ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL RIESGO

Y MANEJO TERAPÉUTICO:

CIRUGÍA , RADIOLOGÍA Y ONCOLOGÍA

Dra. Isabel Rubio – Hospital Vall d´Hebrón

Dra. Elsa Pérez – Hospital Josep Trueta Dra. Begoña Graña – Hospital Universitario Coruña

27 de Febrero de 2015

Milne et al. Clin Cancer Res 2008

Riesgo acumulado (%) de padecer cáncer de mama y ovario en mujeres españolas portadoras de mutación

en BRCA1 o BRCA2

BRCA1+ BRCA2+

Riesgo anual de padecer cáncer de mama (%) en BRCA+

Adaptado de Antoniou A et al. Am J Hum Genet 2003; 72:1117-30

Dx CM 55, estadio I, luminal A

Dx 58, CO seroso papilar

41 Cáncer de mama (CM)

Cáncer de ovario (CO)

72 60 66 71

43 26

¿ Cúal es el abordaje multidisciplinar de una familia BRCA1/2 + ?

CM TN ( tumorectomia+ VAG) Dx CM 55, estadio I, luminal A

Dx 58, CO seroso papilar

41 Cáncer de mama (CM)

Cáncer de ovario (CO)

72 60 66 71

43 26

¿ Cúal es el abordaje multidisciplinar de una familia BRCA1/2 + ?

¿ Cúal es el manejo multidisciplinar de una familia BRCA1/2 + ?

CM TN ( tumorectomia+ VAG) BRCA1+ (R71G)

Dx CM 55, estadio I, luminal A

Dx 58, CO seroso papilar

41 Cáncer de mama (CM)

Cáncer de ovario (CO)

72 60 66 71

43 26

¿ Cúal es el manejo multidisciplinar de una familia BRCA1/2 + ?

CM TN ( tumorectomia+ VAG) BRCA1+ (R71G)

Dx CM 55, estadio I, luminal A

Dx 58, CO seroso papilar

41 Cáncer de mama (CM)

Cáncer de ovario (CO)

72 60 66 71

43 26

BRCA1+ BRCA1+ BRCA1+

• En mujeres SANAS BRCA1/2+

• Mujeres AFECTAS BRCA1/2+:

- de cáncer de Mama

- de cáncer de Ovario

• Varones portadores BRCA+

¿ Cúal es el abordaje multidisciplinar de una familia BRCA1/2+ ?

Seguimiento portadoras BRCA1/2+ ?*

• Autoexploración mamaria mensual desde los 18 años • Exploración clínica semestral/anual desde los 25 • Ecografía transvaginal y Ca125 c/6-12 m desde los 30-35

SEGUIMIENTO RADIOLÓGICO: -Mamografía anual a partir de los 25?-30?

-Resonancia Magnética Mamaria anual desde los 25 -?

Seguimiento Radiológico (Dra. Pérez)

Cirugías reductoras de riesgo en mujeres BRCA1/2+

1. Salpingo-Ooforectomía Bilateral Profiláctica (SOBP)

2. Cirugía Mamaria:

- Mastectomía bilateral reductora de riesgo en mujeres sanas

- Cirugía profiláctica en el tratamiento de un cáncer de mama

- Cirugía Profiláctica en pacientes previamente tratadas de un cáncer de mama

Salpingo-Ooforectomia Bilateral Profiláctica (SOBP)

SOBP en portadoras sanas BRCA1/2+

SOBP vs. Seguimiento, ¿ reduce la mortalidad? -Global (10% vs 3%;un 60% HR 0.40 * (0.26-0.61) -Por CM (6% vs 2% un 56% HR 0.44 *(0.26-0.76) -Por CO (3% vs 0.4%;un 79% HR 0.21*(0.06-0.80)

Metcalfe K et al The impact of oophorectomy on survival after breast cancer in BRCA1 & BRCA2 mutations carriers . Abstract nº 1507. 2014 ASCO ANNUAL MEETING.

SOBP en BRCA1/2+ afectas de cáncer de mama

SOBP en portadoras de mutación BRCA1/2 en sanas y afectas de cáncer de Mama

Los autores recomiendan realizar la SOBP entre los 35-40 años, aunque siempre habrá que individualizar en función del deseo gestacional, del gen mutado, historia familiar y personal, y otros factores de morbilidad

Cirugía Mamaria (Dra. Rubio)

Cirugía contralateral profiláctica en mujeres de alto riesgo afectas de cáncer de mama

¿ Cúal es el manejo multidisciplinar de una familia BRCA1/2 + ?

CM TN ( tumorectomia+ VAG) BRCA1+ (R71G)

Dx CM 55, estadio I, luminal A

Dx 58, CO seroso papilar

41 Cáncer de mama (CM)

Cáncer de ovario (CO)

72 65 66 71

43 26

BRCA1+ BRCA1+ BRCA1+

CONCLUSIONES: CIRUGÍA MAMARIA EN BRCA+

Valorar riesgo de desarrollar un cáncer de mama y reducción del mismo y estimar impacto en la supervivencia

En pacientes con cáncer de mama y mutación- además biologia del tumor y estadio

Deseo del Paciente - Técnica quirúrgica

Comité Multidisciplinario

En mujeres BRCA1/2+:

SI en sanas, SI en afectas de cáncer de mama

-Disminución riesgo CO al menos un 80%

-Disminución riesgo de CM un 50% (en premenopaúsicas)

-MEJORÍA en la SUPERVIVIENCIA GLOBAL* (entre un 70-

40% dependiendo de las series) tanto en sanas como afectas de cáncer .

* En qué momento: 35 años?, 40 años? ¿depende si BRCA1/2+?

* Tratamiento Hormonal Sustitutivo, ¿ Cuando? ? Cual?

*¿En que momento? *THS : riesgo/beneficio

CONCLUSIONES:SALPINGOOFORECTOMÍA BILATERAL PROFILÁCTICA EN BRCA1/2+

• ¿ Cual es el mejor momento para el estudio de BRCA1/2

en mujeres afectas de cáncer de mama u ovario que cumplen criterios de alto riesgo? ¿ Al diagnóstico? ¿ En el seguimiento?

• ¿ Como modifica disponer de fármacos dirigidos para población BRCA1/2 el manejo y asesoramiento genético?

• Y en las mujeres de alto riesgo para cáncer de mama

hereditario no portadoras de mutación deletérea en BRCA1/2, ¿ Qué ? ………..

Muchas cuestiones pendientes….

Gracias ….

Herramientas

diagnósticas

Eco

Protocolo

Mamografía bilateral en dos proyecciones: anual

Ecografía mamaria bilateral : anual/semestral

RM: anual

Esperar Falsos Positivos de la Rm diagnóstica (13-40%)

RM basal más falsos positivos que las RM de seguimiento

(comparación con previas), pudiendo disminuir del 13 al

5,6%

“Second-look” ecográfico

Con personal entrenado: entre el 50 i 67 % de las lesiones

VPP del 20 al 40%

Si después de “second-look” ecogràfico no visible: BAG

guiada con RM (preferiblemente BAV)

Localización prequirúrgica con arpón guiado con RM.

Imprescindible que el centro que realiza RM de mama

disponga de sistema de biopsia por RM o facilidad para

derivar a otro centro.

HEA

Controversias-

futuro

RM+Mx?

RM?

Comportamiento cáncer de mama pacientes alto riesgo

20% cáncer morfología no masa

33% parámetros cinéticos (RM) de benignidad

Ningún c. infiltrante en BRCA 1 calcificaciones

Ningún c. infiltrante componente IS

Mayoría morfología similar a fibroadenomas (pero realce en anillo).

Mamografía: S 30-50% (mama densa)

RM: S 70-96%

<35 a

Mayor riesgo de cáncer radioinducido BRCA 1 BRCA 2

Schrading S, Kuhl CK. Radiology 246: 2008

“Management recomendations for women at increased familial risk for breast cancer:

results of a prospective national multi-modality cohort study”

(Kuhl ASCO 2008)

Cuestionó el uso de la mamografía rutinaria

Cribaje exclusivamente con RM anual, si hallazgos:

ecografía +/- Mx

US per mujeres <35a que

no toleran la RM

Contraindicación RM

Alergia gadolinio

Embarazo

RM RM

RM RM

Mayor sensibilidad de la RM sola que Mx sola o Eco sola

Mayor sensibilidad de RM+Mx que RM+Ecografia

Independencia de edad, mutación y densidad

Lectura independiente de las técnicas

Us?

Desde el 1999, RM distintas

221 BRCA+

RM y Mx anual, ECO 6 MESES

27 CM (25 mujeres)

S 77% ECO

27% Mx

100% RM

3 CM detectados en la ECO 6m

La Ecografía a los 6m de la RM es un método sensible y

coste-eficaz en BRCA

Otros

Seguimiento de mujeres BRCA 1/2 con MRI y Mx, aumenta S

y E respecto Mx sola

Tanto en <50 como > 50

Se recomienda ofrecer MRI a portadoras BRCA 1/2 por

encima de 50a

Basada en el movimiento aleatorio (Browniano)

de les moléculas de agua bajo el campo magnético

No usa contraste Rápida (60-120 seg.) No uso de RI

AJR:188, June 2007

Movimiento

Extracelular

Transcelular

Intracelular

Intracapilar

Diffusion Weighted Imaging (DWI)

DCE DWI

Imagen Funcional

“Caracterización in vivo y medición de los procesos biológicos a nivel celular y molecular. " (1)

“…de forma no invasiva” (2)

(1)Wagenaar DJ, Weissleder R, Hengerer A. “Glossary of molecular imaging terminology”. JACR

january 2004; 24-32.

(2)O’Connor JP, Jackson A, Asselin MC, Buckley DL, Parker GJ, Jayson GC. “Quantitative imaging biomarkers in the clinical development of targeted therapeutics: current and future perspectives”. Lancet Oncol 2008;9(8):766-776.

-Similar sensibilidad y especificidad (P>0,09)

-Capacidad de diferenciar entre lesiones benignas-malignas

-Similar medida

“29 false-positive biopsies (34.5 %) could have been avoided

without any false-negative findings” (out of 104)

Trabajos en evolutivo de Utilidad RM sin contraste en BRCA1/2

y NI

Elsa Pérez, Ángel Izquierdo, Jorge Soriano, Esther Darder, Ángela Velasco, Maria Buxó, Conxi

Lázaro, Gabriel Capella, Elena Álvarez, Francesc Tuca,

Joan Brunet, Salvador Pedraza

Conceptos

Características generales

(Mama patológica)

Mujeres SANAS

Ansiedad, incomodidad, experiencia emocional por el

antecedente familiar.

Concienciadas, colaboradoras, afrontan diagnóstico inicial

Características que influyen en las técnicas de imagen Mamas densas

Cirugía estética (prótesis, reducción…)

Edad fértil (embarazo)

Terapia hormonal

….

Densidad mamográfica

“Extensive mammographic density is positively associated with

increased breast cancer risk.”

“Extensive breast density can increase breast cancer risk by

masking existing breast cancer in mammographic screening or

a biologic association might be present between increased

density and breast cancer.”

“Extensive mammographic density is positively associated with

increased breast cancer risk.”

“Extensive breast density can increase breast cancer risk by

masking existing breast cancer in mammographic screening or

a biologic association might be present between increased

density and breast cancer.”

“Recently, this risk factor has been added to existing breast

cancer risk prediction models, increasing the discriminatory

accuracy with its inclusion, albeit slightly. With validation,

these models may replace the existing Gail model for clinical

risk assessment.”

Evaluación cuantitativa de densidad mamográfica

La sensibilidad de la mamografía oscila entre 60% al 90% según series

Pero si consideramos las mamas densas puede ser tan baja como un 30% a 40% *

*Kolb TM Radiology 2002; 225:165–175

Tomosíntesis

Tomosíntesis

Cirugía estética

Menos visualización de parénquima mamario si es subglandular que retropectoral

Embarazo y Lactancia

Menstruación

Foci

Días 4-14

THS:interrumpir el tratamiento durante 4 semanas antes.

Puede ignorarse este protocolo en casos urgentes

Profesionales que conozcan todas las técnicas de imagen e

intervencionismo guiado por imagen referente a la mama

Se evitarán duplicidades de exploraciones y mejor manejo de la

paciente

Nuevas técnicas

Integrados en equipo multidisciplinar

CONCLUSIONES

40 a. Criterios de Sdr Ca mama/ovario hereditario, BRCA1

2009: anexectomía bilateral profiláctica

Imágenes y seguimiento normales

Prótesis estética D por Sdr Poland

BAG nódulo MD: CDInfiltrante triple negativo.

PAAF adenopatía axilar D: +

MASTECTOMÍA Radical D (skin sparing), vaciamiento

axilar D

pero, a propósito del caso….

Din 2/6 6 minDin 6/6 1 min

46 a. Antecedentes n. mama: madre 51a, 3 tías maternas, prima

materna.

BRCA no informativo

BAG QSE MI benigno

BAG: hematoma,

persistencia micros

AP: estroma fibroadiposo y

aisladas

microcalcificaciones

intraductulares. NO SE

HAN VISTO SIGNOS DE

MALIGNIDAD.

Carcinoma ductal infiltrante Grado I (0,4cm) asociado a carcinoma intraductal de alto

Grado (0,3cm). RE 3+, RP+, Her2 1+, p53-, Ki67 39%, E-Cadherina 3+.

Exéresis quirúrgica guiada con arpón

ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL

RIESGO Y MANEJO TERAPEÚTICO:

CIRUGIA

Dra. Isabel T. Rubio

Unidad de Patología Mamaria

Centro de Cáncer de Mama

Hospital Universitario Vall d´Hebron

Barcelona

Evaluación Riesgo de Cáncer de Mama en Relación a Reducción de Riesgo con Cirugía

Pacientes con mutación no afectadas de cáncer de mama

BRCA1- cáncer de mama 40% - 85%, ovario 25% -65%.

BRCA2 similar cáncer de mama y ovario 15% - 20%.

Pacientes con mutación y cáncer de mama

Estadio, Edad, Tratamiento

Pacientes con cáncer de ovario y mutación

Riesgo de cáncer de mama (9%), estadio 0-II, supervivencia (Gangi,

JAMA Surgery 2014)

Paciente de alto riesgo con estudio genético negativo con/sin cáncer

de mama

Evaluación Riesgo de Cáncer de Mama

• Beneficios en término de reducción de riesgo

(riesgo relativo y absoluto)

• Beneficios en término de supervivencia

• Morbilidad de la cirugía de reducción de riesgo

bilateral.

Mastectomía Profiláctica Reduce el Riesgo

de Cáncer de Mama en más del 90%

Evaluación Riesgo de Cáncer de Mama

Riesgo a lo largo de la vida 100% Después de mastectomia profiláctica, reduce el riesgo <

10%

En este caso el beneficio absoluto y relativo es el mismo:

90%

Riesgo a lo largo de la vida 10% Después de mastectomia profiláctica, reduce el riesgo 1%

Beneficio relativo es del 90%-beneficio absoluto 9%

Evaluación Riesgo de Cáncer de Mama

• Beneficios en término de supervivencia

- Pacientes con mutación sin cáncer – No

demostrado

- Pacientes con cáncer de mama y mutación

Metcalfe et al.2014- mortalidad en la

segunda década

Heemskerk 2014- mortalidad en < 40,

RH + , no QT

Beneficios de la cirugia de reducción de riesgo

(BRCA)

Fatourous M, Ann Surg Oncol, 2008;15:21-33

Resultados Oncológicos y Estéticos

• Selección de pacientes

• Selección de la técnica quirúrgica

Selección de Pacientes

Paciente con mutación

- Tamaño mama, ptosis, deseo de paciente

Paciente con cáncer de mama tratado y nueva

mutación

- Cirugía previa, tratamiento recibido (RDT),

características de la mama, tipo de reconstrucción

Paciente con reciente diagnóstico de ca de mama

y mutación

- Estadio, localización tumor, tratamiento adyuvante

Mastectomia Reductora de

Riesgo/Profiláctica

• Conservando la piel

• Conservando el CAP (= mastectomia

subcutánea)

• Siempre con Reconstrucción Inmediata

- Prótesis

- Autólogo

3/32 (9%) de los pezones contenían

TDLU. Todas las TDLU estaban en

la base del pezón Stolier et al. Ann Surg Oncol 2007

Anatomía del CAP

Terminal Ductal-Lobular Units

15 (24%) de los pezones contenían

TDLU

Baja probabilidad de lesiones

premalignas en el CAP en BRCA Reynols et al. Ann Surg Oncol 2011

Courtesy of Dr. Klimberg

Recidiva en CAP Mastectomia Terapeútica

Author Cancer

Patients F/U (months)

Necrosis NAC

(%)

recurrence(%)

Stage II/III (%)

Flaps NAC

Hinton 70 56 4 5.7 0 49

Gerber 60 101 10 11.7 1.7 81

Crowe 58 41 2 3 0 17

Margulies 28 8 4 0 0 29

Petit 703 20 3.5 8 0 NA

Sacchini 64 25 11 3 0 16

Benediktsson 216 156 8 24 4 53

Jensen 99 60 6 3 0 36

Petit 861 50 3.5 4.1 0.8 44

Recidivas después de Mastectomia conservando CAP en

portadoras BRCA

Autor N Recidiva F/U

Hartmann 2004 26 0% 13 años

Rebbeck 2004 105 1.9% 6 años

Reynolds 2011 33 0% -

Peled 2012 53 37 meses

Mendoça 2013 52 0% 65 meses

Coopey 2013 150 0% 22 meses

Al-Mufarri 2013 33 0% 11 años

Yao 2015 150 0% /0.6% (no CAP) 32 meses

Probabilidad de reoperación según tipo de

mastectomia

Zion et al. Cancer 2003; 98(10):2152-2160

MBP + prótesis(n=593)

52% requirieron 1 cirugia más

14 años F/U

39% en el primer año

69% en los 5 años

MCP + Prótesis(n=506)

8.8 años F/U

189 (37%) reoperacion

No reconstruccion (n=318)

18 mujeres (6%) requirieron

reoperacion

Osman et al. Ann Surg Oncol 2013

Zion et al. Cancer 2003; 98(10):2152-2160

Mastectomia U (n = 3722) / Mastectomia B (n= 497)

Complicaciones herida 2.9 % / 5.8 % (p < 0.01)

Complicaciones totales 30 dias 4.2% /7.6% (p <0.01)

Morbilidad de la Mastectomía Preservando

CAP

Necrosis del CAP en profiláctica y terapeútica

Pérdida de sensibilidad en CAP y colgajos

Reducción ansiedad al año pero 48% refieren menor atractivo después de cirugía (Brandberg et al. JCO 2008)

Examen clínico anual- no recomendación para seguimiento con imagen radiológica

¿Cuándo realizar la Mastectomía

Profiláctica?

BRCA1

8.7 por 1000 20 - 29 años

19.9 por 1000 40 - 49

36.1 por 1000 50 - 59

BRCA 2

0 por 1000 20 – 29

11.9 por 1000 30 – 39

41.4 por 1000 40 - 49

Mavaddat et al. EMBRACE J Natl Cancer Inst 2013

Conclusiones Valorar riesgo de desarrollar un cáncer de mama y reducción

del mismo y estimar impacto en la supervivencia

En pacientes con cáncer de mama y mutación- además

biologia del tumor y estadio

Deseo del Paciente - Técnica quirúrgica

Comité Multidisciplinario