a penicilina es un antibiótico que encuentra su origen en un hongo denominado Pencillum Notatum. Como antibiótico, la penicilina mata bacterias e impide que éstas continúen con su crecimiento, sin embargo, sólo tiene el poder de combatir a aquellos microorganismos patógenos que se encuentran en crecimiento y multiplicación, y no a esos que aún se encuentran en estado latente.

La penicilina y sus benéficas propiedades fueron descubiertas accidentalmente por el afamado bacteriólogo británico Alexander Fleming en el año 1928, el que se dio cuenta que la presencia de ciertos hongos en sus cultivos de bacterias inhibían su crecimiento. No obstante, para poder producir grandes volúmenes del antibiótico fue necesaria la cooperación y aportes de otros grandes bacteriólogos, también británicos, como Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey.

La penicilina es capaz de combatir efectivamente a las bacterias responsables de causar numerosas enfermedades, entre las que podemos encontrar los neumococos, los estreptococos, los gonococos, los meningococos, el clostridium tetani y la espiroqueta. Los dos últimos son los responsables de causar tétanos y sífilis, respectivamente.

Por lo general, cuando a un paciente se le administra la penicilina no son muchos los riesgos que corre, sin embargo, si se presenta algún tipo de complicación, ésta podría resultar ser bastante severa. Entre los peligros más graves están las reacciones anafilácticas, que en otras palabras se trata de una fuerte y peligrosa reacción alérgica a este antibiótico. Si se manifiesta este tipo de alergia a la penicilina, es muy probable que el paciente tenga reacciones similares con todo el conjunto de fármacos de este tipo. Sin embargo, las consecuencias de la reacción alérgica son mucho más tenues si la penicilina ha sido administrada por la vía oral en vez de ser administrada en forma intravenosa.

Debido a las graves consecuencias de esta alergia es de suma importancia que aquellas personas que padezcan de esta condición porten siempre algún tipo de identificación que indique que son alérgicos a la penicilina.

PENICILINAS.

HISTORIAAunque desde hace milenios el hombre usaba empíricamente en el tratamiento de heridas y otras enfermedades, tierra y vegetales que son fluentes de mohos y bacterias productores de antibióticos y ya en el siglo pasado varios investigadores hicieron notar la acción bactericida de diversos hongos, no es hasta 1928 con el descubrimiento fortuito en el St. Mary´s Hospital de Londres por Fleming de un hongo que contaminó y destruyó varios cultivos de Staphylococcus, que se inicia la era antibiótica en la medicina, por tratarse de hongos del tipo Penicillum Notatum, Fleming llamó al compuesto que producían penicilina.

No es hasta 10 años después, en 1938, que se logra desarrollar como agente terapéutico y sólo hacia 1941 es posible acumular suficiente medicamento para iniciar ensayos clínicos en pacientes afectados de sepsis por Streptococcus y Staphylococcus.

Desde 1942 se comienza la expansión y desarrollo del antibiótico en los Estados Unidos, se alcanzan grandes avances en su depuración y usos clínicos en estudios efectuados en la Universidad de Yale y en la Clínica Mayo, y en 1943 se habían tratado ya 200 pacientes con el nuevo producto.

Hacia 1950 se logra la producción masiva del fármaco en los Estados Unidos y se llega a 150 toneladas en ese año (200 trillones de U de penicilina.1-3

En la misma década del 50 se crea la primera penicilina semisintética, fenoximetilpenicilina hacia 1954 y en 1959 se introduce la meticilina, primera de la generación antiestafilocócica. Hacia finales de los años 60 comienza a usarse la carbenicilina y así se da inicio a las penicilinas con propiedades antipseudomónicas y ya desde 1984 se inicia el uso del ácido clavulánico asociado a las penicilinas, comienza la era de los inhibidores de betalactamasas.2

ESTRUCTURA QUÍMICAEl núcleo activo de las penicilinas es el ácido 6-aminopenicilánico, constituido por una estructura ß-lactámico-tiazolidínica anillada, la cual se une a una cadena lateral variable.

Productos análogos a la benzilpenicilina, se produjeron a partir de la introducción de precursores decadenas laterales, en caldos de cultivo fermentados, pero el único compuesto terapéutico útil, obtenido por esta vía, fue la penicilina "V" (fenoximetilpenicilina).

En 1959, el mismo ácido 6-aminopenicilánico, fue hallado en fermentaciones, en las cuales no se habían introducido precursores de cadenas laterales. Más tarde se vio, que era posible la producción de cantidades significativas de bencilpenicilina, con la utilización de enzimas microbianas, conocidas genéricamente como amidasas, aciclasas, o aciltransferasas o por procesos químicos, que dan lugar a la aparición de los acilderivados del ácido 6-aminopenicilánico. Surgió así, un gran número de variantes estructurales de la molécula original, como el mecillinam, en el cual, la cadena lateral está unida por un puente amidínico, otros compuestos en los cuales se añádió al anillo ß-lactámico, un grupo 6-metoxi, etc.

Así, con la modificación de la molécula de bencilpenicilina, aparecieron formas de acción prolongada y gracias al desarrollo de derivados semisintéticos, contamos ahora con nuevos compuestos con grandes ventajas sobre sus antecesores, como son: acción más prolongada, mayor absorción digestiva, estabilidad frente a ß-lactamasas y espectro antimicrobiano ampliado. Estas nuevas características, han dado lugar a la división de las penicilinas en 6 grupos, de acuerdo con sus propiedades.1-4

CLASIFICACIÓN POR GRUPOS1. Bencilpenicilina y sus formas parenterales de acción prolongada - Bencilpenicilina - Penicilina benetamina - Penicilina benzatínica - Penicilina clemizol - Penicilina procaínica 2. Penicilinas absorbibles oralmente, semejantes a la bencilpenicilina

- Azidocillín - Fenetecillín - Fenoximetilpenicilina 3. Penicilinas resistentes a ß-lactamasas staphylocócicas: 3.1 Isoxazolilpenicilinas - Cloxacillín - Dicloxacillín - Oxacillín - Fluoroxacillín 3.2 Meticillín 3.3 Nafcillín 4. Penicilinas de amplio espectro 4.1 Ampicillín 4.2 Ésteres del ampicillín - Bacampicillín - Lenampicillín 4.3 Compuestos similares al ampicillín - Amoxicillín - Mecillinam (amdinocilina) - Ciclacillín 5. Penicilinas antipseudomónicas 5.1 Acilureidopenicilinas - Azlocillín - Mezlocillín - Piperacillín 5.2 Carboxipenicilinas - Carbenicillín - Ticarcillín 6. Penicilinas resistentes a ß-lactamasas (de enterobacterias) - Foramidocillín - Temocillín

MECANISMO DE ACCIÓNLas penicilinas, conjuntamente con las cefalosporinas, fosfonicina, cicloserina, bacitracina y los glicopéptidos telcoplanina y vancomicina inhiben selectivamente diferentes pasos de la síntesis del péptido glicán (mureína), sustancia que le confiere la forma, rigidez y estabilidad a la membrana celular de casi todas las bacterias de importancia médica, excepto los Mycoplasmas.1,4,5

SÍNTESIS DEL PÉPTIDO GLICÁN1,4,5

El péptido glicán de todas las células bacterianas, es básicamente similar, aunque existen diferencias estructurales de este compuesto, entre gérmenes grampositivos y gramnegativos. En ambos tipos de microorganismos, la cadena macromolecular básica, consiste en N-acetilglucosamina, y alterna con su éter láctico, el ácido N-acetil murámico. Cada unidad de ácido murámico, está unida a una pequeña cadena pentapeptídica, cuyo tercer aminoácido, es

L-lisina en la mayoría de los cocos grampositivos y ácido M-diaminopimélico en los bacilos

gramnegativos. La pared celular debe su rigidez y estabilidad a los enlaces cruzados entre este aminoácido y el penúltimo aminoácido de las cadenas adyacentes (el cual es siempre D-alanina).

Los bacilos gramnegativos, poseen una capa muy fina de péptido glicán, con enlaces cruzados débiles, en contraste con los cocos grampositivos, cuya capa de péptido glicán es muy gruesa y sus puentes interpeptídicos están fuertemente enlazados. También se caracterizan las bacterias grampositivas, por su alto contenido de fosfatos poliméricos de azúcares-alcoholes (ácidos teicoico y teicurónico), mientras que los gramnegativos están cubiertos por una envoltura externa que semeja una membrana compuesta de complejos lipopolisacáridos-lipoproteínas, la cual impide a muchos antibióticos penetrar la bacteria y alcanzar estructuras "diana" dentro de la célula.

El proceso de ensamblaje del péptido glicán, es el punto de acción de diversos antibióticos en su acción terapéutica, los cuales inhiben o bloquean diversos pasos del proceso que a continuación detallamos.

El ácido N-acetil murámico es un derivado de la N-acetil glucosamina por la adición de ácido láctico derivado del fosfoenolpirúvico, reacción ésta bloqueada por fosfomicina. Los primeros 3 aminoácidos de la cadena pentapeptídica que se une al ácido murámico son añadidos secuencialmente, pero el terminal D-alanil! D-alanina se añade como una sola unidad, para formar esta unidad, la forma natural del aminoácido debe ser racemizada a su enantiomorfo D-alanina, paso catalizado por la enzima D-alanina sintetasa que es bloqueada por el antibiótico cicloserina.

Inmediatamente que el complejo muramil-pentapéptido es formado en el citoplasma celular pasa a unirse a una molécula transportadora de naturaleza lipídica situada en la membrana celular, allí se le adiciona una unidad de N-acetilglucosamina conjuntamente con el aminoácido necesario para formar el puente peptídico, entonces esta armazón básica formada está lista para pasar a través de la membrana celular y completar la fase final del crecimiento de la macromolécula, este transporte es inhibido por los glicopéptidos teicoplanina y vancomicina. La molécula lipídica que sirve como vehículo es fosforilada en esta reacción y debe ser desfoforilada para recuperar su función de transporte, paso éste que es interferido por el antibiótico bacitracina. Finalmente las unidades del péptido preformadas se unen mediante enlaces cruzados para formar la macromolécula que le brinda estabilidad a la pared celular, este último paso es abortado por las penicilinas y otros betalactámicos (fig.).

Fig. Esquema de la síntesis del péptido glicán y sitio de acción de algunos antibióticos.

Los cocos grampositivos y los bacilos gramnegativos y grampositivos responden a las penicilinas de diferentes formas. En Staphilococcus expuestos a dosis superiores a la concentración inhibitoria mínima (CIM), se mantiene un ritmo normal de crecimiento hasta que la pared bacteriana está lo bastante debilitada y se destruye el microorganismo por lisis osmótica. La respuesta de una población bacteriana es heterogénea, muchas de las bacterias experimentan severos y extensos daños de la pared celular, pero otras sólo presentan pérdida de sustancia celular sin aparentar mayores lesiones. Las bacterias sobrevivientes a la exposición a la penicilina reanudan su crecimiento después de un período de inhibición o quietud al retirarse el antibiótico.

Concentraciones cercanas a la CIM detienen la división celular en bacilos gramnegativos pero continúa el crecimiento bacteriano con un ritmo cercano al normal de tal manera que los bacilos llegan a formar largos filamentos. En presencia de altas concentraciones del fármaco y en depedencia de la cepa bacteriana ocurre lisis celular espontánea, sin que sea posible distinguir ningún cambio morfológico evidente o puede ocurrir su transformación en esferoplastos, los cuales a veces son capaces de sobrevivir como formas celulares de pared deficiente o secundariamente lisarse en dependencia de la osmolaridad del medio u otros factores locales.4,5

La variedad de estos cambios frente a las diversas penicilinas y dosis empleadas hizo pensar que podían existir otros puntos de acción de estos fármacos, y así en 1975 Spratt demostró que las membranas aisladas de bacterias contienen cierto número de proteínas que son capaces de unirse a las penicilinas y otros beta-lactámicos. Estas proteínas de

unión a las penicilinas (PUP) son numeradas en orden decreciente sobre la base de su peso molecular, de acuerdo con el corrido electroforético en gel de poliacrilamida.

La cantidad de PUPs encontradas en la pared bacteriana varía de una especie microbiana a otra: E. coli posee al menos 7, S. aureus, 4, etc. La afinidad de los diferentes betalactámicos es diferente para cada PUP, así vemos que la cefradina, temocillín y los monobactámicos aztreonam y carumonam se unen a PUP 3 y mecillinam se fija exclusivamente a PUP 2; otros betalactámicos cuando su concentración es adecuada pueden unirse a más de una PUP (PUP1a y PUP1b) lo cual desencadena una rápida respuesta celular lítica en algunos bacilos gramnegativos a las penicilinas y cefalosporinas.

La PUP de bajo peso molecular4-6 de E. coli son carboxipeptidasas las cuáles parecen controlar la extensión de los enlaces cruzados en la pared celular; gérmenes mutantes que carecen de estas proteínas escapan de la acción letal de los betalactámicos y crecen normalmente.

Las PUP de alto peso molecular (1 a, 1 b, 2 y 3) se comportan como transpeptidasas que por diversas vías complementan la configuración de la complicada arquitectura de las células bacterianas cilíndricas o esféricas durante el crecimiento, tabicación y división.4,5

FARMACOCINÉTICAAbsorción. La penicilina G tiene una pobre absorción por el tubo digestivo, el pH tan bajo de las secreciones gástricas destruye rápidamente al antibiótico y se absorbe apenas una tercera parte de la dosis administrada oralmente. Dada la elevación del pH gástrico que se observa en las edades extremas de la vida (recién nacidos y ancianos mayores de 65 años) se explica una mayor absorción oral en estos grupos de edades.

La absorción se produce principalmente en el duodeno y alcanza niveles sanguíneos máximos de 30 a 60 minutos, habitualmente el resto de la dosis ingerida (2/3), no se absorbe y pasa al colon donde es inactivado por las bacterias y una pequeña cantidad es excretada por las heces. Por lo antes expuesto, la dosis oral de penicilina G debe ser 4 ó 5 veces mayor que la intramuscular, para obtener concentraciones sanguíneas terapéuticas. La ingestión de alimentos simultáneamente disminuye aún más la absorción del fármaco.

La penicilina V (fenoximetilpenicilina) posee la ventaja sobre la G de que es relativamente estable frente a la acidez gástrica, por lo que se absorbe en el tubo digestivo. Esta forma del antibiótico después que escapa al medio ácido del estómago se solubiliza en el líquido duodenal y es absorbida bastante bien, aunque incompletamente, en la porción alta del intestino delgado; con dosis similares se alcanzan concentraciones plasmáticas 4 ó 5 veces mayores que de penicilina G. La concentración sanguínea en un adulto después de ingerir una dosis de 500 mg de fenoximetilpenicilina es de 3 microgramos por mL, una vez absorbida se distribuye por el organismo y luego es excretada por el riñón de igual forma que la G.

Otras penicilinas que en mayor o menor medida son absorbibles por la vía oral son: la dicloxacilina, cloxacilina, oxacilina (isoxazolilpenicilinas) cuyo rango de absorción varía entre el 30 y el 80 % por la vía enteral, la nafcilina, que aunque utilizable

oralmente, su absorción es irregular y menos eficaz que las anteriores; la ampicilina, muy estable en medio ácido y con muy buena absorción oral, aunque es superada por la amoxicilina cuya absorción digestiva es más rápida y completa.1-4

Las penicilinas parenterales se aprovechan en el 100 % sus semidesintegraciones varían de acuerdo con el derivado y al grado de funcionalismo renal. Se han creado preparados de penicilina de acción prolongada como la procaínica y la benzatínica, las que administradas por vía intramuscular alcanzan concentraciones séricas eficaces de 12 a 24 horas y 3 a 4 semanas respectivamente.

Las penicilinas, por lo general, no se metabolizan en forma extensa a nivel hepático a excepción de las isoxazolil y las ureído-penicilinas.

Las penicilinas se eliminan por secreción activa a nivel de las células del epitelio tubular del riñón la cual puede ser bloqueada con probenecid que eleva los niveles sanguíneos del antibiótico y prolonga su semidensintegración.

En la insuficiencia renal se requiere modificar las dosis de la mayor parte de las penicilinas, debido a su excreción extrarrenal, las antiestafilocócicas y antipseudomonas también deben reajustarse sus dosis en caso de falla hepática asociada. La ticarcilina y la carbenicilina son las que más prolongan su semidensintegración en la insuficiencia renal, que puede llegar de 1 hasta más de 12 horas.

Los compuestos penicilínicos se distribuyen bien por casi todas las cavidades y líquidos corporales, aunque su concentración intracelular es baja por su insolubilidad en lípidos y sus características polares; en ausencia de inflamación penetran poco en el LCR y en el humor acuoso del ojo.

Las concentraciones biliares de las penicilinas casi siempre exceden a las séricas, especialmente la nafcilina y la mezlocilina alcanzan concentraciones en la bilis 100 veces superiores a las séricas.1-3

Todas las penicilinas pasan a la placenta y se excretan con la leche materna.1,3,4 A pesar de que en la clasificación anteriormente expuesta la penicilina G es subdividida en sus formas orales y parenterales, por razones de comodidad y teniendo en cuenta que su uso clínico, espectro antimicrobiano y composición química son similares, en esta sección las comentaremos como un solo tópico o aspecto nombrado: Bencilpenicilinas.

BENCILPENICILINAS, SUS FORMAS PARENTERALES DE ACCIÓN PROLONGADA Y SUS FORMAS ABSORBIBLES ORALMENTE (GRUPOS 1 Y 2)Este grupo está compuesto por: penicilina G (sódica o potásica), penicilina V o fenoximetilpenicilina, feneticilina, penicilina G benzatínica, penicilina G procaínica.

La penicilina G propiamente dicha es un preparado para uso parenteral en sus formas acuosas potásica y sódica de acción rápida. Cuando está indicado el tratamiento con una penicilina de eficacia oral con espectro de acción similar a la penicilina G, es posible aprovechar las propiedades acidoestables de sus análogos penicilina V y feneticilina, que tienen una adecuada absorción gastrointestinal.

PENICILINAS.

HISTORIAAunque desde hace milenios el hombre usaba empíricamente en el tratamiento de heridas y otras enfermedades, tierra y vegetales que son fluentes de mohos y bacterias productores de antibióticos y ya en el siglo pasado varios investigadores hicieron notar la acción bactericida de diversos hongos, no es hasta 1928 con el descubrimiento fortuito en el St. Mary´s Hospital de Londres por Fleming de un hongo que contaminó y destruyó varios cultivos de Staphylococcus, que se inicia la era antibiótica en la medicina, por tratarse de hongos del tipo Penicillum Notatum, Fleming llamó al compuesto que producían penicilina.

No es hasta 10 años después, en 1938, que se logra desarrollar como agente terapéutico y sólo hacia 1941 es posible acumular suficiente medicamento para iniciar ensayos clínicos en pacientes afectados de sepsis por Streptococcus y Staphylococcus.

Desde 1942 se comienza la expansión y desarrollo del antibiótico en los Estados Unidos, se alcanzan grandes avances en su depuración y usos clínicos en estudios efectuados en la Universidad de Yale y en la Clínica Mayo, y en 1943 se habían tratado ya 200 pacientes con el nuevo producto.

Hacia 1950 se logra la producción masiva del fármaco en los Estados Unidos y se llega a 150 toneladas en ese año (200 trillones de U de penicilina.1-3

En la misma década del 50 se crea la primera penicilina semisintética, fenoximetilpenicilina hacia 1954 y en 1959 se introduce la meticilina, primera de la generación antiestafilocócica. Hacia finales de los años 60 comienza a usarse la carbenicilina y así se da inicio a las penicilinas con propiedades antipseudomónicas y ya desde 1984 se inicia el uso del ácido clavulánico asociado a las penicilinas, comienza la era de los inhibidores de betalactamasas.2

ESTRUCTURA QUÍMICAEl núcleo activo de las penicilinas es el ácido 6-aminopenicilánico, constituido por una estructura ß-lactámico-tiazolidínica anillada, la cual se une a una cadena lateral variable.

Productos análogos a la benzilpenicilina, se produjeron a partir de la introducción de precursores decadenas laterales, en caldos de cultivo fermentados, pero el único compuesto terapéutico útil, obtenido por esta vía, fue la penicilina "V" (fenoximetilpenicilina).

En 1959, el mismo ácido 6-aminopenicilánico, fue hallado en fermentaciones, en las cuales no se habían introducido precursores de cadenas laterales. Más tarde se vio, que era posible la producción de cantidades significativas de bencilpenicilina, con la utilización de enzimas microbianas, conocidas genéricamente como amidasas, aciclasas,

o aciltransferasas o por procesos químicos, que dan lugar a la aparición de los acilderivados del ácido 6-aminopenicilánico. Surgió así, un gran número de variantes estructurales de la molécula original, como el mecillinam, en el cual, la cadena lateral está unida por un puente amidínico, otros compuestos en los cuales se añádió al anillo ß-lactámico, un grupo 6-metoxi, etc.

Así, con la modificación de la molécula de bencilpenicilina, aparecieron formas de acción prolongada y gracias al desarrollo de derivados semisintéticos, contamos ahora con nuevos compuestos con grandes ventajas sobre sus antecesores, como son: acción más prolongada, mayor absorción digestiva, estabilidad frente a ß-lactamasas y espectro antimicrobiano ampliado. Estas nuevas características, han dado lugar a la división de las penicilinas en 6 grupos, de acuerdo con sus propiedades.1-4

CLASIFICACIÓN POR GRUPOS1. Bencilpenicilina y sus formas parenterales de acción prolongada - Bencilpenicilina - Penicilina benetamina - Penicilina benzatínica - Penicilina clemizol - Penicilina procaínica 2. Penicilinas absorbibles oralmente, semejantes a la bencilpenicilina - Azidocillín - Fenetecillín - Fenoximetilpenicilina 3. Penicilinas resistentes a ß-lactamasas staphylocócicas: 3.1 Isoxazolilpenicilinas - Cloxacillín - Dicloxacillín - Oxacillín - Fluoroxacillín 3.2 Meticillín 3.3 Nafcillín 4. Penicilinas de amplio espectro 4.1 Ampicillín 4.2 Ésteres del ampicillín - Bacampicillín - Lenampicillín 4.3 Compuestos similares al ampicillín - Amoxicillín - Mecillinam (amdinocilina) - Ciclacillín 5. Penicilinas antipseudomónicas 5.1 Acilureidopenicilinas - Azlocillín - Mezlocillín - Piperacillín

5.2 Carboxipenicilinas - Carbenicillín - Ticarcillín 6. Penicilinas resistentes a ß-lactamasas (de enterobacterias) - Foramidocillín - Temocillín

MECANISMO DE ACCIÓNLas penicilinas, conjuntamente con las cefalosporinas, fosfonicina, cicloserina, bacitracina y los glicopéptidos telcoplanina y vancomicina inhiben selectivamente diferentes pasos de la síntesis del péptido glicán (mureína), sustancia que le confiere la forma, rigidez y estabilidad a la membrana celular de casi todas las bacterias de importancia médica, excepto los Mycoplasmas.1,4,5

SÍNTESIS DEL PÉPTIDO GLICÁN1,4,5

El péptido glicán de todas las células bacterianas, es básicamente similar, aunque existen diferencias estructurales de este compuesto, entre gérmenes grampositivos y gramnegativos. En ambos tipos de microorganismos, la cadena macromolecular básica, consiste en N-acetilglucosamina, y alterna con su éter láctico, el ácido N-acetil murámico. Cada unidad de ácido murámico, está unida a una pequeña cadena pentapeptídica, cuyo tercer aminoácido, es

L-lisina en la mayoría de los cocos grampositivos y ácido M-diaminopimélico en los bacilos gramnegativos. La pared celular debe su rigidez y estabilidad a los enlaces cruzados entre este aminoácido y el penúltimo aminoácido de las cadenas adyacentes (el cual es siempre D-alanina).

Los bacilos gramnegativos, poseen una capa muy fina de péptido glicán, con enlaces cruzados débiles, en contraste con los cocos grampositivos, cuya capa de péptido glicán es muy gruesa y sus puentes interpeptídicos están fuertemente enlazados. También se caracterizan las bacterias grampositivas, por su alto contenido de fosfatos poliméricos de azúcares-alcoholes (ácidos teicoico y teicurónico), mientras que los gramnegativos están cubiertos por una envoltura externa que semeja una membrana compuesta de complejos lipopolisacáridos-lipoproteínas, la cual impide a muchos antibióticos penetrar la bacteria y alcanzar estructuras "diana" dentro de la célula.

El proceso de ensamblaje del péptido glicán, es el punto de acción de diversos antibióticos en su acción terapéutica, los cuales inhiben o bloquean diversos pasos del proceso que a continuación detallamos.

El ácido N-acetil murámico es un derivado de la N-acetil glucosamina por la adición de ácido láctico derivado del fosfoenolpirúvico, reacción ésta bloqueada por fosfomicina. Los primeros 3 aminoácidos de la cadena pentapeptídica que se une al ácido murámico son añadidos secuencialmente, pero el terminal D-alanil! D-alanina se añade como una sola unidad, para formar esta unidad, la forma natural del aminoácido debe ser racemizada a su enantiomorfo D-alanina, paso catalizado por la enzima D-alanina sintetasa que es bloqueada por el antibiótico cicloserina.

Inmediatamente que el complejo muramil-pentapéptido es formado en el citoplasma celular pasa a unirse a una molécula transportadora de naturaleza lipídica situada en la

membrana celular, allí se le adiciona una unidad de N-acetilglucosamina conjuntamente con el aminoácido necesario para formar el puente peptídico, entonces esta armazón básica formada está lista para pasar a través de la membrana celular y completar la fase final del crecimiento de la macromolécula, este transporte es inhibido por los glicopéptidos teicoplanina y vancomicina. La molécula lipídica que sirve como vehículo es fosforilada en esta reacción y debe ser desfoforilada para recuperar su función de transporte, paso éste que es interferido por el antibiótico bacitracina. Finalmente las unidades del péptido preformadas se unen mediante enlaces cruzados para formar la macromolécula que le brinda estabilidad a la pared celular, este último paso es abortado por las penicilinas y otros betalactámicos (fig.).

Fig. Esquema de la síntesis del péptido glicán y sitio de acción de algunos antibióticos.

Los cocos grampositivos y los bacilos gramnegativos y grampositivos responden a las penicilinas de diferentes formas. En Staphilococcus expuestos a dosis superiores a la concentración inhibitoria mínima (CIM), se mantiene un ritmo normal de crecimiento hasta que la pared bacteriana está lo bastante debilitada y se destruye el microorganismo por lisis osmótica. La respuesta de una población bacteriana es heterogénea, muchas de las bacterias experimentan severos y extensos daños de la pared celular, pero otras sólo presentan pérdida de sustancia celular sin aparentar mayores lesiones. Las bacterias sobrevivientes a la exposición a la penicilina reanudan su crecimiento después de un período de inhibición o quietud al retirarse el antibiótico.

Concentraciones cercanas a la CIM detienen la división celular en bacilos gramnegativos pero continúa el crecimiento bacteriano con un ritmo cercano al normal

de tal manera que los bacilos llegan a formar largos filamentos. En presencia de altas concentraciones del fármaco y en depedencia de la cepa bacteriana ocurre lisis celular espontánea, sin que sea posible distinguir ningún cambio morfológico evidente o puede ocurrir su transformación en esferoplastos, los cuales a veces son capaces de sobrevivir como formas celulares de pared deficiente o secundariamente lisarse en dependencia de la osmolaridad del medio u otros factores locales.4,5

La variedad de estos cambios frente a las diversas penicilinas y dosis empleadas hizo pensar que podían existir otros puntos de acción de estos fármacos, y así en 1975 Spratt demostró que las membranas aisladas de bacterias contienen cierto número de proteínas que son capaces de unirse a las penicilinas y otros beta-lactámicos. Estas proteínas de unión a las penicilinas (PUP) son numeradas en orden decreciente sobre la base de su peso molecular, de acuerdo con el corrido electroforético en gel de poliacrilamida.

La cantidad de PUPs encontradas en la pared bacteriana varía de una especie microbiana a otra: E. coli posee al menos 7, S. aureus, 4, etc. La afinidad de los diferentes betalactámicos es diferente para cada PUP, así vemos que la cefradina, temocillín y los monobactámicos aztreonam y carumonam se unen a PUP 3 y mecillinam se fija exclusivamente a PUP 2; otros betalactámicos cuando su concentración es adecuada pueden unirse a más de una PUP (PUP1a y PUP1b) lo cual desencadena una rápida respuesta celular lítica en algunos bacilos gramnegativos a las penicilinas y cefalosporinas.

La PUP de bajo peso molecular4-6 de E. coli son carboxipeptidasas las cuáles parecen controlar la extensión de los enlaces cruzados en la pared celular; gérmenes mutantes que carecen de estas proteínas escapan de la acción letal de los betalactámicos y crecen normalmente.

Las PUP de alto peso molecular (1 a, 1 b, 2 y 3) se comportan como transpeptidasas que por diversas vías complementan la configuración de la complicada arquitectura de las células bacterianas cilíndricas o esféricas durante el crecimiento, tabicación y división.4,5

FARMACOCINÉTICAAbsorción. La penicilina G tiene una pobre absorción por el tubo digestivo, el pH tan bajo de las secreciones gástricas destruye rápidamente al antibiótico y se absorbe apenas una tercera parte de la dosis administrada oralmente. Dada la elevación del pH gástrico que se observa en las edades extremas de la vida (recién nacidos y ancianos mayores de 65 años) se explica una mayor absorción oral en estos grupos de edades.

La absorción se produce principalmente en el duodeno y alcanza niveles sanguíneos máximos de 30 a 60 minutos, habitualmente el resto de la dosis ingerida (2/3), no se absorbe y pasa al colon donde es inactivado por las bacterias y una pequeña cantidad es excretada por las heces. Por lo antes expuesto, la dosis oral de penicilina G debe ser 4 ó 5 veces mayor que la intramuscular, para obtener concentraciones sanguíneas terapéuticas. La ingestión de alimentos simultáneamente disminuye aún más la absorción del fármaco.

La penicilina V (fenoximetilpenicilina) posee la ventaja sobre la G de que es relativamente estable frente a la acidez gástrica, por lo que se absorbe en el tubo

digestivo. Esta forma del antibiótico después que escapa al medio ácido del estómago se solubiliza en el líquido duodenal y es absorbida bastante bien, aunque incompletamente, en la porción alta del intestino delgado; con dosis similares se alcanzan concentraciones plasmáticas 4 ó 5 veces mayores que de penicilina G. La concentración sanguínea en un adulto después de ingerir una dosis de 500 mg de fenoximetilpenicilina es de 3 microgramos por mL, una vez absorbida se distribuye por el organismo y luego es excretada por el riñón de igual forma que la G.

Otras penicilinas que en mayor o menor medida son absorbibles por la vía oral son: la dicloxacilina, cloxacilina, oxacilina (isoxazolilpenicilinas) cuyo rango de absorción varía entre el 30 y el 80 % por la vía enteral, la nafcilina, que aunque utilizable oralmente, su absorción es irregular y menos eficaz que las anteriores; la ampicilina, muy estable en medio ácido y con muy buena absorción oral, aunque es superada por la amoxicilina cuya absorción digestiva es más rápida y completa.1-4

Las penicilinas parenterales se aprovechan en el 100 % sus semidesintegraciones varían de acuerdo con el derivado y al grado de funcionalismo renal. Se han creado preparados de penicilina de acción prolongada como la procaínica y la benzatínica, las que administradas por vía intramuscular alcanzan concentraciones séricas eficaces de 12 a 24 horas y 3 a 4 semanas respectivamente.

Las penicilinas, por lo general, no se metabolizan en forma extensa a nivel hepático a excepción de las isoxazolil y las ureído-penicilinas.

Las penicilinas se eliminan por secreción activa a nivel de las células del epitelio tubular del riñón la cual puede ser bloqueada con probenecid que eleva los niveles sanguíneos del antibiótico y prolonga su semidensintegración.

En la insuficiencia renal se requiere modificar las dosis de la mayor parte de las penicilinas, debido a su excreción extrarrenal, las antiestafilocócicas y antipseudomonas también deben reajustarse sus dosis en caso de falla hepática asociada. La ticarcilina y la carbenicilina son las que más prolongan su semidensintegración en la insuficiencia renal, que puede llegar de 1 hasta más de 12 horas.

Los compuestos penicilínicos se distribuyen bien por casi todas las cavidades y líquidos corporales, aunque su concentración intracelular es baja por su insolubilidad en lípidos y sus características polares; en ausencia de inflamación penetran poco en el LCR y en el humor acuoso del ojo.

Las concentraciones biliares de las penicilinas casi siempre exceden a las séricas, especialmente la nafcilina y la mezlocilina alcanzan concentraciones en la bilis 100 veces superiores a las séricas.1-3

Todas las penicilinas pasan a la placenta y se excretan con la leche materna.1,3,4 A pesar de que en la clasificación anteriormente expuesta la penicilina G es subdividida en sus formas orales y parenterales, por razones de comodidad y teniendo en cuenta que su uso clínico, espectro antimicrobiano y composición química son similares, en esta sección las comentaremos como un solo tópico o aspecto nombrado: Bencilpenicilinas.

BENCILPENICILINAS, SUS FORMAS PARENTERALES DE ACCIÓN PROLONGADA Y SUS FORMAS ABSORBIBLES ORALMENTE (GRUPOS 1 Y 2)Este grupo está compuesto por: penicilina G (sódica o potásica), penicilina V o fenoximetilpenicilina, feneticilina, penicilina G benzatínica, penicilina G procaínica.

La penicilina G propiamente dicha es un preparado para uso parenteral en sus formas acuosas potásica y sódica de acción rápida. Cuando está indicado el tratamiento con una penicilina de eficacia oral con espectro de acción similar a la penicilina G, es posible aprovechar las propiedades acidoestables de sus análogos penicilina V y feneticilina, que tienen una adecuada absorción gastrointestinal.

PenicilinaFleming, 1928

Una revolución terapéutica

Este descubrimiento de Fleming fue completado casi diez años más tarde por Chain y Florey, quienes, por fin, dieron paso a la producción

industrial de los antibióticos.

El inglés Alexander Fleming tiene 48 años cuando, en 1928, mientras estudia cultivos de estafilococos áureos -bacterias responsables de la formación del pus- observa un extraño fenómeno: un moho verde ha contaminado accidentalmente una de las cajas de Petri, recipiente de cristal de modelo internacional para uso en laboratorios, y el culti vo de estafilococos casi ha desaparecido. Fleming identifica el moho. Se trata de una cepa de un hongo inferior, el Penicillium notatum. Analiza el fenómeno y observa que el moho, al entrar en contacto con el estafilococo, produce un fluido bactericida, que Fleming es el primero en denominar penicilina.

Dándose cuenta del interés del poder bactericida de la penicilina, trata de extraerla con fines terapéuticos, pero no lo consigue. Durante varios años, la penicilina sólo se empleará en la investigación bacteriológica, por ejemplo, para aislar bacterias no sensibles a ella. ¿Se trata de un verdadero descubrimiento? No del todo. Ya en 1897, el francés Duchesne había demostrado el poder bacteriostático de ciertos mohos. El descubrimiento de Fleming quizá hubiera permanecido en el mismo estadio que el de Duchesne si otros dos investigadores no hubieran tomado el relevo.

El primero de ellos fue Howard Florey, un patólogo que había descubierto que la saliva y otros mucus contienen enzimas bactericidas. Al investigar otras sustancias bacterici -das, se interesó por la penicilina. En 1939 se le unió un físico y químico, Boris Chain, y ambos

consiguieron rápidamente lo que Fleming no había logrado: aislar y purificar la penicilina. Su idea fue cristalizarla mediante el frío, para obtener una forma estable. Pero una Inglaterra en guerra no les ofrecía dicha posibilidad, por lo que Florey partió a Estados Unidos donde, valiéndose de sus trabajos experimentales, consiguió convencer al gobierno para que realizara la producción en masa de la droga. Los progresos fueron fulminantes, pues los americanos lograron cultivar el penicilium en masa en grandes viveros, en vez de hacerlo en miles de frascos, después de haber descubierto otras cepas del moho. En 1943, se obtuvo la cristalización por frío del jugo de los cultivos, y la penicilina entró en la terapéutica, primero en los frentes de la guerra y después en el mercado farmacéutico en general.

Otros progresos vinieron después: en 1954, el cultivo del penicilium en profundidad, no sólo en la superficie, lo que incrementó de modo considerable el rendimiento de los cultivos; y en 1959, la preparación industrial de penicilina semisintética.

En 1945, Florey, que había recibido el título de Lord, y Chain compartieron con Fleming, convertido en Sir, el premio Nobel de Medicina.

Un descubrimiento muy antiguo

La identificación de la penicilina por Fleming no indica, desde luego, la fecha absoluta del descubrimiento de los antibióticos. Hace 2.500 años que los chinos constataron que la crema de soja en la que se hubieran desarrollado mohos era eficaz contra las infecciones de la piel, y la utilizaban habitualmente. Además, hace 3.500 años que los egipcios consumían de modo habitual y abun-

dantísimo estreptomicina natural, como indican los análisis de esqueletos de la época. Asimismo se sabe que, en la Segunda Guerra Mundial, los prisioneros rusos de los campos alemanes que aceptaban comer pan mohoso tenían menos forúnculos que los demás.

La penicilina es el primer antibiótico que deriva de hongos inferiores, pero no es el primer antibiótico moderno, pues son anteriores los derivados de los ácidos sulfónicos, las llamadas sulfamidas; el primero de ellos fue el prontosil, comercializado en 1932. El segundo antibiótico que se descubrió después de la penicilina fue la estreptomicina (1943, Waksman); el tercero, la cloromicetina (1947, Burkholder); el cuarto, las te traciclinas (1948, Duggar y Finlay); y el quinto, la eritromicina (1952, McGuire).

¡Extracto de orina!

En los meses que siguieron a la Liberación, las únicas tropas que recibieron de modo regular un suministro de penicilina fueron las tropas americanas estacionadas en Francia. Ésta se vendía en el mercado negro y, para responder a la intensa demanda, algunos médicos

recogían la orina de los soldados sometidos a una terapia antibiótica para extraer de ella, de modo más o menos licito, pero en cualquier caso eficaz, la penicilina excretada...

Más:

2.000 penicilinas

Se puede llevar a cabo la síntesis química de la penicilina, pero es costosa, y el método natural, complicado. En 1959 se pudo aislar y analizar el núcleo activo de la penicilina, el ácido 6-aminopenicilámico, que permitió la producción de penicilina semisintética. En la actualidad, hay más de dos mil tipos.

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Instituto de Hematología e Inmunología

La penicilina y sus derivados como agentes desencadenantes de la respuesta inmuneLic. Yulién Alpízar Olivares

RESUMENCon el uso de la penicilina y sus derivados aparecen comúnmente reacciones de hipersensibilidad. Con el fin de caracterizarlas, se estudia la estructura química de estos antibióticos y su influencia en dichas reacciones. Existen factores que pueden predisponer al desarrollo de estos efectos adversos, entre los que se encuentran la gran heterogeneidad en la restricción por el sistema principal de histocompatibilidad (SPH), el fenotipo de los clones celulares reactivos a estas drogas y el patrón de citocinas que se liberan. Todo lo anterior da origen al cuadro clínico tan diverso que exhiben las reacciones causadas por estos fármacos. La profundización en el conocimiento de los mecanismos que condicionan estas respuestas constituye un reto para los investigadores en el campo de la inmunología.

Descriptores DeCS: PENICILINAS/efectos adversos; HISTOCOMPATIBILIDAD; ALERGIA E INMUNOLOGIA.

En la actualidad, cada día es más amplio el arsenal de nuevos antibióticos disponibles para el tratamiento de los diferentes procesos infecciosos. No obstante, la penicilina y sus derivados constituyen drogas de primera línea en muchos de estos procesos.

Estos antibióticos no son relativamente tóxicos, inclusive a altas dosis; sin embargo, su uso frecuente conduce a la aparición de reacciones de hipersensibilidad que pueden

definirse como aquellas donde aparece una respuesta inusual tras la administración de un medicamento o producto biológico, después de que el paciente se ha puesto en contacto con concentraciones normales de este en una o más ocasiones anteriores (contacto sensibilizante y contacto desencadenante).1

La inmensa mayoría de los medicamentos se comportan como haptenos, es decir, son capaces de desencadenar la respuesta de hipersensibilidad cuando se combina con macromoléculas, principalmente proteínas endógenas. Muchas veces no es el medicamento en sí quien se une a estas macromoléculas, sino sus metabolitos o las impurezas que estos contienen.1

Existen 4 tipos de reacciones de hipersensibilidad descritas por Coombs y Gell en 1963: tipo I o inmediata, tipo II o citotóxica dependiente de anticuerpos, tipo III o mediada por complejos inmunes y tipo IV o retardada. Tanto la penicilina como sus derivados son capaces de desencadenar todas estas reacciones, lo que habla de su gran poder reactivo.2

Además de la prueba cutánea, la medida de la respuesta proliferativa de las células T a estos medicamentos in vitro a través de la prueba de transformación linfoblástica mediante criterio morfológico o con timidina tritiada, es el método más común usado para demostrar una sensibilización previa in vivo de células T específicas.3,4

Se han realizado diferentes investigaciones acerca del fenotipo de las células T respondedoras y su patrón de citocinas, así como de la participación de enzimas mitocondriales, por ejemplo: citocrono P450 en el metabolismo de las drogas. Se conoce por estos estudios que algunos medicamentos pueden interactuar con proteínas y enzimas que potencian el metabolismo de esas drogas y alteran su inmunogenicidad, lo que influye en el desarrollo de la respuesta inmune.5,6

En este trabajo se realiza una revisión del papel del sistema inmune en el desarrollo de las reacciones de hipersensibilidad frente a la penicilina y sus derivados.

Estructura química y función de las penicilinasLa estructura química básica de la penicilina consiste en un anillo de tiazolidina (A) unido a un anillo_-lactámico (B), al que está unido una cadena lateral (R). El núcleo de la penicilina en sí es el principal requerimiento estructural para la actividad biológica. La cadena lateral determina muchas de las características antibacterianas y farmacológicas de un tipo determinado de penicilinas.

La estructura química de la penicilina es la siguiente:

Los antibióticos -lactámicos producen efectos característicos sobre las bacterias, estos actúan sobre enzimas sintetizadoras de la pared celular de los microorganismos sensibles y provocan el engrosamiento de esta pared y su lisis posterior.7

Los metabolitos que se derivan de la molécula intacta de penicilina actúan como haptenos a través de su unión de tipo covalente, con las proteínas endógenas, preferentemente por ataques a los grupos -amino de la lisina de estas proteínas. El intermediario antigénico de las penicilinas es el ácido peniciloil (determinante mayor) que se forma al abrirse el anillo -lactámico. El 95 % de la droga unida a los tejidos aparece en esta forma. Dicho ácido, conjugado con un carrier inmunogénico (poli-L-lisina), es uno de los agentes más usados en las pruebas cutáneas. Además hay otros determinantes menores, que incluyen al benzilpeniciloato y la amina-benzilpeniciloil. Todos estos productos se forman in vivo y pueden también encontrarse en las soluciones de penicilina preparadas para su administración.8-11

Los términos determinante mayor y menor se refieren a la frecuencia con la que aparecen los anticuerpos frente a estos haptenos y no a la intensidad de la reacción.

Reacciones de hipersensibilidad a las penicilinas. CaracterísticasEste tipo de reacciones es el efecto adverso más común que aparece con el uso de este antibiótico. Sus síntomas varían ampliamente: anafilaxia, enfermedad del sueño, anemia hemolítica, enfermedades renales, angioedema, urticaria, vasculitis y otros, y pueden llegar a ocasionar la muerte.12

La mayor frecuencia de reacciones de hipersensibilidad aparece en los jóvenes y personas de mediana edad, no así en niños y ancianos, lo que está relacionado con la capacidad de respuesta del sistema inmune; la vía de administración más frecuente con la cual aparecen estas reacciones es la endovenosa, y raramente ocurre cuando se administra por vía oral.13

Para desarrollar la reacción se necesita de una exposición inicial al medicamento o sus determinantes antigénicas, que puede ser ambiental u ocupacional. Por ejemplo: al ingerir leche o carne de animales tratados con penicilina, a través de la leche materna o por el contacto con la droga al administrarla. Se ha observado además que la posibilidad de experimentar reacciones adversas tiende a disminuir con el tiempo transcurrido desde la última exposición al medicamento.14,15

Las penicilinas y la dinámica de la respuesta inmuneLa respuesta inmune es el conjunto de fenómenos en virtud de los cuales el reconocimiento de un antígeno, da lugar a la producción de moléculas o células capaces de unirse a él con la misma especificidad. Estos productos finales dan lugar a la reacción inmune, detectables in vitro y capaz de producir in vivo la eliminación acelerada del antígeno y efectos favorables o perjudiciales, según los casos, para el individuo en que se desarrolla.16

Ha sido posible obtener clones de células T específicas a las penicilinas de individuos alérgicos a ella. Los clones aislados son heterogéneos en relación con el fenotipo, a la restricción con respecto al SPH y al patrón de citocinas liberadas después de la estimulación (tabla ).17

TABLA. Heterogeneidad de la respuesta inmune en la reacción de hipersensibilidad a las penicilinas

Subpoblaciones de células T respondedoras variables

Clones de células CD4+ y CD8+ en niveles

Haplotipos del SPH DR52 (89,4 %), DR3 (36,8 %), A2 (35%) DR4 (10 %)

Detección de anticuerpos frente al determinante

mayor IgM (64 %), IgG (13 %), IgM e IgG (5 %)

Patrón de citocinas Concentraciones altas de I12, INF y TNF

Concentraciones variables de I14 e I15

Tipo de respuesta TH1 y TH2

(sin predominio característico)

En contraste con los antígenos proteicos convencionales, la penicilina tiene la capacidad de unirse a diferentes tipos celulares independientemente del mecanismo de captura del antígeno, es decir, debido a que se comporta como un hapteno, su presentación antigénica a las células T no está restringida a una célula presentadora de antígeno clásica. Se ha sugerido que es precisamente esta presentación no clásica quien conduce a la activación de clones de células T específicas a las penicilinas, lo que da origen al cuadro clínico tan diverso de las alergias a dichas drogas y sus manifestaciones en diferentes órganos.18,19

En una investigación realizada con el fin de conocer cómo son presentados los péptidos inmunogénicos que de la droga se derivan, se aislaron células T provenientes de personas sensibles a estos medicamentos, las cuales fueron estimuladas con penicilina, oxacillín, ampicillín y antígenos solubles (tuberculina y toxoide tetánico), antígenos virales (virus de Epstein-Barr) e influenza tipo A. Los resultados de este estudio demostraron una estimulación de subpoblaciones de células T que recuerda más a una reacción frente a antígenos virales que a antígenos solubles. Estos resultados sugieren que los péptidos antigénicos son presentados a las células T como lo son las proteínas virales. Esto tiene gran importancia, ya que corrobora la semejanza en el cuadro clínico que produce el uso de estos antibióticos y las enfermedades virales. Un ejemplo de esto lo constituye el hecho de que las reacciones dermatológicas que aparecen con el uso de esos antibióticos, son similares a los síntomas en piel con que cursan las enfermedades virales.20

Numerosos datos sugieren que la penicilina y sus derivados son capaces de unirse a los antígenos del SPH, pero aún no está claro cómo ocurre dicha unión. Esta unión puede identificar un único mecanismo patogénico para las reacciones de hipersensibilidad a los_-lactámicos, ya que existe de manera general una analogía en los haplotipos de pacientes sensibles. Estos son: DR52 (89,4 %) DR3 (36,8 %) A2 (35 %) y DR4 (10 %) (tabla).21,22

En relación con el análisis fenotípico de las subpoblaciones de células T respondedoras, este indica que hay una gran heterogeneidad (clones CD4+ y CD8+ en niveles variables de acuerdo con la susceptibilidad individual de cada paciente), lo que está dado por su capacidad de unirse a diferentes estructuras de las moléculas del SPH, es decir, no existe una restricción definida. Esta heterogeneidad clonal refleja la amplia gama de efectos adversos inducidos por la penicilina (tabla ).19

Los clones de células T participan en este tipo de reacciones, bien como activadores de diferentes células o como auxiliadores de las célula B, lo que conlleva a la diferenciación, maduración y producción de las diferentes clases de inmunoglobulinas que se producen como consecuencia de este reto antigénico. Los anticuerpos antipenicilina son detectables prácticamente en todos los individuos que han recibido la droga y en otros muchos que a sabiendas, nunca han estado expuestos a esta.23

Investigaciones realizadas con pacientes de diferentes edades y sexos, indican que el 64 % tiene anticuerpos IgM que reaccionan con el determinante mayor de la penicilina, el 13 % tiene anticuerpos IgG para este compuesto, el 5 % tiene ambos tipos y sólo el 16 % no tenía ninguno (tabla).23

Las citocinas son importantes mediadores de las funciones efectoras de las células T. Las concentraciones que estas alcanzan, así como su fenotipo, están muy relacionadas con el tipo de respuesta inmune. La evaluación del patrón de citocinas secretadas por los clones de células T generadas por el medicamento, revelan un patrón muy diverso: altas concentraciones de interleucina 2, interferón gamma, factor de necrosis tumoral alfa y concentraciones variables de interleucina 4 e interleucina 5, lo que no habla a favor de respuestas auxiliadoras de células T del tipo 1 (TH1, del inglés T helper 1) o auxiliadora de células T del tipo 2 (TH2, del inglés T helper 2) características (tabla).19

Como se ha discutido, es difícil caracterizar la respuesta inmune específica a la penicilina y sus derivados, debido entre otras causas a que las reacciones de las células T a los haptenos aún no es un mecanismo conocido.24,25

Constituye pues, un reto a los investigadores, avanzar en el conocimiento de los mecanismos que condicionan dicha respuesta, puesto que estas reacciones son una limitación en el uso de agentes tan importantes dentro de la terapéutica moderna como lo son la penicilina y sus derivados.

SUMMARYThe use of penicillin and its derivatives very often brings about hypersensitivity reactions. To characterize them, we studied the chemical structure of these antibiotics and their influence on such reactions. There are factors that may predispose people to the development of these adverse reactions, among them are the great heterogeneity in restriction by the main

histocompatibility system, the phenotype of reactive cell clones to these drugs and the pattern of cytokines that are released. All the above-mentioned gives rise to the so diverse clinical picture of the reactions caused by these drugs. Widening of knowledge on mechanisms leading to these reactions becomes a challenge for researchers in the field of immunology.

Subject headings: PENICILLINS/adverse effects; HISTOCOMPATIBILITY; ALLERGY AND IMMUNOLOGY.

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Recibido: 28 de octubre de 1999. Aprobado: 1 de diciembre de 1999. Lic. Yulién Alpízar Olivares. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 10800, Ciudad de La Habana, Cuba. Teléf: (537) 578268. Fax: (537) 338979