañados tras lesiones medulares cervicales, torá-cicas y lumbares, obteniendo una correlación fidedigna entre anato-mía y función que nos permite evaluar correctamente los efectos delas intervenciones terapéuticas. Finalmente, hemos determinado laforma en que se compensan las funciones motrices perdidas, infor-mación que resulta fundamental para la optimización de los proto-colos de rehabilitación funcional.

Para progresar en este complejo tema de investigación re-sulta esencial el trabajo en equipo. A lo largo de nuestra andadurahemos encontrado sinergias con grupos de investigación del CSICy de la Universidad de Castilla La Mancha en España, y con institu-ciones del Reino Unido, Grecia y Portugal. Nuestros esfuerzos ac-tuales se dirigen a las colaboraciones con la industria farmacéuticay de la micro y nanotecnología. En particular, estamos comenzandoa interactuar con empresas de Francia especializadas en esas áreas,con el fin de fabricar los dispositivos electrobiológicos implantablespara la reparación medular humana.

El problema

Foto: Carlos Monroy(De izda. a dcha.) Concepción García-Rama, Francisco Ankor González,

María Concepción Serrano, Hugo Vara, Jorge Collazos, Alejandra Alves e Isaac Alberca

La investigación

Logros y avances

Colaboraciones


@HNParaplejicos

El dolor y la espasticidad son complicaciones crónicas que amenudo el paciente percibe como las más debilitantes, contribuyendo auna pérdida en la calidad de vida. La dificultad en el diagnóstico y trata-miento de estos síntomas durante la recuperación requiere el desarrollode nuevas herramientas de evaluación y estrategias de tratamiento. Lasevidencias más recientes señalan que estos síntomas pueden estar rela-cionados con el tipo de lesión, como por ejemplo la existencia de unahemorragia en el área de la misma. Estos factores físicos y síntomas clí-nicos repercuten de forma negativa en la recuperación funcional del pa-ciente, e incluso pueden impedir el desarrollo de nuevas estrategias parael tratamiento de la lesión medular.

En el grupo de Función Sensitivomotora, compuesto por loslaboratorios clínico y básico, trabajamos para mejorar el diagnóstico dela espasticidad y del dolor neuropático a través de la evaluación de cam-bios en la sensibilidad y en la función motriz que tienen lugar tras la le-sión medular. Al mismo tiempo, buscamos nuevas formas de tratamientoy prevención de estas complicaciones debilitantes, tanto en pacientescomo en animales, con la finalidad de tener un conocimiento más ampliode los mecanismos que conducen a su desarrollo, y para asegurar que larecuperación del paciente sea lo más completa posible.

Para conseguir estos objetivos, combinamos varias técnicasexperimentales para medir ''dolor'' y ''espasticidad'' en modelos animales,así como la utilización de pruebas neurológicas diagnósticas estándar,que localicen los signos más perjudiciales de estos síntomas. En el labo-

ratorio básico disponemos de una nueva plataforma de screening que fa-cilita la identificación de nuevos tratamientos que podrían ayudar en elcontrol de espasticidad y dolor neuropático en distintos modelos animalesde lesión medular. Por otro lado, en el laboratorio clínico llevamos a caboensayos con la participación activa de pacientes, con el fin de mejorar eldiagnóstico y el pronóstico de estos síntomas durante el período de in-greso en el hospital, e incluso su seguimiento cuando ya están en casa.Esto nos permite evaluar nuevas estrategias de tratamiento y compararlascon las que se vienen realizando en colaboración con nuestra plantillade médicos especializados.

Nuestro grupo ha desarrollado dos nuevos fármacos basadosen ácidos grasos naturales que son efectivos para el control de dolor yespasticidad. Asimismo, estos medicamentos también producen una me-joría significativa en la recuperación motora tras la lesión mediante elcrecimiento progresivo de algunas de las fibras nerviosas supervivientes.Uno de estos compuestos, desarrollado en exclusiva por el grupo y ac-tualmente patentado, ha sido registrado como fármaco huérfano en Eu-ropa, los otros compuestos que utilizamos han sido desarrollados encolaboración con una empresa farmacéutica, gracias a la nueva plata-forma de screening en el laboratorio básico.

En cuanto al laboratorio clínico, estamos desarrollando técni-cas que proporcionarían tanto al paciente como al clínico, un diagnósticoprecoz sobre el desarrollo de dolor y espasticidad. Los ensayos clínicosque hay en progreso, abarcan desde estudios farmacológicos, hasta téc-nicas de neuromodulación y entrenamiento, pudiendo ser de gran ayudaen el control de alguna de estas complicaciones.

Colaboramos con expertos internacionales a nivelclínico y básico, incluyendo al Dr. Martin Marsala (SanDiego), Dr. Nanna Finnerup, (Arhus), Dr. Jose Luis Pons(Madrid), Dr. Volker Dietz (Balgrist), Dr. Miguel Ruiz (Ma-drid), Dr. Vivian Mushahwar (Edmonton) y el Instituto Gutt-mann (Badalona). Otros vínculos estratégicos con los quemantenemos colaboraciones son el hospital de Stoke Mande-ville, la Universidad de Liverpool, Glasgow y el Hospital deLondres. Trabajamos con socios industriales interesados enlo relacionado con soluciones clínicas viables,en especial Lipopharma S.L. Nuestro grupo es,en Toledo, el brazo responsable de las redesEuropean Medical Spinal Cord Injury y Euro-Dolmed.

El problema

Colaboraciones

La investigación

Logros y avances

Grupo de Función Sensitivomotora



Foto: Carlos Monroy(De izda. a dcha. ) Juan Avendaño, Cristina Simón, Elisabeth Bravo, Julio Gómez, Águeda Ferrer, Iriana Galán, Gerardo Ávila y Julian S. Taylor.


@HNParaplejicos

Grupo de Bioingeniería Neuronal



La actividad neuronal representa la base de la trans-misión de información en el sistema nervioso. Cuando el sistemanervioso sufre un daño, por ejemplo debido a una lesión medularo a una patología neurodegenerativa, la actividad neuronal se vealterada, llevando a consecuencias patológicas como el dolorneuropático en la lesión medular o el tremor en la enfermedadde Parkinson. En el Grupo de Bioingeniería Neuronal enfocamoslos problemas neurológicos desde el punto de vista de la altera-ción de la actividad neuronal.

Las modernas técnicas de registros neurofisiológicospermiten registrar actividades neuronales cada vez mas comple-jas: poblaciones de neuronas individuales, potenciales de campolocal, registros EEG multicanales, imágenes funcionales, etc. Lacomplejidad de las señales frecuentemente impide la correctainterpretación fisiopatológica de las actividades neuronales re-gistradas. El tema central de la investigación del grupo es el des-arrollo y aplicación de metodologías de registro y análisis deseñales para descodificar información fisiopatológica en activi-dades neuronales complejas. Más específicamente, nuestrasprincipales líneas de investigación son el estudio de las reorga-nización cerebral después de lesión medular, el estudio de lasoscilaciones neuronales en enfermedades neurodegenerativas,el estudio del código neuronal en el sistema somatosensorial, yel desarrollo y aplicación de técnicas de neuromodulación parael tratamiento de patologías neurológicas.

Hemos desarrollado métodos para cuantificar conexactitud la información que poblaciones de neuronas pueden

transmitir a través de la cantidad o de la precisión tem-poral de su actividad en situaciones fisiológicas y pa-

tológicas. Una de las consecuencias más fascinantes de la pre-cisión temporal de la actividad de las neuronas es que grandesredes de neuronas que interaccionan entre sí tienden a oscilar.Hemos generado una base sólida de conocimiento sobre el rolde las oscilaciones cerebrales en la lesión medular y en enfer-medades neurodegenerativas como el Parkinson y la epilepsia.En referencia al problema de la lesión medular, nuestros resul-tados tienen consecuencias aplicativas inmediatas sobre el con-trol de la anestesia en pacientes, e implicaciones de mayoralcance sobre los mecanismos que conducen a la reorganizacióndel cerebro después de una lesión medular y a la consecuenteaparición de dolor neuropático. Estamos desarrollando novedo-sas técnicas de estimulación cerebral para prevenir/tratar el dolorneuropático después de lesión medular. Las mismas técnicas tie-nen potencialidades muy prometedoras para tratar enfermedadesneurológicas de alto impacto para la sociedad, como la epilepsiao la migraña.

Para maximizar el impacto social de nuestra investi-gación, hemos creado una empresa spin-off de la Fundación delHospital Nacional de Parapléjicos: Neurek S.L.(www.neurek.com).

Los colaboradores más cercanos del grupo son el Dr.Juan de los Reyes Aguilar y el Dr. Antonio Oliviero en nuestrainstitución (co-fundadores de Neurek S.L.), la Dra. Liset Me-néndez de la Prida en el Instituto Cajal en Madrid, el Dr. AlbertoPriori en la Università di Milano en Italia y la Dra. Karen A.Moxon en la Drexel University en EEUU.

Cuando enviamos un artículo a una revista científicapara su posible publicación, ese artículo llega a por lo menosotros dos investigadores, que actúan (a título gratuito) como “re-visores” anónimos, proporcionando sus opiniones, sugerenciasy críticas para mejorar el trabajo (o para rechazarlo). Lo mismohacemos nosotros con los artículos de otros investigadores. Estosignifica que cualquier investigador que publique y participe ac-tivamente en este proceso de revisión por pares está continua-mente colaborando de una manera muy directa con lacomunidad científica internacional.

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Grupo de Neurofisiología Experimental



El sistema somatosensorial se en-carga de recibir y procesar la información re-ferente al tacto, propiocepción, dolor ytemperatura que se produce en todo el cuerpo.Está formado por diferentes vías que llevanlas señales a través de estructuras medulares,del tronco del encéfalo y el tálamo, hasta lacorteza cerebral. Una lesión medular produceuna rotura en las vías sensoriales que llevaninformación desde las regiones corporales si-tuadas por debajo del nivel de lesión hacia lasestructuras cerebrales del sistema somatosen-sorial. Por tanto, se crea un desequilibrio enlas estructuras del sistema que reciben seña-les desde una región del cuerpo intacta (noafectada por la lesión) y dejan de recibir se-ñales desde la región del cuerpo afectada porla lesión.

Se ha descrito, sobre todo a nivel dela corteza cerebral, que después de una lesiónmedular existe un fenómeno de reorganiza-ción que consiste en que la región corticalque deja de recibir señales sensoriales co-mienza a mostrar respuestas o activación anteestímulos que suceden en la región corporalsana. Este fenómeno aparece en un rango detiempo muy variable (desde meses hastaaños), y se considera que puede ser el origende algunas patologías como el dolor neuropá-tico y el miembro fantasma.

Es importante conocer los efectosneuronales que la lesión medular produce enlas regiones cerebrales que dejan de recibirseñales del exterior, ya que una actividaderrónea en estas estructuras podría ser el ori-gen de las patologías.

En nuestro laboratorio trabajamos re-gistrando la actividad eléctrica de las neuronascorticales y talámicas en situación natural ydespués de una lesión medular. Registramostanto la actividad de las neuronas de las regio-nes corticales que son afectadas por la lesión(que dejan de recibir información directa delcuerpo) como de neuronas localizadas en lasregiones corticales que no son afectadas por lalesión, por tanto intactas. Con estos datos po-demos acercarnos al estudio de los cambiosque aparecen en las estructuras del cerebrocuando se sufre una lesión medular.

Nuestros trabajos demuestran queuna lesión medular produce un cambio en elestado de actividad espontánea de la cortezacerebral en un tiempo muy breve, desde quepasan unos minutos hasta las primeras horasdespués de la lesión. Además, en el mismoperiodo de tiempo (las primeras horas) tam-bién cambia la magnitud de respuestas evo-cadas a nivel cortical por la estimulación dela región intacta del cuerpo. Al mismotiempo, incrementan las respuestas cortica-les cruzadas, es decir, las respuestas en la re-gión cortical que sufre la falta de entradasensorial directa a los estímulos de la regióncorporal intacta. Con todo ello nos acerca-mos a los primeros momentos de la actividadcortical después de lesión medular, y portanto a entender el inicio de la reorganiza-ción cortical, que finalmente puede desem-bocar en patología.

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Grupo de Neuroprotección Molecular



Las pérdidas de sensibilidad, capacidad motora yotras muchas funciones que siguen aun traumatismo medularno sólo se deben al trauma, sino también a toda una bateríadeseñales nocivas que se liberan posteriormente causando una ole-ada de muerte celular. La mayor parte de esta muerte celular seproduce por diferentes formas de “suicidio celular” que tienenprogramadas las células de nuestro organismo. Este suicidio ex-tiende el daño inicial a regiones de la médula espinal que per-manecían indemnes,contribuyendo así a la pérdida defunciones.

En nuestro grupo estamos investigando la impli-cación de la muerte celular en los traumatismos de la médulaespinal, buscando terapias que protejan a las células tras lalesión. Existen varios procesos de muerte celular programada, incluyendolas denominadas apoptosis, necroptosis y muerte autofágica. La partici-pación de la apoptosis en la lesión medular es bastante conocida pero, porel contrario, apenas se conoce la contribución de los otros dos procesos nisu potencial como dianas terapéuticas. Nuestros estudios están centradosen evaluar la implicación de todos estos procesos de muerte en la lesiónmedular y en identificar formas de controlarla para reducir sus efectos.

Este último aspecto nos ha llevado a estudiar los cambios queexperimentan diferentes reguladores de la muerte celular.En concreto, es-tamos investigando como altera la lesión medular ala concentración, ladistribución y la función de proteínas reguladoras de la apoptosis comoXIAP, o a losmicroRNAs (pequeñas cadenas de ácido nucleico capacesde controlar la función de las células), a los componentes del sistema pu-rinérgico (sistemas de comunicación química entre células nerviosas) o adiferentes lípidos bioactivos como la esfingosina-1-fosfato. Como curio-sidad, nuestro grupo también ha desarrollado estudios en el campo de laregeneración nerviosa analizando los procesos de crecimiento nerviosoque se producen durante la regeneración espontanea de las astas de losciervos, con miras a identificar mecanismos regeneradores que puedanaplicarse en reparación. El conocimiento de estos procesos celulares y suregulación nos está permitiendo evaluar nuevas estrategias terapéuticas

en la lesión medular.

Hasta el momento, nuestras investigaciones nos hanproporcionado varios resultados importantes. Por una

parte, nuestros estudios sobre la proteína protectora XIAP nos han permi-tido constatar su importancia en la lesión y ensayar un tratamiento quepotencia su actividad con efectos positivos en modelos animales. Por otraparte, los estudios con microRNAs revelaron que la lesión medular causaun descenso general de estos reguladores, facilitando así los procesos demuerte celular, la inflamación o la regeneración nerviosa. Por su parte, losestudios con el sistema purinérgicoindican que los miembros de esta fa-milia de sustancias llamadosdiadenosinaspolifosfato ayudan a la supervi-vencia celular cuando se administran a animales lesionados lo que setraducen en mejoras significativas de la actividad motora. También hemosobtenido resultados prometedores en el estudio de los lípidos bioactivos,que muestran que un descenso de la enzima que degrada el esfingolipidoS1P causa una mayor conservación del tejido nervioso y mejoras motorastras la lesión medular. Estos resultados, y otros en progreso, señalan nue-vas dianas y nos proporcionan nuevas herramientas terapéuticas para eltratamiento de la lesión medular.

Nuestro trabajo se apoya en la colaboración con otros investi-gadores nacionales e internacionales como la Dra. Casas y Dra. Fabriasdel Instituto de Química Avanzada de Cataluña (CSIC) en Barcelona (Es-paña), el Prof. Dr. Paul P. Van Veldhoven Departamento de Biología Ce-lular y Molecular, LIPIT, Lovaina (Bélgica), el Prof. Dr. Dan LindholmMinerva Institutefor Medical Research BIOMEDICUM Helsinki (Fin-landia), el profesor Francisco J. Estaban de la Universidad de Jaen (Es-paña), el Dr. Jesús Pintor de la Universidad Complutense de Madrid(España) y el Dr. Chunyi Li de la Universidad de Otago (Nueva Zelanda).

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Foto: Carlos Monroy(De izda. a dcha.) Rodrigo Martínez Maza, Marcos Caballero López,

Teresa Muñoz de Galdeano, David Reigada Prado, Rosa Navarro Ruiz, Manuel Nieto Díaz, Ángela del Águila Sánchez.

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Grupo de Neurología Molecular



La lesión medular (LME) es una de las principales causasde discapacidad funcional sin un tratamiento estándar clínicamenteaceptado. El déficit funcional tras LME está ocasionado por un pro-ceso multifactorial resultante de una muerte celular primaria por dañomecánico, una muerte celular secundaria por excitotoxicidad y unabaja capacidad del Sistema Nervioso Central (SNC) para regenerarlos axones dañados y reponer las células neurales perdidas.

El Grupo de Neurología Molecular (GNM) fue creado en2005 con el objetivo de identificar nuevas dianas terapéuticas y des-arrollar terapias combinadas para neuroprotección y promoción de laregeneración axonal y sustitución celular. Esta amplia aproximaciónexperimental se afronta a través de una investigación multidisciplinarque abarca desde sus aspectos más moleculares hasta su correlaciónfuncional motora y sensitiva, electrofisiológica e histológica en mo-delos animales clínicamente relevantes de lesión del SNC y SNP.

Los hallazgos más relevantes incluyen la descripción deuna expresión de la mayoría de miembros de la familia de proteínasWnt en la médula espinal adulta y su implicación en la respuesta a le-sión traumática, así como la existencia de una fuente novel de célulasmadre autólogas localizadas en las leptomeninges de la médula espi-nal adulta con potencial para generar nuevas neuronas y oligodendro-citos. Los objetivos de nuestra investigación en curso están dirigidosa determinar el papel de las Wnts y las “Leptomeningeal Stem Cells(LeSCs)” en la patofisiología de la lesión medular, así como el des-arrollo de nuevas terapias basadas en fármacos (como leptina e ibu-profeno) y transplantes celulares autólogos (como célulasmesenquimales de tejido adiposo) actualmente empleados en clínicay que, en base a nuestros resultados, se muestran como altamente neu-roprotectores y promotores de la recuperación funcional. El objetivofinal es determinar los mecanismos moleculares y celulares subya-centes al daño neural y desarrollar nuevas terapias reparativas con po-tencial traslación clínica.

Colaboramos con los doctores Xavier Navarroy Rubén López-Valés del Grupo de Neuroplasti-cidad y Regeneración de la Universidad Autó-noma de Barcelona.Asimismo, trabajamos con el Dr. Ernest Arenasdel departamento de Bioquímica y Biofísica delInstituto Karolinska de Suecia. Con los doctoresGuido Fumagalli, Ilaria Decimo y Franceso Bi-fari del departamento de Medicina Clínica y Ex-perimental de la Universidad de Verona, en Italia. Con el Dr. Javier Díez, de la empresa Biotecno-lógica HISTOCELL, dedicada a Ingeniería Tisu-lar y Terapias Celulares.Por último, participa-mos en el consorcioNEURIMP: IK4-Tek-niker e HISTOCELL(País Vasco); ContiProPharma (RepúblicaCheca), Vornia (Ir-landa), Univ. Sheffieldy Univ. Westminster(Reino Unido).

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Photo: Carlos Monroy(De izda. a decha.) Alfredo Maqueda, Marta Fernández, Carlos González, F. Javier Rodríguez,Pau González, Sandra Vázquez y Virginia Pérez.


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Grupo de Neurobiología del Desarrollo-GNDe



Nuestra principal línea de investigación se centra en el es-tudio de los oligodendrocitos, las células que forman la vaina de mie-lina alrededor de las fibras nerviosas y facilitan el impulso nervioso.Estas células mueren en la esclerosis múltiple y otras enfermedadesdesmielinizantes.

Estudiamos las bases de la mielinización y la desmielini-zación para identificar posibles biomarcadores con los que diagnos-ticar mejor la esclerosis múltiple (segunda causa de paraplejia, traslos traumatismos de diverso tipo) y avanzar en una terapia neurore-paradora de la enfermedad. Nos interesan en especial los precursoresde oligodendrocitos (OPCs) del sistema nervioso central (SNC) deadulto (entre el 3 y el 8 % del total de células del mismo).

Trabajamos desde algunas interacciones moleculares departicular interés, hasta con muestras de pacientes con esclerosis múl-tiple, pasando por el desarrollo de los oligodendrocitos y la mielini-zación, estudios in vitro con OPCs y otros tipos celulares o modelosanimales de la enfermedad.

La oligodendrogliogénesis y la mielinización son procesos aúnpoco conocidos con implicaciones directas en algunas enfermedades des-mielinizantes congénitas y, más indirectas, en el resto de patologías deeste tipo. Algunos factores, como la glicoproteína de matriz extracelula-ranosmina-1, son importantes actores en la oligodendrogliogénesis y, tam-bién, en la esclerosis múltiple.Los OPCs generados en las diferentesregiones del tubo neural no se comportan igual, de ahí la importancia deconocer su fisiología normal, ver qué pasa en un proceso patológico y bus-car una cura.

Este último aspecto es el objetivo final de nuestras investiga-ciones con los OPCs que se encuentran en el cerebro de un individuoadulto. Aunque se tendía a pensar que estos OPCs eran similares a los quepueblan el SNC durante el desarrollo embrionario y postnatal, hay cre-cientes evidencias que muestran peculiaridades y potenciales biológicosdiferentes.

La patología desmielinizante la estudiamos en ratones, a losque inducimos encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), y enmuestras de pacientes, en las que confirmamos cómo es realmente el es-cenario en el cerebro humano. También investigamos el liquido cefalo-

rraquídeo de los enfermos para detectar componentesque nos ayuden a un mejor diagnostico precoz de laenfermedad y diferenciar entre grupos de pacientespara predecir su evolución y determinar tratamientos.

Desarrollamos un protocolo para una eficiente separación deOPCs de cerebro de animal adulto, también es aplicable a las muestrasneuroquirúrgicas de pacientes. Ahora podemos identificar diferentes mo-léculas con funciones específicas de los OPCs (supervivencia, prolifera-ción, diferenciación hacia oligodendrocitos mielinizantes). Con muestrasde pacientes, hemos identificado algunas de estas moléculas en lesionesen las que no se produce remielinización espontánea (anosmina-1) o enaquellas en las que sí (FGF-2), lo que nos conduciría a un mejor diagnós-tico de la enfermedad, identificando subtipos de pacientes, y a dianas es-pecíficas para una posible terapia reparadora.

También hemos demostrado que, en respuesta al daño infla-matorio desmielinizante, hay células mieloides supresoras (MDSCs) queentran desde el torrente sanguíneo al parénquima nervioso. Al contrarioque en otras patologías (cáncer, infecciones), las MDSCs en esclerosismúltiple limitan la inflamación y, por tanto, el daño, lo que las convierteen otra posible diana terapéutica.

Además de grupos y redes españolas, colaboramos con los doc-tores Roland Martin y Mireia Sospedra, del Hospital Universitario de Zu-rich, Suiza; Benedikt Böerninger, de la Universidad de Mainz, Alemaniay Bernard Zalc y Catherine Lubetzki, del Instituto de Cerveau y de laMoelle, Francia.

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Foto: Carlos Monroy(De izda. a dcha.) Carolina Melero, Sonia Nocera, Diego Clemente,

Isabel Machín, Iris Sánchez, Fernando de Castro, Arturo González, Rafael Lebrón y Blanca Rodríguez

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Grupo de Biología de Membranas y Reparación Axonal



Los axones de las neuronas no son capaces de regenerarsedespués de ciertas lesiones o enfermedades que afectan al sistema ner-vioso, y esto impide que se recuperen sus funciones. En el centro deeste problema está la membrana celular que, lacerada por efecto deltraumatismo,permite la entrada en la neurona de factores externosperniciosos que pueden llegar a matarla. Seguidamente, tras sellarse,la membrana de los axonesafectados entran en contacto con un en-torno de tejido lesionado que inhibe su crecimiento y la creación denuevos contactos nerviosos. Tanto el sellado como el comportamientoregenerativo de los axones lesionados dependen directamente de lacorrecta función de la membrana celular.

En nuestro laboratorio investigamosel papel de la mem-brana celular en la formación, el crecimiento y la regeneración de losaxones. Nosotros queremos entender cómo se altera la organizaciónde la membrana en las lesiones del sistema nervioso, e idear estrate-gias para revertir estas alteraciones y hacer que los axones se regene-ren y se restablezca la función nerviosa. Para ello analizamosymodificamos los componentes de la membrana, lípidosproteínas y susazúcares asociados, tanto a nivel molecular o celular, como en mode-los de lesión nerviosa en animales de experimentación.nentes glico-silados.

Entre otras cosas, nuestro grupo ha determinado que la sia-lidasa de membrana específica para gangliósidos (PMGS/Neu3) mo-dula el crecimiento axonal y que su sobreexpresión hace regenerartambién las neuronas del SNC in vitro. Por otro lado, hemos demos-trado que la forma fosforilada de la galectina-3 regula la ramificaciónde los axones, o que la galectina-4 determina el transporte axonal deglicoproteínas asociadas con el crecimiento de los axones como laNCAM-L1. Estos y otros resultados en esta línea han identificado avarias de las galectinas estudiadas como herramientas potenciales parala regeneración nerviosa.

Hemos mostrado que la actividad elevada de la enzima demembrana Neu3 hace regenerar los axones del sistema nervioso cen-tralin vitro. Además, en lesiones del sistema nervioso periférico queregeneran espontáneamente, hemos demostrado que la actividad Neu3aumenta con la lesión, siendo necesario ese aumento para la recupe-ración de los nervios. Actualmente estamos adaptando esta actividadenzimática para mejorar la recuperación de lesiones del sistema ner-vioso central sin regeneración espontanea, como son las lesiones me-dulares, por medio de terapia celular y terapia génicaen modelosanimales.

Por otro lado, hemos demostrado que proteínas del tipo ga-lectina, que se unen a cierta clases de polisacáridos en las neuronas,juegan un papel muy relevante en la función axonal. Ejemplos de elloson la forma fosforilada de la galectina-3,que regula la ramificaciónde los axones, o la galectina-4, que determina el transporte axonal deglicoproteínas de los axones y regula su mielinización. Estos y otrosresultados en esta línea de trabajo apuntan a las galectinas como mo-léculas de alto potencial para mejorar la regeneración nerviosa.

Como es lógico, no podríamos avanzar en nuestra investigación sinestablecer sinergias con otros científicos e instituciones. Algunosejemplos relevantes son las colaboraciones en nuestro hospital conlos Dres. Juan de los Reyes Aguilar y Antonio Oliviero, y fuera de élcon la Dra. Taeko Miyagi (Miyagi Prefectural-Cancer Center, Miyagi, Japón), con el Dr. JamesFawcett (BrainRepair Center, Cambrigde, Ingla-terra), con el Prof. Dr. Hans-JoachimGabius(Univ. de Munich, Alemania), o con el Dr. Car-los Dotti (CBMSO-CSIC, Madrid).

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Foto: Carlos Monroy(De izda. a dcha.) José Abad Rodríguez, Eider Goiriena Foruria, AlonsoHiguero Romero, María Peñas de la Iglesia, Natalia Díes Revuelta.


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Grupo de Fisiopatología Vascular



Las formas agudas de las enfermedades cardiovasculares (Sín-drome Coronario Agudo (SCA), Ictus, Enfermedad Coronaria, Valvulopatías,etc.) son la principal causa de muerte en los países desarrollados y presentauna creciente prevalencia en los países en vías de desarrollo. El principal pro-blema de estas patologías radica en que su evolución sucede de forma lenta ysilenciosa durante décadas sin que existan síntomas hasta el momento delevento lo cual es nefasto para el paciente y supone, además, un elevado costesocioeconómico. Sin embargo, genera una ventana de trabajo muy ampliapara el diagnóstico precoz y la evolución del riesgo de los sujetos a desarrollarcualquiera de estas complicaciones, ya que actualmente no hay indicadores opredictores que permitan la detección del proceso fisiopatológico que las causaantes de su manifestación clínica.

Nuestro laboratorio realiza investigación traslacional a partir deun abordaje multidisciplinar y sin sesgo que caracteriza a las estrategias ómi-cas, utilizando muestras humanas, y constituye una potente herramienta parainvestigar, sin pre-selección de moléculas diana, todas aquellas proteínas ymetabolitos cuyos niveles de expresión se vean alterados de modo incipientecomo un todo, y nos permita por tanto: 1) Conseguir un mayor conocimientoa nivel molecular de las enfermedades cardiovasculares, 2) poder estratificarlasen nivel de riesgo de forma correcta a partir de los perfiles ómicos (proteínas,metabolitos) obtenidos mediante la identificación de una huella molecular es-pecíficamente asociada a un elevado riesgo cardiovascular y 3) poder encon-trar indicadores o predictores que permitan la detección del procesofisiopatológico que las produce antes de su manifestación clínica.

Nuestro grupo ha estado trabajando en el área de la metabolómicay proteómica vascular durante más de 10 años, teniendo, hoy en día, un papeldestacado tanto en el ámbito nacional como en el internacional.Hemos abordado el estudio de los monocitos circulantes de individuos conSCA como una fuente alternativa de biomarcadores y hemos descrito por pri-mera vez que estas células expresan un perfil característico asociado al SCA.Además, dentro de la patología de la aterosclerosis hemos desarrollado unametodología de microdisección por láser y catapultado por presión en combi-nación con estrategias proteómicas que permite el aislamiento de las capas ar-teriales (íntima y media) en donde se localizan los mecanismos principales de

desarrollo de la placa de ateroma. Ello nos ha permitidocomparar los perfiles proteicos de ambas capas en arteriascoronarias con y sin placa y en arteria radial como control,identificándose proteínas diferenciales con un papel clave

en la enfermedad. También, hemos contribuido al estudio de la fisiopatologíade la Estenosis Aórtica Degenerativa abordándola mediante diversas técnicasproteómicas. Por otra parte, estamos estudiando otras patologías vascularescomo el Ictus e importantes factores de riesgo de enfermedad cardiovascularcomo la Hipertensión. Hay que resaltar que en la actualidad estamos aplicandonuestro conocimiento dentro del campo de las –omicas a otras patologías re-lacionadas con la lesión medular (proyecto Mapfre).

Todos los resultados generados a partir de nuestras líneas de inves-tigación han dado lugar a más de 50 artículos publicados en revistas indexadas,a la lectura de 4 Tesis Doctorales (Fernando de la Cuesta, Tatiana Martín Rojas,Carlos M. Laborde, Laura Mouriño), 4 Trabajos Fin de Máster, 4 TrabajosFin De grado y 3 patentes. También,formamos parte del Proyecto del ProteomaHumano dentro el Nodo Madrid-Toledo, de la Red de Investigación Cardio-vascular (RIC), De la ProteoRed-ISCIII y del órgano directivo de la SociedadEspañola de Proteómica.

Laboratorios de investigación distribuidos por todo el mundo(Corea, Rusia, Irán, Japón, Canadá, Estados Unidos, China, etc.) dentro denuestra participación en el Proyecto del Proteoma Humano.

Dr. Pedro Moreno, Hospital Mount Sinai, New York. Dr. Schmitt-Kopplin & Dr. Sara Forcisi. Helmholtz Zentrum München. Dr. Ruilope, Hos-pital 12 de Octubre, Madrid. Dr. Fernando Vivanco, IIS-Fundación JiménezDíaz, Madrid. Dra Gloria Álvarez Llamas, IIS-Fundación Jiménez Díaz, Ma-drid. Dr. Miguel Rivera, Hospital la Fe, Valencia. Dr. Esther Roselló Lletí,Hospital La Fe, Valencia. Dr. Juan Antonio López, CNIC, Madrid. Dr. JesúsVázquez, CNIC, Madrid. Dr. Pedro Luis Sánchez, Hospital Universitario eSalamanca. Dr. Ángel García, Universidad de Santiago de Compostela. Dr.Felix Elorzta, CIC bioGUNE, Blibao. Dr. José Moreu, Complejo Hospitalariode Toledo. Dr. Carlos Marsal, Complejo Hospitalario de Toledo. Dr. AntonioOliviero, Hospital Nacional de Parapléjicos.

El problema

La investigación

Logros y avances

Colaboraciones

Foto: Carlos Monroy(De izda. a dcha.) Montse Baldán, Tamara Sastre, Rafael Moreno, Laura

Mouriño, Luis R. Padial, Maria Eugenia González y Fernando de la Cuesta.


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Grupo de Regeneración Nerviosa y Neuroquímica



La cuestión fundamental que nos interesaes la regeneración del Sistema Nervioso tras lesio-nes de la médula espinal y la recuperación de en-fermedades neurodegenerativas. Estas patologíasprovocan déficits persistentes debido a la incapa-cidad de las neuronas maduras de regenerarse.Para solucionar el problema es preciso, primero,apoyar la supervivencia de las células y, segundo,promover el crecimiento de axones y conexionessinápticas. Antes de intervenir con fines terapéu-ticos queremos entender lo mejor posible los me-canismos de compensación y reparación en elsistema nervioso central (SNC). En el sistema ner-vioso periférico la regeneración ya es posible me-diante trasplantes de nervios, que se obtienen delmismo paciente. Aquí el reto consiste en sustituirlos trasplantes de nervios autólogos por dispositi-vos parcial o completamente artificiales.

Seguimos dos líneas de investigación: Primero, abordamos un enfoque químico

para el control de la cicatriz glial, modular la neu-roinflamación, promover el crecimiento axonal yla plasticidad neuronal. En concreto nos concen-tramos en la señalización de factores de transcrip-ción del tipo NR/RXR, que incluyen receptores delas vitaminas A y D, y la regulación de Rho-GTPa-sas. Investigamos que funciones tienen tras la le-sión medular y en la regeneración de nerviosperiféricos.

La segunda línea de investigación tiene elobjetivo de construir implantes artificiales para laregeneración nerviosa. Desarrollamos biomateria-les que guían la migración de las células deSchwann o similares en SNC (aldynoglia) y queapoyan el crecimiento axonal. Colaboramos en la

fabricación de dispositivos para conectar nerviosperiféricos y centrales. También estudiamos el po-tencial de polímeros sintéticos como vehículospara administración de fármacos y posibles sustra-tos para transplantes celulares.

Descubrimos que el ácido retinoico, el de-rivado de la vitamina A que activa receptores nu-cleares RAR/RXR, está involucrado en los procesosde compensación fisiológica tras lesiones de ner-vios periféricos y de la médula espinal. A nivel ce-lular y molecular hemos caracterizado nuevosagentes que influyen sobre la actividad de recepto-res nucleares y el control de la actividad de las Rho-GTPasas. Fuimos pioneros en utilizar la técnica deelectrospinning (hilado a alta tensión) con fibraspoliméricas para producir sustratos de regeneraciónaxonal. También mediante la química orgánicahemos mejorado las características biológicas de lasfibras.

Actualmente, las cooperaciones interna-cionales incluyen grupos en Alemania (Gary Brook,Katrin Bui-Göbbels, RWTH Aachen), el ReinoUnido (Peter McCaffery, University of Aberdeen),los EEUU (José de la Fuente, Oklahoma State Uni-versity) y España (Alfonso Fernández-Mayoralas yLeoncio Garrido, CSIC, Madrid). Para el desarrollode biomateriales y fármacos colaboramos con com-pañías biotecnológicas.

Jörg Mey es también profesor de la univer-sidad RWTH Aachen, Alemania (Apl.Professor), donde el grupo mantiene unlaboratorio, y miembro de la School ofMental Health and Neuroscience de launiversidad de Maastricht, Países Bajos.

El problema

La investigación

Logros y avances

Colaboraciones


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El Hospital Nacional de Parapléjicos (HNP) cuenta con una serie de Servicios deApoyo a la Investigación que constan de instrumentación, instalaciones y personal pro-pios. Estos servicios fueron concebidos para conseguir el máximo rendimiento de los re-cursos disponibles para los distintos grupos de Investigación. Además están abiertos aofrecer soporte a otras instituciones públicas y empresas privadas del entorno.

Responsable: José Ángel Rodríguez Corresponsable: Javier Mazarío

l SMAI cuenta con equipos de última generación parala observación microscópica de preparaciones tantofluorescentes como teñidas con métodos tradicionales,

microscopios para la realización de vídeos con células vivas,un microdisector láser, dos microscopios confocales de loscuales uno está equipado para trabajar con muestras vivas y

un microscopio robotizado para captura y análisis automáticode imágenes (High Content Screening), así como programasinformáticos de análisis de imagen de preparaciones típicasde neurociencia (NewCAST, Neurolucida, ImageJ). Tambiéncontamos con un microscopio electrónico de barrido.

En el SMAI se realiza de manera rutinaria adqui-sición de imágenes con gran aumento, tanto de áreas micros-cópicas como de áreas macroscópicas (superimágenes desecciones de tejido), estudios de migración celular y de co-localización, disección selectiva de regiones específicas detejido para análisis de ARN o proteínas y procesamiento yanálisis de imágenes digitales, además de realizar estudiosde estereología y otras técnicas relacionadas con la micros-copía.

a Citometría de Flujo es una forma especializada demicroscopía de fluorescencia en la cual células dedistinta procedencia pasan a través de un punto de

interrogación en el que se toman diversas medidas paracuantificar propiedades fenotípicas, bioquímicas y/o mo-leculares de células individualizadas. El análisis se realizaa velocidades de miles de células por segundo, lo que per-mite obtener datos de elevada fiabilidad estadística.

El Servicio cuenta con un citómetro analizadorFACS Canto II, que permite el análisis multiparamétricode poblaciones celulares complejas, y un citómetro sepa-rador FACS Aria (BD Biosciences), que permite la sepa-ración física a alta velocidad, de poblaciones celularesespecíficas, para su posterior utilización en ensayos bio-químicos, moleculares, de diferenciación celular o de

transplante en modelos animales. El Servicio de Citometría de Flujo prepara, ad-

quiere y separa muestras complejas, análiza los datos ob-tenidos y ofrece asesoramiento científico (diseñoexperimental, optimización de protocolos y uso de nuevastécnicas y reactivos, etc.).

Responsable: Virginia Vila del Sol

Citometría de Flujo

Microscopía y Análisis de Imagen (SMAI)

@HNParaplejicos

Proteómica

e centra en la búsqueda de diseños experimentales ade-

cuados, puesta a punto de protocolos e implantación de

nuevas tecnologías en el ámbito de la proteómica.

El Servicio dispone de la instrumentación necesa-

ria para la realización de experimentos de separación, cuan-

tificación, identificación y caracterización de proteínas; así

como para el estudio de sistemas de interés biológico y bio-

médico mediante técnicas de electroforesis (mono y bidi-

mensional), cromatografía líquida, espectrometría de masas

y herramientas bioinformáticas para procesado de datos.

Las técnicas proteómicas son válidas para la rea-

lización de estudios en investigación básica y clínica.

De forma rutinaria se llevan a cabo ensayos de se-

paración de proteínas y expresión diferencial en electrofore-

sis bidimensional 2D-DIGE, identificación y caracterización

de proteínas mediante MALDI TOF/TOF, o validaciones de

posibles biomarcadores por MRM.

Responsables:Gemma Barroso Alba González


l Servicio del animalario es un área dedicada al man-

tenimiento, cría y realización de procedimientos con

animales de experimentación (ratas y ratones).

Las instalaciones cuentan con salas para el mantenimiento de

los animales, con una capacidad máxima de 2000 roedores,

así como quirófanos de experimentación animal, salas de

comportamiento y cinemática.

Las tareas llevadas a cabo son:

Producción, suministro y mantenimiento de anima-

les de experimentación para investigación y docencia.

Mantenimiento de programa profiláctico de la co-

lectividad.

Formación y entrenamiento a demanda de todo el

personal en procedimientos quirúrgicos.

Promoción de los principios de bioética y procurar

la utilización del menor número de animales posibles, técnicas

alternativas y refinamiento en los procedimientos experimen-

tales.

Responsable:Enrique Páramo Rosel

Animalario

El HNP cuenta, además, con un servicio de resonancia magnética, dirigido por JoséFlorensa, compartido con la parte clínica del hospital y en un futuro inminente con un ser-vicio de cultivos celulares dirigido por Mónica Carballo, en el que se dará apoyo técnico alos grupos de investigación, se formará al personal que comience a trabajar con cultivoscelulares y se facilitará la posibilidad de incorporación de nuevos protocolos de cultivo yexperimentación celular adaptados a cada proyecto.

Los diferentes Servicios de Apoyo a la Investigación se preocupan de la organiza-ción de cursos de formación para personal que trabaja en el HNP.

@HNParaplejicos

Grupo FENNSI



Frecuentemente los trastornos de la médula espinal tienencomo consecuencia alguna alteración incurable. En general, los pa-cientes con lesiones completas recuperar muy poco la función perdiday aquellos con lesiones incompletas tienen una recuperación más fun-cional. Algunos pacientes, inicialmente evaluados por tener lesionescompletas son posteriormente reclasificados como lesiones incomple-tas.

En consecuencia tratamos de mejorar la evaluación de lospacientes con lesión de la médula espinal, tanto en la fase inicial comoen la crónica. Asimismo, buscamos tratamientos para mejorar las fun-ciones motoras de los pacientes con lesión medular.

Por otra parte, el sistema nervioso central es muy complejo,donde distintas partes del mismo tienen diferentes funciones. La ma-yoría de los medicamentos de uso común tienen propiedades neuroac-tivas en la mayoría de los trastornos del sistema nervioso central,incluyendo trastornos de la médula espinal. Nos gustaría que los medi-camentos tuvieran efecto sólo en un área muy restringida, pero una vezque el medicamento se encuentra en el SNC produce efectos benefi-ciosos en una parte muy pequeña del mismo y efectos no deseados enel resto del cerebro y la médula espinal.

Ante esta realidad la aplicación de corrientes eléctricas o decampos magnéticos por encima o en el interior del cerebro, permite di-rigirse a una cierta área específica y puede producir un efecto terapéu-tico. A esta técnica no invasiva se conoce como estimulación magnéticatranscraneal o técnicas de neuromodulación cerebral no invasiva(NIBS).

Los principales problemas que nos gustaría resolver en elgrupo FENNSI consisten en cómo encontrar mejores estrategias de neu-romodulación no invasiva y cómo mejorar su aplicación clínica en lostrastornos del sistema nervioso central y en lesiones de médula espi-nal.

Ensayos clínicos de LME (GH, antagonistas CB1). Estamosprobando fármacos para mejorar las funciones motoras, como unaterapia complementaria a la neurorrehabilitación. Hormona de

crecimiento humano y CB1 antagonistas /agonistas inversos son la molécula que pensa-mos pueden ser de utilidad para mejorar las

funciones en pacientes con lesión medular incompleta.Tratamiento del dolor en el SCI con la estimulación cerebral

no invasiva. El dolor neuropático es el síntoma más importante en al-rededor del 10% de los pacientes con SCI. Los tratamientos con fár-macos mejoraron en la última década, pero a menudo no son bientolerados (o efectivos) en un gran número de pacientes. La estimulacióncerebral no invasiva ofrece una opción de tratamiento simple, asequibley seguro.

Psiconeurofisiología y neurorradiología de SCI.Estimulación del campo magnético estático transcraneal

como una nueva estrategia de neuromodulación no invasiva.Optimización de t DCS utilizando NIRS. Este enfoque per-

mitirá determinar un tratamiento individualizado y un seguimiento delos efectos biológicos de tDCS.

Mejora de la estrategia utilizando NIBS (tDCS) inteface ce-rebro computadora (BCI). El objetivo principal es acelerar el aprendi-zaje de los usuarios BCI mejorando las señales "informativos"detección y decodificación.

El grupo colabora con la UCL de Londres, PFL de Lausana,Suiza, la Universidad de Drexel, en Filadelfia, el Centro de TecnologíaBiomédica de Madrid y la Universidad de La Coruña.

El problema

La investigación

Colaboraciones

Foto: Carlos Monroy(De izda. a dcha.) Elena Lozano, Simona Sabbarese, Vanesa Soto,

Laura Mordillo, Michele Dileone, Yolanda Pérez y Antonio Oliviero


@HNParaplejicos

Laboratorio de Biomecánica y Ayudas Técnicas



La lesión de la médula espinal causa graves trastornos delmovimiento que, en muchos casos, requieren ayudas técnicas paracompensar la función motora alterada. La biomecánica es un área mul-tidisciplinar de conocimiento que sirve de herramienta, no sólo paraobtener información cuantitativa que puede usar el médico para elegirla mejor terapia, sino también para aplicar nuevas tecnologías que per-mitan la compensación del déficit motor y mejore el proceso de reha-bilitación de las personas con lesión medular.

Nuestra actividad en investigación se centra en el análisis demovimiento y en la evaluación de ayudas técnicas para pacientes conlesión medular. El análisis de movimiento (marcha, propulsión manualen silla de ruedas, movimiento de los miembros superiores al realizarlas actividades de la vida diaria) lo aplicamos como elemento de ayudaa la toma de decisión diagnóstica clínica y como punto de partida parael diseño y evaluación de dispositivos robóticos (exoesqueletos robo-tizados). Asímismo, el análisis de movimiento nos sirve como aspectoque sustenta el desarrollo de aplicaciones de realidad virtual para eltratamiento rehabilitador de déficits motores de las extremidades. Estaactividad nos permite aportar conocimiento aplicado sobre la influencia

de estas nuevas tecnologías en los mecanismos de neuroplasticidad.Contamos con un servicio de evaluación de ayudas técnicas

(mapeo de presiones, evaluación fisiológica de tejidos con alto riesgode desarrollar dolor, evaluación funcional silla de ruedas) que ofrece-mos a fabricantes, distribuidores y empresas.

Nuestro grupo ha definido los patrones de marcha en los sín-dromes específicos de lesión medular incompleta (síndrome centro-medular y síndrome de Brown-Sequard). Hemos desarrollado nuestropropio modelo para el estudio de las extremidades superiores e imple-mentado la tecnología necesaria para analizar la ergonomía de propul-sión de sillas de ruedas manuales, que nos ha permitido obtener datosbiomecánicos relevantes de cómo los pacientes con diferentes nivelesde daño propulsan la silla de ruedas manual. Asimismo hemos contri-buido al desarrollo y evaluación clínica de una línea de exoesqueletosde miembro inferior cuyo funcionamiento se basa en la activación deunos actuadores en las articulaciones (Exo H2) o bien a la acción com-binada de los actuadores y la estimulación eléctrica funcional (FES)sobre la musculatura residual (actuación híbrida), o bien acoplado asistemas de soporte parcial de peso (Hybrid). También hemos partici-pado en el desarrollo de un sistema de sedestación inteligente que enbase a la detección de valores de riesgo de aparición de úlceras porpresión genera de forma automática estrategias reparadoras de esa si-tuación (proyecto PUMA). Finalmente, nuestro laboratorio ha contri-buido en el desarrollo de un sistema de realidad virtual para larehabilitación motora del miembro superior (Toyra). Este dispositivoincluye una nueva versión con Kinect (Microsoft) como un sistema decaptura de movimiento para su aplicación en plataformas de tele-reha-bilitación.

Desarrollamos sinergias y colaboraciones con destacadasinstituciones y científicos del mundo, como Rory A. Cooper del La-boratorio de Investigación de Ingeniería Humana de la Universidad dePittsburgh, Meten Akay de la Universidad ofHouston, ambas en EE.UU, José Luis Pons delGrupo de Bioingeniería del CSIC, el Institutode Biomecánica de Valencia o la empresa IndraSistemas en España.

Foto: Carlos Monroy(Arriba, de izda. a dcha.) Vicente Lozano, Soraya Pérez, Elisa Piñuela, Antoniodel Ama, Ana de los Reyes, Ángel Gil y Enrique Pérez.

El problema

Logros y avances

Colaboraciones

La investigación


@HNParaplejicos

Grupode reeducación de la marcha y recuperación funcional



La lesión medular es un síndrome que afecta a diferentesesferas en la vida del sujeto. Puede dañar la movilidad, la sensibili-dad, el funcionamiento del intestino, la vejiga y la capacidad sexualdel individuo. Dependiendo de la gravedad de la lesión podrá afectara órganos pélvicos, extremidades inferiores, tronco y abdomen y ex-tremidades superiores. Además, pueden asociarse complicacionescomo la espasticidad y el dolor que retrasan e interfieren de formaimportante todo el proceso rehabilitador.

Este grupo está integrado por médicos especialistas en re-habilitación y fisioterapeutas especializados en marcha robotizada.Alternan su actividad asistencial con la investigación clínica y tieneabiertas varias líneas:

El estudio de diferentes tratamientos para la recuperaciónde la marcha en personas con patología neurológica, con dos pro-yectos de investigación finalizados y pendientes de iniciar otro.

Definición de protocolos para una mejor evaluación de losresultados del los tratamientos aplicados en la clínica diaria.

Cada día se incorporan nuevos tratamientos que necesitanmétodos precisos de evaluación, por lo que es necesario desarrollarsistemas que permitan evaluar los resultados de las diferentesterapias de forma exacta.

Estudio de las complicaciones médicas de las perso-nas con lesión medular, en concreto en los problemas derivadosde la fonación, dolor, espasticidad y disfunción vesico-ureteral.

En un futuro queremos además incorporar nuevas for-mas de tratamiento que actúen directamente sobre el cerebro yseguir la evolución funcional de los pacientes. Además, incor-poraremos la Unidad de Isocinéticos con el objetivo de aumen-tar la precisión de las mediciones analíticas musculares eincrementar las prestaciones de tratamiento.

Gracias a los trabajos de inves-tigación sabemos que las personascon lesión medular incompleta tra-tados con el sistema robotizado lo-komat tienen una mayor resistenciaen la marcha.

En otras líneas de investigación como la disfunción ve-sico-uretral sabemos que realizando profilaxis antibiótica antes delcambio de sonda vesical permanente y al inicio de la reeducaciónvesical se disminuyen las infecciones de orina.

El grupo colabora con el European Multicenter Studyabout Spinal Cord Injury en la creación de una base de datos europeade lesionados medulares traumáticos. También colabora en el ensayoclínico aleatorio triple ciego sobre la Eficacia y seguridad de la hor-mona de crecimiento (GH) en sujetos con lesión medular que se estárealizando actualmente en el HNP.

Asimismo participa con la Unidad de Biomecánica delHNP en los proyectos sobre análisis comparativo de la evolucióninicial de los parámetros clínicos y biomecánicos de la marcha enpacientes con síndrome centromedular y hemisección medular. Tam-bién está en el proyecto multicéntrico, coordinado por el Instituto deAutomática Industrial y el Instituto de Biomecánica de Valencia ti-tulado “Sistemas Avanzados EEF y UMI para el desarrollo de soft-robots en el ámbito de la robótica de rehabilitación: proyecto RE-HABOT II”. Por último el grupo colabora en el proyecto Rehabilitade tecnologías disruptivas para la rehabilitación del futuro, dentrodel programa de consorcios estratégicos nacionales en investigacióntécnica (CENIT -e) del Ministerio de Ciencia e Innovación.

El problema

La investigación

Colaboraciones

Foto: Carlos Monroy(De izda. a dcha.) Silvia Ceruelo, Francisco Talavera, Rosa Casado,

Ramiro Palazón, Mónica Alcobendas, Ana Esclarín y Guillermo Pérez.

Logros y avances


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Unidad de salud sexual y reproducción



Las personas que sufren una lesión de la médula espinal pre-sentan cambios en su respuesta sexual y de la fertilidad. Estos cambiosson debidos tanto a las alteraciones orgánicas que provoca el daño me-dular como también el componente psicógeno que presentan estas per-sonas que tienen que vivenciar un modelo de sexualidad diferente al quetenían antes de la lesión medular.

En la Unidad de Investigación de la Salud Sexual y Repro-ducción, estudiamos la alteraciones y cambios en la respuesta sexual,tanto a hombres como mujeres, que presentan tras una lesión medular.

En varones se investigamos sobre disfunción eréctil y sus tra-tamientos orales, intracavernosos, intrauretrales, etc. También investi-gamos sobre sus posibilidades de fertilidad, que están ciertamentedisminuidas de forma natural. De igual forma estudiamos el problemade las mujeres con lesión medular para mantener relaciones sexuales sa-tisfactorias, así como recomendaciones para el embarazo y parto.

Nuestra investigación está encaminada, por una parte, aevaluar la respuesta al tratamiento de la disfunción eréctil con inhi-bidores del PDE (Sildenafilo, Vardenafilo, Tadalafilo) y su respuestaa los fármacos intracavernosos (Prostaglandina E1, Papaverina) o in-trauretrales.

Aplicamos escalas de satisfacción en la actividad sexual enpersonas con lesión medular. Realizamos estudios sobre la fertilidady su evolución en varones con lesión medular y aplicación de técnicasde obtención seminal: vibroestimulación, electro eyaculación, aso-ciada o no a Fisostigmina o Midodrina. Del mismo modo investiga-mos en técnicas de reproducción asistida más adecuada para cadapersona con sus diferentes tipos de lesión medular.

Se ha estudiado la evolución de la espermatogénesis en va-rones con lesión medular completa (ASIA A) en el periodo agudo dela lesión mediante estudios anatomopatológicos de testículos, dife-renciando los diferentes niveles de lesión medular establecidos conestudios electroneurofisiológicos y clínicos.

Hemos valorado diferentes tratamiento para la disfuncióneréctil mediante registros objetivos de medición (RigiScan plus) y es-calas de evaluación de la respuesta eréctil conseguida.

Hemos evaluado el grado de satisfacción de su actividadsexual, en hombres con disfunción eréctil que han recibido trata-miento con fármacos, mediante escalas de satisfacción de la actividadsexual en ellos y en sus parejas.

Se ha realizado un Estudio descriptivo de los resultados delas Técnicas de Fertilidad realizadas en la Unidad (Inseminación Asis-tida Conyugal y Domiciliaria).

Mejoramos la planificación de las medidas a adoptar en eldesarrollo del embarazo y parto de la mujer con lesión medular.

Se está desarrollando actualmente un Proyecto de Investi-gación sobre las alteraciones de la Función Sexual de la mujer con le-sión medular y su utilidad en la incorporación de la valoración deldaño corporal.

Nuestros trabajos han sido realizados con diferentes centrosy Universidades españolas y extranjeras. Nuestra relación es muy es-trecha con Antonio Sánchez Ramos (Exjefe del Servicio de Rehabili-tación de HNP y responsable de la consulta de Sexualidad de laFundación de lesionados medulares de Madrid), con el Profesor Ma-nuel Mas (Cátedro de Fisiología de la Universidad de la Laguna.Grupo CESEX), con el Dr. Oliviero del GrupoFensi del Hospital Nacional de Parapléjicos ycon el Prof. Giulano del Raymond PoincaréHospital, en Garches (Francia) y el Dr. Martínde francisco, del H. Virgen de la Salud.

El problema

Logros y avances

Colaboraciones

La investigación

Foto: Carlos Monroy(de izda. a dcha.) Ana Galán, Eduardo Vargas, Rosi Arriero y Guadalupe Sánchez.


@HNParaplejicos

La cifosis es una deformidad de lacolumna vertebral, específicamente unaconvexidad excesiva de la columna torá-cica. El problema fundamental que estamosintentando resolver, dentro de nuestras lí-neas de estudio en el Grupo de Investiga-ción en Cirugía de la Columna Vertebral,consiste en analizar la asociación entre elgrado de cifosis angular de la columna enpacientes que han sufrido una fractura ver-tebral con la consiguiente lesión medular yla presencia de dolor mecánico.

Nuestro grupo de Investigaciónen Cirugía de la Columna Vertebral estáacometiendo un estudio de investigaciónclínica en el que hemos revisado las radio-grafías de unos 700 pacientes tratados en elHospital Nacional de Parapléjicos de To-ledo y les hemos pasado una serie de en-cuestas sobre dolor y discapacidad.

El proyecto no está concluidopero pensamos que, encontra de lo que se creía hasta el mo-mento, el grado de cifosis angular comovalor aislado no se relaciona con la pre-sencia o no de dolor.

Nuestro grupo colabora con AO Spine Europe, co-munidad internacional de profesionales de la columna ver-tebral cuya sede se encuentra en la ciudad suiza deDuebendorf y la Red Española de Investigadores en Dolen-cias de la Espalda.

Grupo de Investigación en Cirugía de la Columna Vertebral




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El problema

La investigación

Foto: Carlos MonroyJesús de Juan (izda.) y Andrés Barriga

Logros y avancesColaboraciones

Grupo de Urología Funcional e Investigación Urodinámica



Existen retos de in-vestigación clínica en la Uro-logía Funcional del lesionadomedular. Abordajes de investi-gación clínica en campos diag-nósticos con el desarrollo de laurodinámica ambulatoria comométodo fisiológico fiable. apli-cación de la videourodinámicacomputerizada y las imple-mentaciones terapéuticas en laidentificación y abordaje delreflujo vesicoureteral que con-diciona insuficiencia renal yafecta a la expectativa de vidadel paciente.

En nuestro grupo in-vestigamos el papel del comparativo Urodinámica conven-cional versus Ambulatoria para filiar y etiquetar de modoexacto los comportamientos vesicoesfinterianos. Asimismo,un paso más es la Teleurodinámica o realización de diag-nósticos de alta fiabilidad a distancia. También generamosuna vía videourodinámica que permite individualizar elcomportamiento del aparato urinario inferior en cada casoconcreto de reflujo vesicoureteral. Nuestro esfuerzo reper-cute en amplios aumentos de expectativa de vida generadospor un tratamiento exacto en cada paciente.

Entre otras cosas, nuestro grupo ha determinadoque existen comportamientos diagnósticos diferenciados no

esperables por el nivel lesional en el aparato urinario infe-rior y crear un mapa de tratamiento adecuado para cada re-flujo vesicoureteral que se asocia a la lesión medular,existiendo seis patrones de comportamiento del mismo.

Establecemos sinergias con otros científicos e ins-tituciones. Nuestras investigaciones están siendo becadaspor la Asociación Española de Urología, el FIS, institucio-nes privadas y la International ContinenceSociety de la que lideramos el GrupoMundial de Videourdinámica.

El problema

Logros y avances

Colaboraciones


Foto: Carlos Monroy(de izda. a dcha.) Manuel de la Marta, Isabel del Cerro, Vicente Gandía, Manuel Esteban,

Miguel Vírseda, Mª Eugenia del Castillo, Antonio Miguel López, Pilar Nombela y Ana Sánchez.La investigación

@HNParaplejicos

demás del ámbito de la investigación enun mundo globalizado, donde la infor-mación y los flujos financieros vuelan

libremente, todavía hay que recorrercamino hasta conseguir la globali-zación de la dignidad humana en

los colectivos desfavorecidos, como los cercanos anuestro quehacer: las personas con discapacidad.

Muchos profesionales del Parapléjicos par-ticipan o desarrollan proyectos de cooperación in-ternacional. Resaltamos algunos:

La recopilación y envío de sillas de ruedasy material ortoprotésico a zonas bélicas comoHerat (Afganistán) o Bosnia, en colaboración conel Ejército de España; la atención de pacientes pro-cedentes de Libia con la médula espinal rota porherida de bala; la brigadaquirúrgica de nuestrosurólogos a Tegucigalpa, enHonduras y a otros paísesde Centroamérica; la cola-boración con donaciones,asesoramiento y volunta-riado con el Spinal InjuryRehabilitation Center, deNepal; con la FundaciónMaestros de la Supervi-vencia, de Colombia; laformación del médico re-habilitador Sorab Hussein,del Hospital de de BanglaDesh; la colaboración conla Asociación HANAN, de Marruecos; la colaboración con laFundación Vicente Ferrer, con el proyecto Fisios Mundi en Indiao las iniciativas humanitarias en países como Senegal, Etiopía oAngola, son algunos ejemplos que se pueden visualizar en elmapa.

También clave abiertos al mundo, desde Barcelona 92 aLondres 2012, pasando por Pekín 2008, y con una mirada puesta

en Brasil 2016, el HNP ha sido el semillerode grandes deportistas internacionales en elámbito del deporte Paralímpico. Lo puedesver en el libro “Más allá del Deporte”.

a Fundación del Hospital Nacional de...

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