absorción y distribución anestésicos inhalatorios

Principios generales

Los anestésicos inhalatorios tienen características farmaco-cinéticas ventajosas que permiten un ajuste rápido de laconcentración eficaz, así como su control directo, ya que laconcentración espirada está en relación directa con la con-centración arterial sistémica. Los nuevos agentes anestésicos se caracterizan por su bajasolubilidad en sangre, lo que los hace más manejables. Enefecto, la velocidad de inducción y de despertar, así como lamodulación del nivel de anestesia, están muy influenciadaspor el grado de solubilidad en sangre de los anestésicosinhalatorios. Así, la inducción, el despertar y la velocidad deajuste del nivel anestésico en el curso de la anestesia sontanto más rápidos cuanto menos soluble en sangre sea elanestésico. Los anestésicos inhalatorios se liberan en los pulmones delos pacientes mediante aparatos de anestesia que permitenadministrar flujos y concentraciones de gas con precisión;en general, están dotados de dispositivos que limitan lapolución atmosférica producida por los anestésicos volátileshalogenados.

Concentración alveolar mínima

La acción de los anestésicos inhalatorios se estima mediantela concentración alveolar mínima (CAM). Es la concentra-ción alveolar o la medida en la fase teleespiratoria, que pro-voca en la mitad de los sujetos estudiados una ausencia derespuesta a un estímulo nociceptivo, siendo este último, engeneral, equivalente a una incisión cutánea. Esta noción,importante sobre todo en farmacología, es mucho menosaplicable en la práctica. Para empezar, una CAM sólo es sufi-ciente para producir anestesia en la mitad de los pacientes.Incluso aplicando una concentración a 1,3 o 1,5 CAM, lagran variabilidad de la CAM hace que, en la práctica, la con-centración alveolar proporcionada al paciente esté modula-da en función de su respuesta clínica. Fundamentalmente, lamedida de la CAM permite comparar entre sí los anestésicos(cuadro 1) y evaluar el efecto de situaciones fisiológicas(edad, sexo, gestación, temperatura, duración de la aneste-sia). El concepto de CAM permite igualmente aprehender elmecanismo de la anestesia. El hecho de que moléculas muydiferentes tengan el mismo efecto anestésico y que su mezclaprovoque un efecto equivalente, cuantificable como una frac-ción de CAM, está a favor de una acción no específica de losanestésicos generales. Así, una CAM de halotano, de isoflu-rano o de desflurano en oxígeno puro equivale a una semi-CAM de isoflurano en una mezcla O2/N2O, 40/60 % [33, 35, 40].Se estima que la CAM del protóxido de nitrógeno está com-

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Absorción y distribuciónde los anestésicos inhalatorios

La absorción y la distribución de los anestésicos inhalatorios dependen principalmentede su solubilidad histológica. Los nuevos anestésicos, como el desflurano y el sevoflu-rano, son menos solubles en sangre (coeficiente de partición sangre/gas inferior a 1) y,por tanto, se distribuyen más rápidamente en los diferentes grupos histológicos y se eli-minan tras la interrupción de su inhalación. En el momento de la inducción anestésica,la difusión alveolocapilar y la difusión hacia otros tejidos ricamente vascularizados(cerebro, corazón, hígado, riñones) son rápidas. Sin embargo, existe un tiempo delatencia en el equilibrio entre sangre y cerebro. Este tiempo de latencia es más cortopara el protóxido de nitrógeno y el desflurano que para otros anestésicos, ya que estosagentes son prácticamente tan solubles en el cerebro como en la sangre. Los factoresque influyen en la velocidad de elevación de la concentración alveolar son su solubili-dad en sangre, la concentración del segundo gas (protóxido de nitrógeno), la ventila-ción alveolar y el gasto cardíaco. La velocidad del despertar es igualmente dependien-te de la solubilidad del anestésico en sangre. La disminución de la concentración alve-olar de anestésico es más rápida para el protóxido de nitrógeno, el desflurano y el sevo-flurano. La duración de la exposición a un anestésico afecta a la velocidad de disminu-ción de la concentración alveolar en el despertar. Esto es válido para los anestésicosmás solubles en sangre, pero carece de importancia para el protóxido de nitrógeno, eldesflurano y el sevoflurano.

P. Duvaldestin

Philippe DUVALDESTIN: Professeur, chef du service d’anesthésie et de réani-mation, hôpital Henri-Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil cedex.

prendida entre 1,15 y 1,4 atm [21]. La segunda observación esla relación de proporcionalidad inversa entre la potenciaanestésica (inversa a la CAM) y la liposolubilidad [14]. Se haevaluado la liposolubilidad de los anestésicos generales inha-latorios en diferentes medios lipídicos que tienden a repro-ducir las características de liposolubilidad del cerebro. En elequilibrio entre sangre y cerebro, la concentración alveolardel anestésico representa la presión parcial cerebral en ellugar de acción. Para un cierto número de anestésicos inha-latorios, a una CAM de 1,3 le corresponde una concentra-ción aproximada de 21 mmol/l de lípidos cerebrales [4, 26].Esta constatación sugiere un efecto no específico de diferen-tes agentes anestésicos cuando alcanzan una concentracióncrítica en el lugar de acción.

Absorción y distribución

La absorción en sangre arterial, la distribución y la elimina-ción de los anestésicos inhalatorios a menudo se describensegún un modelo de cinco compartimentos. La administra-ción intrapulmonar equivale a la inyección intravenosa con-tinua de dosis fijas. La concentración se determina en elevaporador y el flujo en relación con la ventilación alveolar.

Difusión alveolocapilar

La difusión de los anestésicos inhalatorios es instantánea.En comparación con los gases respiratorios, los gases anes-tésicos son muy solubles en los componentes lipídicos, y elequilibrio entre la presión parcial alveolar y la presión capi-lar pulmonar es completo. Así, en ausencia de una deriva-ción intrapulmonar, la presión parcial alveolar de anestési-co es igual a la de la sangre arterial. La monitorización dela concentración alveolar de anestésico permite, en teoría,una medida en tiempo real del efecto anestésico. De hecho,existe un desfase entre la evolución de la concentraciónalveolar y las concentraciones cerebral y miocárdica, siendomás importante en la práctica considerar las de los tejidosdiana. El desfase entre la evolución de la concentraciónalveolar o sanguínea y el cerebro se puede calcular en tér-minos de constante de tiempo.

Noción de constante de tiempo

Consideremos el volumen de un compartimento V recorri-do por un fluido de flujo Q y que contiene una sustanciacon una concentración Ci. Inicialmente, la concentraciónde la sustancia estudiada en V es nula; tras la introduccióndel fluido en V, esta concentración C tiende progresiva-mente a elevarse hacia la concentración Ci, según la rela-ción exponencial: C = Ci (1 - e-t/α).

Cuando t = α (constante de tiempo), e-t/α = e-1 (es decir, 0,37),entonces C es igual al 63 % de Ci [C = Ci (1 - 0,37)]. Paravalores de t iguales a dos, tres y cuatro veces α, los valoresde C son respectivamente del 86 %, 95 % y 98 % de Ci.Así, se considera que el equilibrio de concentración entre laconcentración del fluido que atraviesa el volumen V y laconcentración en V se obtiene al cabo de 3 a 4 constantesde tiempo. Las relaciones entre aclaramiento y volumen delcompartimento, o lavado de un volumen por un flujo, sonequivalentes. La constante α se expresa en min-1. La constante de tiempo(en minutos) es su inversa, y es igual al cociente del volumendividido por el flujo y al tiempo necesario para que el flujosea igual al volumen. Si la ventilación alveolar es de 4 l·min-1,la curva de lavado de la capacidad residual funcional (CRF)con un gas inerte tiene una constante de tiempo de aproxi-madamente 1 minuto.La aplicación de esta noción al cerebro permite evaluar lavelocidad de equilibrio (entre 3 y 4 constantes de tiempo) delas concentraciones alveolar y cerebral. El flujo es el flujo san-guíneo cerebral (FSC) (1 l·min-1) multiplicado por la solubili-dad del anestésico en sangre (λS), el volumen es el del cere-bro (1,4 l) multiplicado por el coeficiente de solubilidadmedio del anestésico en el cerebro (λSNC). De manera global,la constante de tiempo (sangre/cerebro) de la mayoría de losanestésicos es equivalente a una vez y media la relación desolubilidad cerebro/sangre. Este cociente es igual al produc-to: cerebro/gas = cerebro/sangre x sangre/gas (cuadro 1).Esta relación es prácticamente 2 para la mayoría de los anes-tésicos inhalatorios. Sin embargo, es más baja para el protóxi-do de nitrógeno (1,1) y el desflurano (1,4). La medida direc-ta de esta relación en la rata muestra que se observan valoressemejantes para el halotano (1,62) y el sevoflurano (1,64) [39].En el hombre esto conduce a un cociente cerebro/gas que essensiblemente más bajo (0,54) para el desflurano que para elsevoflurano (1,15) [45]. Así, en intervalos muy cortos, de algu-nos minutos (especialmente durante la inducción), puedenexistir notables diferencias de presiones parciales entre elalvéolo y el cerebro con los anestésicos de solubilidad media(halotano, isoflurano). Estas diferencias de concentración o de presión parcial sedeben considerar igualmente a nivel cardiovascular. Unaconcentración excesiva de anestésico halogenado puedeproducir una depresión cardiovascular grave que no siem-pre es rápidamente reversible, incluso si la concentracióninspirada se reduce a cero. En estas circunstancias, la con-centración alveolar de anestésicos no disminuye tan rápida-mente como sería deseable si se tiene en cuenta el descen-so del gasto cardíaco. La evolución de la concentraciónmiocárdica de anestésico halogenado está también desfasa-da respecto a la de la concentración alveolar. El bajo índicede solubilidad sangre/cerebro del N2O y del desfluranopermite un ajuste más rápido del nivel anestésico [37].

Cuadro I.– Propiedades de los anestésicos inhalatorios: solubilidad de los anestésicos en sangre y cerebro, presión de vapor, concentra-ción alveolar media y fracción metabolizada.

Coeficiente de partición Fracción metabolizada (%)

Concentración alveolar mínima (CAM)

adulto (%)

Presión de vapor a 20 °C(mmHg)Sangre/gas cerebro/sangre

Halotano 2,4 1,9 244 0,75 15-20

Enflurano 1,8 1,3 172 2,0 2,4

Isoflurano 1,4 1,6 240 1,15 0,2

Sevoflurano 0,65 1,7 170 2,0 3,0

Desflurano 0,45 1,3 669 6,0 0,02

Protóxido de nitrógeno (N2O) 0,47 1,1 — 105 0,004

Anestesia ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN DE LOS ANESTÉSICOS INHALATORIOS

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Distribución histológica

Se ha descrito la distribución histológica de anestésicosinhalatorios mediante modelos farmacocinéticos. Para faci-litar la comprensión de los fenómenos que influyen en ladistribución de los anestésicos inhalatorios, se han descritolos modelos denominados «intuitivos».La distribución de los anestésicos inhalatorios según elmodelo de Munson y Bowers [30] describe el reparto delgasto cardíaco (GC) hacia los diferentes grupos histológicosen el adulto (fig. 1). Así, el 75 % del GC se destina al grupode los tejidos ricamente vascularizados (TRV) cuyo volumenhistológico es de aproximadamente 5 l, y que comprende elcerebro, el corazón, el hígado y los riñones; el 18 % del GCse destina a la masa muscular (M), con un volumen mediode 30 l. La grasa (G) sólo recibe el 5 % del GC, y los tejidospobremente vascularizados (TPV), que corresponden altejido conjuntivo, el 1,5 % del GC. Se han propuesto otros modelos, especialmente el deMapleson [27, 29], que ilustra por qué existe un gradiente deconcentración importante entre el gas inspirado y el gasalveolar (fig. 2). El modelo de Mapleson propone una expli-cación al gradiente de concentración aire alveolar-aire ins-pirado. El nivel de concentración alveolar depende de lascantidades de anestésico que entran y salen del alvéolo. Elaporte inicial es igual a la ventilación alveolar multiplicadapor la concentración inspirada. La cantidad de anestésicoque abandona el alvéolo es inicialmente igual al gasto car-díaco multiplicado por el coeficiente de solubilidad delanestésico en sangre. Para los anestésicos de solubilidadmedia en sangre, como el halotano, cuyo coeficiente desolubilidad sanguínea es 2,3, esta cantidad que deja el alvéo-lo es inicialmente importante comparada con el flujo de gasque entra, ya que el gasto cardíaco y la ventilación alveolarson de magnitudes semejantes. Secundariamente, la con-centración alveolar es dependiente del flujo de salida: gastocardíaco ™ concentración arterial y del flujo de entrada:(ventilación alveolar ™ concentración inspirada) + (gastocardíaco ™ concentración venosa).A medida que el anestésico se distribuye en los tejidos, laconcentración venosa aumenta. Así, cuando el grupo deTRV está en equilibrio con la sangre arterial, lo que seobtiene en 3 ó 4 constantes de tiempo del sistema, la dife-rencia arteriovenosa es inferior al 25 % y la salida es menosimportante. De este modo se pueden describir esquemáti-camente tres fases en el aumento de la concentración alve-olar. Inicialmente una fase de aumento rápido durante elprimer minuto, que corresponde a la curva de lavado alve-olar, una fase de aumento más lento, que corresponde a ladifusión hacia los tejidos ricamente vascularizados entre los2 y los 10-15 minutos, y una fase mucho más lenta quecorresponde esencialmente al almacenamiento muscular. Más recientemente, se han empleado otros modelos equi-valentes a los utilizados para describir la farmacocinética delos agentes intravenosos [37].

Evolución de la concentración alveolar

Así, el factor principal que dirige la evolución de la con-centración alveolar en relación con la concentración inspi-rada en función del tiempo es la solubilidad del anestésicoen sangre. Se pueden distinguir tres grupos:— los anestésicos poco solubles cuyo coeficiente de solubi-lidad es inferior a 1: el desflurano (0,42), el sevoflurano(0,63) y el protóxido de nitrógeno (0,47);

— los de solubilidad media, de 1,5 a 2,5 veces superior a lasolubilidad en el aire: isoflurano (1,4), enflurano (1,8),halotano (2,4);— los anestésicos muy solubles, 10 veces más en sangre: elmetoxiflurano (13) y el éter (12). Se ha podido comparar la evolución de la concentraciónalveolar (FA) de diferentes agentes en relación con la con-centración inspirada (FI) en función del tiempo mante-niendo constantes el gasto cardíaco y la ventilación alveolar(fig. 3). La evolución en el tiempo de la relación FA/FI depende delcoeficiente de solubilidad en sangre del anestésico. Estarelación tiende al 100 % tanto más rápidamente cuantomenos soluble sea el anestésico en sangre. Así, alcanza unvalor cercano al 100 % en el segundo minuto para el protó-xido de nitrógeno. Con los anestésicos de solubilidad media,aumenta de manera mucho más lenta. Tras 15 minutos deinhalación de una concentración inspirada constante, larelación FA/FI es del 55 % para el halotano y del 61 % parael enflurano y el isoflurano. Esta relación se eleva más rápi-damente con los nuevos anestésicos halogenados; así, a los15 minutos, es del 81 % para el sevoflurano y del 88 % conel desflurano. Los nuevos anestésicos halogenados se utilizan a concentra-ciones altas debido a su débil potencia anestésica. Estas con-centraciones elevadas generan consumos importantes devolumen de líquido anestésico. Sin embargo, este consumoestá limitado por el carácter poco soluble de estos agentes,cuya distribución histológica es mucho menos importante.El consumo de estos anestésicos no genera un coste suple-mentario importante, siempre y cuando se utilice un circui-to anestésico con reinhalación y un flujo pequeño de gasfresco [5].

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(0,5 l)

(1,2 l)

TRV(48 l)

CM(33 l)

G(14 l)

TPV(12,5 l)

100 %

FAFl

VA

11,4 %

63,6 %

18,1 %

5,4 %

1,5 %

1 Modelo analógico de distribución histológica de los gases anesté-sicos. La concentración alveolar depende, por una parte, del flujoalveolar de gas, igual a la ventilación alveolar VA multiplicada por ladiferencia F1/FA. Una pequeña fracción se acumula en el parénqui-ma pulmonar. La mayor parte es distribuida hacia los tejidos. Elgasto cardíaco total está representado por el valor 100 % igual alflujo pulmonar. El flujo fraccionario de perfusión de cada grupofigura en porcentaje, y el volumen de cada compartimento en litros,para un sujeto normal que pese 70 kg. Este flujo se reparte en cua-tro grupos diferentes: tejidos ricamente vascularizados (TRV) ycerebro, territorios cutáneos y musculares (CM), grasa (G), tejidospobremente vascularizados (TPV) (según Munson y Bowers [30]).

Tejido pulmonar

Cerebro

Fase gaseosa

Efecto de la concentración de gas en la mezcla inspirada

Efecto de la concentración del primer gas

La difusión de gas del aire inspirado hacia el alvéolodepende de la ventilación alveolar y del gradiente de pre-sión parcial, aunque también del valor absoluto de la pre-sión parcial en el aire inspirado. La concentración alveo-lar de anestésico se aproximará a la concentración inspi-rada tanto más rápidamente cuanto mayor sea ésta. Esteefecto está bien demostrado para el protóxido de nitróge-no (fig. 4), cuando su concentración en el aire inspiradose eleva del 10 al 70 %.Dos factores intervienen en este efecto de concentración:por una parte el efecto de concentración del gas restante(fig. 5) y por otra la elevación del flujo inspiratorio.

Efecto de la concentración de gas restanteSi el pulmón se llena con una mezcla gaseosa que contieneun 1 % de protóxido de nitrógeno y si la mitad es captadapor la sangre, la concentración de protóxido de nitrógenodisminuye a la mitad, pero el volumen pulmonar no ha dis-minuido prácticamente (del 100 al 99,5 %) (fig. 5 A, B). Porel contrario, si el pulmón se llena con una mezcla que con-tiene un 80 % de protóxido de nitrógeno (fig. 5 C) y si lamitad es captada por la sangre, el volumen pulmonar debe-ría disminuir de un 40 % y la concentración de N2O resi-dual descendería del 80 al 66 % (fig. 5 D).

Aumento del flujo inspiratorioDe hecho, el volumen de la capacidad residual funcional nodisminuye cuando se captan volúmenes importantes de gasdebido al aumento del flujo inspiratorio [29]. Así, en el ejemploescogido, a causa de la elevación del flujo inspirado, la con-centración alveolar sólo disminuirá del 80 al 72 % (fig. 5 E).

Efecto del segundo gas

El aumento del flujo inspiratorio debido a la captación deprotóxido de nitrógeno implica una elevación del aporte deotros gases administrados de forma concomitante [16] (fig. 4).Este fenómeno, observado durante la inducción anestésica,se manifiesta por un aumento más rápido de la concentra-ción alveolar del anestésico halogenado. Se ha descritoigualmente otro caso, más teórico que práctico, bajo la expre-sión «efecto del segundo gas». La situación se ha reproduci-do experimentalmente en el perro: la administración dehalotano en oxígeno puro durante varias horas conduce a

2 Modelo de Mapleson que simula la distribución de losanestésicos inhalatorios. El diámetro de cada cilindrorepresenta el volumen de almacenamiento. La altura dela concentración (punteada) de cada cilindro correspon-de a la presión parcial en cada tejido. El diámetro de lostubos que conectan los cilindros es equivalente al flujomultiplicado por la solubilidad del anestésico en el flui-do. 1. Aire inspirado; 2. alvéolo; 3. víscera; 4. músculo;5. grasa (según Mapleson [28]).

3 Cinética de la concentración alveolar (FA) en relación con la con-centración inspirada (FI) de diferentes anestésicos inhalatorios.1. Protóxido de nitrógeno (N2O); 2. desflurano; 3. sevoflurano;4. isoflurano; 5. enflurano; 6. halotano (según Deriaz y Murat [6]).

4 La administración de un 70 % de protóxido de nitrógeno (N2O)provoca una elevación más rápida de la relación FA/FI que la deun 10 % de N2O. La relación FA/FI para una FI de 0,5 % de halo-tano se eleva más rápidamente en presencia de un 70 % de pro-tóxido de nitrógeno (N2O) que de un 10 % de N2O (según Epsteinet al) [16].

Tiempo (min)

70 % N2O

10 % N2O

0,5 % Halotano(70 % N2O)

0,5 % Halotano(10 % N2O)

Tiempo (min)


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una saturación de halotano en los diferentes tejidos. La intro-ducción de un 70 % de protóxido de nitrógeno en la mezclaO2-halotano provoca un aumento de la concentración al-veolar de halotano que supera la concentración inspirada.

Variaciones ventilatorias y circulatorias

Hasta el momento presente, sólo se ha considerado el estu-dio de la concentración alveolar de gas anestésico en con-diciones fisiológicas en un sujeto estándar que presenta unaventilación alveolar y un gasto cardíaco normales. Tambiénse debe examinar la evolución de la concentración alveolaren diferentes circunstancias fisiológicas o patológicas.

Efectos de las variaciones aisladas de la ventilación alveolar

La concentración alveolar de gas anestésico se eleva másdeprisa cuanto mayor es la ventilación alveolar [31]; esteefecto es más pronunciado para los anestésicos mediana-mente solubles en sangre. Así, la ventilación modifica másla concentración alveolar de halotano que las del protóxidode nitrógeno y desflurano. Por ejemplo, si la relación FA/FIdel halotano es del 30 %, 20 minutos después del comienzode la anestesia, en un paciente que tiene una ventilaciónalveolar de 2 l·min-1, alcanza el 65 % si la ventilación es de8 l·min-1, y corresponde por tanto a una cantidad de halo-tano suministrado a los tejidos del doble (fig. 6). Por tanto,la hiperventilación debería producir la aceleración de lavelocidad de inducción de la anestesia. De hecho, la alcalo-sis respiratoria que se le asocia tiene como efecto disminuir

el flujo sanguíneo cerebral. Esta disminución del flujo san-guíneo cerebral retarda la velocidad de equilibrio de la pre-sión parcial entre la sangre y el cerebro y contrarresta elefecto previo. Aquí también, el resultado depende de lasolubilidad del anestésico. Para un compuesto muy pocosoluble, la elevación de la relación FA/FI es despreciable sise compara con la disminución del flujo sanguíneo cere-bral. Todos los anestésicos generales tienen un efecto depresorventilatorio a partir de una cierta concentración cerebral.Esta depresión de la ventilación acarrea una autolimitacióndel efecto anestésico si el paciente es mantenido en ventila-ción espontánea:— bajo el efecto de una concentración cerebral demasiadoalta, aparece un paro ventilatorio;— en ausencia de ventilación, mientras la circulación pul-monar y la distribución histológica persisten, las concentra-ciones alveolar y cerebral del anestésico tienden a dismi-nuir, lo que se traduce en una recuperación de la ventila-ción espontánea. Este fenómeno tiende a limitar el riesgode sobredosificación anestésica halogenada, contrariamen-te a la situación del paciente sometido a ventilación asistida.

Efectos de las variaciones aisladas del gasto cardíaco

Las variaciones del gasto cardíaco tienen un efecto inverso alde la ventilación alveolar (fig. 7). Lo mismo que para la ven-tilación, la amplitud de los efectos depende de la solubilidaddel gas. Cuanto más soluble sea el anestésico, más importan-tes serán los efectos circulatorios. En el paciente en estado deshock, se pueden observar concentraciones alveolares anor-malmente elevadas. En caso de insuficiencia circulatoria, portanto, es preferible utilizar un anestésico poco soluble cuyaconcentración alveolar se modificará menos. Existe una disminución constante del gasto cardíaco en eltranscurso de la anestesia general, cualquiera que sea el anes-tésico utilizado. Si la ventilación alveolar se mantiene cons-tante, la inhalación de una concentración alta de un anesté-sico halogenado produce un descenso del gasto cardíaco,una elevación rápida de la concentración cardíaca y una ele-vación todavía más rápida de la concentración alveolar.

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5 Cada rectángulo representa la concentración total de gas intra-pulmonar. En blanco está indicada la concentración de oxígeno yen rojo la de protóxido de nitrógeno (N2O). Cuando la concentra-ción de N2O es del 50 %, la captación del 50 % del contenidopulmonar de N2O por la sangre produce una reducción del 50 %de la concentración alveolar de N2O. Si la concentración inspira-da de N2O es del 80 % y un 50 % es captado por la sangre, estodebería conducir a una reducción importante del volumen intra-pulmonar del 40 %, lo que no es posible y conduce a una deman-da de gas inspirado suplementaria. Así, la concentración de N2Ono ha disminuido tanto como la captación sanguínea permitiríaprever. El fenómeno es equivalente a un aumento de la ventilaciónalveolar (según Eger El [8]).

6 La relación FA/FI aumenta más rápidamente si la ventilación seincrementa. La solubilidad en sangre del anestésico influye eneste fenómeno. Para un gas poco soluble como el N2O, el efectode la ventilación no es muy importante; por el contrario, para ungas medianamente soluble, como el halotano, el efecto de la ven-tilación es considerable (según Eger El [9]).

Halotano

Tiempo (min)

Ventilación(l·min–1)

Modificaciones circulatorias y ventilatorias simultáneas

Un aumento simultáneo de la ventilación alveolar y delgasto cardíaco se observa en los pacientes que tienen fiebreo hipertiroidismo. En esta situación, se observa una eleva-ción más rápida de la relación FA/FI de los anestésicos mássolubles. Sin embargo, los aumentos de la ventilación y delgasto cardíaco tienen que ser muy importantes para que laconcentración alveolar se modifique. Ahora bien, en lapráctica es raro observar circunstancias donde la ventila-ción y el gasto cardíaco aumenten más del 100 %. La elevación del flujo de perfusión de los tejidos ricamentevascularizados implica también una elevación más rápida dela concentración alveolar. El mismo fenómeno se observaen casos de shunt izquierda-derecha, porque la sangre des-viada vuelve al pulmón con la misma presión parcial que enel alvéolo. En el niño se observa una situación análoga; exis-te un aumento de los flujos sanguíneos histológicos y de laventilación alveolar en relación con el peso corporal, com-parado con el adulto. En el niño, y aún más en el reciénnacido, se produce un aumento más rápido de la concen-tración alveolar de gas anestésico, sobre todo para los anes-tésicos más solubles [36]. La inducción de la anestesia, portanto, es más rápida en el niño. Este efecto de la edad estáanulado en parte por las variaciones de la CAM. El aumento del flujo sanguíneo hacia los territorios muscu-lares, cutáneos y hacia la grasa hace más lenta la velocidadde inducción de la anestesia. En el momento de la induc-ción, estos territorios, y particularmente la grasa, desempe-ñan un papel de reservorio de volumen casi infinito. En lapráctica, durante los estados de excitación, existe unaumento del flujo sanguíneo muscular asociado a una ele-vación del gasto cardíaco: estos dos fenómenos puedenhacer más lenta la velocidad de la inducción anestésica.También se observa un incremento del flujo sanguíneo enel tejido adiposo durante el ayuno.

Influencia del circuito anestésico

La utilización de un circuito con reinhalación introduce dosnuevos parámetros que hay que considerar. Por una parte, elflujo de gas fresco tiene un efecto sobre la concentración ins-

pirada de anestésico, por otra, la adición de un absorbente deCO2 puede conducir a una interacción química entre losanestésicos halogenados y la cal sodada o baritada.

Influencia del flujo de gas fresco

En un circuito con reinhalación de los gases espirados, elflujo de gas fresco puede ser muy variable según las cir-cunstancias. En ausencia de absorbente de CO2 en el cir-cuito, se admite que es necesario un flujo de gas fresco quesea igual al doble de la ventilación por minuto para evitar elriesgo de reinhalación de CO2. A la inversa, cuando el cir-cuito está totalmente cerrado y los tejidos han sido satura-dos en protóxido de nitrógeno, el flujo de gas fresco míni-mo es igual al consumo de oxígeno, es decir, entre 200 y250 ml de oxígeno/min. Siendo el equilibrio entre la sangrey los anestésicos halogenados menos rápido que para el pro-tóxido de nitrógeno, es conveniente, en un circuito total-mente cerrado, proseguir la administración adaptándolo alos datos proporcionados por el analizador de gases. En lapráctica, el flujo de gas fresco utilizado en un circuito cerra-do varía entre 500 ml y 2 l·min-1. El evaporador debe estarcolocado necesariamente sobre el circuito de gas fresco, esdecir, fuera del circuito. Si el evaporador estuviera colocadodentro del circuito, entonces sería posible que la concentra-ción inspirada alcanzara la concentración de vapor saturan-te, porque la concentración que entraría en el evaporadorsería entonces igual a la concentración del circuito. La constante de tiempo del aparato de anestesia es igual alvolumen del circuito (2 a 7 l) dividida por el flujo de gasfresco. La concentración de anestésico inspirado en el cir-cuito depende de la cantidad de anestésico proporcionadoen forma de gas fresco y de la cantidad espirada reinhalada.La evolución en el tiempo de las relaciones FI/FINF yFA/FINF está modificada por el flujo de gas fresco y la solu-bilidad del anestésico en sangre. Así, la evolución en eltiempo de la relación FI/FINF es muy diferente, a un flujobajo de gas fresco, para el halotano y para el N2O. La satu-ración rápida de los tejidos en N2O explica que la cantidadde gas reinhalada contribuya a la composición del gas ins-pirado, mientras que para un anestésico medianamentesoluble el papel de la reinhalación es mucho más limitado.

Influencia de las variaciones ventilatorias en un circuito cerrado

La utilización de un circuito con reinhalación minimiza elpapel de la ventilación alveolar en la composición del gasalveolar. El aumento de la ventilación alveolar conduce, porun lado, a una elevación de la relación FA/FI, pero por otro,a una disminución del cociente gas inspirado sobre gas fres-co FI/FINF (fig. 8). Tras una hiperventilación, la composi-ción de la mezcla inspirada está influenciada de manerapreponderante por los gases reinhalados en relación con elgas fresco, lo que induce una disminución de la concentra-ción inspirada. El efecto limitante de la ventilación es másimportante a flujos bajos de gas fresco. La consecuencia esque se pueden mantener concentraciones anestésicas esta-bles en un circuito cerrado en un paciente en ventilaciónespontánea, tanto más cuanto que el agente halogenado espoco liposoluble.

Reacción de los anestésicos en presencia de cal sodada o baritada

Los anestésicos inhalatorios son más o menos establessegún su fórmula química. La supresión de los átomos decloro y de bromo conduce a una disminución del poderanestésico, pero también a una estabilización de la molécu-la. El desflurano es químicamente muy estable y contiene

7 La relación entre las concentraciones de gas alveolar/gas inspirado(FA/FI) se eleva más lentamente cuanto mayor es el gasto cardíacoy viceversa. Este efecto es despreciable para los agentes pocosolubles en sangre, como el N2O, pero es importante para losagentes de solubilidad media, como el halotano (según Eger El [9]).

Gasto cardíaco (l·min-1)

Halotano


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sólo iones flúor como halógeno [12]. El halotano y el sevo-flurano son inestables en presencia de bases fuertes. Así, elhalotano y el sevoflurano son especialmente degradadospor hidróxido de calcio. Se denominan compuestos A y B alos productos de degradación del sevoflurano. La cantidadde productos de degradación depende de la duración, de laimportancia de la reinhalación, de la temperatura y del tipode absorbente. Se han calculado las concentraciones decompuesto A, expresadas en partes por millón (ppm), en lamezcla gaseosa de los circuitos. La concentración media sesitúa entre 12 y 37 ppm en presencia de cal sodada y entre24 y 41 ppm en presencia de cal baritada después de 18 a 23CAM ™ horas de anestesia con sevoflurano con un flujo degas fresco de 1 l·min-1 [2].Experimentalmente, el compuesto A tiene una toxicidadrenal que aparece a concentraciones superiores a 50 ppm [19].El valor más alto encontrado en un paciente durante la utili-zación de cal baritada es de 61 ppm [18]. Hay que resaltar queel producto de degradación del halotano por cal sodada (el 2-bromo-2-cloro-1, 1-difluoroetileno o BCDFE) tiene igualmen-te una toxicidad renal potencial que nunca ha tenido unarepercusión clínica.

Eliminación de los gases durante el despertar

Eliminación pulmonar

El cese de la administración de anestésico halogenado (FI = 0)se refleja en un descenso progresivo de la concentraciónalveolar. FAO es el valor de la concentración alveolar en elmomento del paso a FI = 0. La evolución en el tiempo de larelación FA/FAO se utiliza para estimar la velocidad de disi-pación del efecto de los diferentes anestésicos inhalatorios(fig. 9). Los factores que influyen en la relación FA/FAO sonlos mismos, en sentido inverso, que los que influencian larelación FA/FI durante la inducción.El flujo de gas anestésico que entra en el alvéolo es igual algasto cardíaco multiplicado por la diferencia arteriovenosade concentración de anestésico, y el flujo saliente de anes-tésico, al producto de la ventilación alveolar por FA. El des-censo de FA/FAO es tanto más rápido cuanto más insoluble

es el anestésico y más elevada es la ventilación alveolar. Labaja solubilidad en sangre de los nuevos anestésicos halo-genados explica la disminución tan rápida de la relaciónFA/FAO y la recuperación más veloz de las principales fun-ciones cognitivas con los anestésicos de solubilidad mediaen sangre [42]. La disminución de la concentración alveolarde protóxido de nitrógeno por debajo de las concentracio-nes anestésicas se efectúa en 3 a 4 minutos, cualquiera quesea la duración de la anestesia anterior. Así, no es necesariointerrumpir la administración de N2O de manera prematu-ra respecto a la hora de despertar prevista. En cambio, esnecesario anticipar la hora de la interrupción de la admi-nistración de anestésicos halogenados de solubilidad san-guínea intermedia, teniendo en cuenta la duración total dela anestesia. El equilibrio de presión parcial del N2O endiferentes tejidos se consigue rápidamente, en 10 a 15 mi-nutos, lo que explica que la velocidad de despertar trasadministrar N2O sea independiente de la duración de expo-sición al mismo [13]. En cambio, hacen falta varias horaspara saturar el músculo y la grasa con halotano: cuanto máslarga haya sido la duración de la anestesia más se habrán lle-nado los diferentes espacios de distribución de halotano y senecesitará más tiempo para vaciarlos y obtener un valor deFA por debajo del que tiene efectos anestésicos. Así, cuantomenos soluble sea un anestésico en sangre, y también en lostejidos, el despertar será más rápido y la velocidad de des-pertar dependerá menos de la duración de la anestesia. Poresto se puede obtener con desflurano un despertar rápido ycompleto a pesar de haberse hecho una anestesia de largaduración, ya que este anestésico tiene un volumen de distri-bución histológico pequeño. La velocidad de descenso de larelación FA/FAO del desflurano es independiente de la dura-ción de la anestesia [38]. A la inversa, en las anestesias decorta duración, la velocidad de despertar está poco influen-ciada por la solubilidad en sangre del anestésico [13].Tras una inhalación de corta duración, la curva de elimina-ción se asemeja a la del N2O (fig. 10). En caso de una inha-lación de duración media o larga (varias horas), la fase dedespertar puede estar retardada. Se necesita volver a unaconcentración inferior a la CAM para obtener el despertar.

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8 La relación de la fracción inspirada (F1/INF) sobre la fracción degas fresco (FINF) se representa con líneas discontinuas en funciónde la ventilación (VA). La relación FA/FI está representada en líne-as continuas. Es evidente que el efecto de la ventilación es mayorcon el halotano. Los efectos de la VA son más importantes sobrela relación FINS/FINF y de menor amplitud sobre la relación FA/FINF

(según Eger El [10]).A. Protóxido de nitrógeno. B. Halotano.

9 La disminución de la concentración alveolar (F) se calcula en rela-ción con la existente al detener la inhalación del agente (FAO). Laevolución de la relación FA/FAO en el tiempo describe una curvainversa a la observada durante la inducción. La velocidad de des-censo es más rápida para los agentes de baja solubilidad que enlos de solubilidad media: N2O > desflurano > sevoflurano > iso-flurano > enflurano > halotano (según Eger El [12]).

Tiempo (minutos)

VA = 4 l·min-1

VA = 4 l·min-1

Flujo (l·min-1)

Flujo (l·min-1)

Tiempo (minutos)

1 % Halotano

Tiempo (min)

Desflurano

A B

o o

Si la concentración, al final de la anestesia, fuera de dosveces la CAM, se podría observar el despertar con un desfa-se de más de 20 minutos tras el cese de la inhalación, porejemplo, de halotano. Si los pacientes son mantenidos en ventilación espontánea,la depresión de la ventilación debida a los anestésicos retar-da la fase de despertar, puesto que la eliminación de gasesanestésicos se produce entonces con más lentitud. La hipo-ventilación alveolar secundaria a la administración de anal-gésicos centrales, miorrelajantes o ambos, hace más lentaigualmente la eliminación de los agentes inhalados. En lapráctica, se puede acelerar el despertar en caso de inhala-ción prolongada de halotano o de enflurano mediante unafase de hiperventilación, más o menos larga según la dura-ción de la inhalación anterior. Durante la fase de despertar, la interrupción brusca de lainhalación de protóxido de nitrógeno puede producir unefecto denominado hipoxia por difusión. La cantidad deprotóxido de nitrógeno que abandona la sangre es muchomayor que la cantidad de nitrógeno que entra en ella. Elprotóxido de nitrógeno es, en efecto, 34 veces más solubleen sangre que el nitrógeno. Un número mayor de molécu-las de protóxido de nitrógeno viene a reemplaza entonces alas moléculas de nitrógeno en el aire alveolar. Este fenóme-no entraña transitoriamente una dilución del contenido deoxígeno alveolar. La disminución de la presión parcial alve-olar de oxígeno se asocia a un descenso del contenido arte-rial de oxígeno. También existe una disminución de la frac-ción alveolar de anhídrido carbónico por el mismo efectode dilución que produce secundariamente una hipoventila-ción alveolar y agrava la hipoxemia. Este efecto no tieneconsecuencias en los sujetos con pulmones sanos y se puedecorregir rápidamente con la administración de oxígenopuro durante 2 a 3 minutos cuando cesa la inhalación deN2O. El desflurano y el sevoflurano reducen también elintervalo del despertar. Durante la fase de eliminación, larelación FA/FAO medida 5 minutos después de interrumpirlos halógenos es, en promedio, de 0,14 para el desflurano yde 0,16 para el sevoflurano, mientras que es de 0,22 para elisoflurano y de 0,25 para el halotano.

Eliminación extrapulmonar

La vía de eliminación natural de los anestésicos inhalatorioses la vía respiratoria. Alternativamente, una pequeña frac-

ción puede ser eliminada por vía cutánea. Los anestésicosinhalatorios son compuestos extraños al organismo y, comotodos los xenobióticos, pueden ser degradados, si su fór-mula química lo permite, por el sistema de las monooxige-nasas mixtas hepáticas que funcionan con una de las isoen-zimas del citocromo P-450. Cuanto más estable es la fórmu-la química, menor es la probabilidad de biotransformación.Esta biotransformación explica ciertos efectos secundarios.Así, la fisiopatología de la hepatotoxicidad del halotanorequiere una reacción inmunoalérgica entre un metabolitodel halotano combinado con uno de los componentes delcitocromo P-450 en el seno del hepatocito [23]. Hasta ahoralos accidentes de nefrotoxicidad debidos al metoxifluranose han atribuido al aumento de la concentración de flúorplasmático o renal [3]. El flúor proviene de la biotransfor-mación hepática del metoxiflurano, pero también delenflurano y del sevoflurano catalizados por el sistema de lamonooxigenasa. Sin pretender entrar en el mecanismo de la nefrotoxicidadinducida por estos agentes, la acción tóxica del flúor pareceestar implicada en parte, ya que la exposición prolongada alsevoflurano conduce a concentraciones plasmáticas elevadas,a veces superiores al umbral de 50 µM·l-1 [24], pero sin que sehaya registrado ningún accidente de nefrotoxicidad [20], trasvarios millones de anestesias con sevoflurano [23] ni se hayaobservado ninguna disminución de la capacidad de concen-tración urinaria [17]. Se han propuesto valores estimados dela dosis administrada, en porcentaje, para calcular cuál es lafracción de la dosis metabolizada. Esta dosis es, en teoría,igual a la concentración inspirada multiplicada por el flujoinspirado, menos la concentración espirada multiplicadapor el flujo espirado durante la anestesia y durante el perío-do postanestésico. De hecho, existen algunas dificultadespara medir esta fracción metabolizada:— se siguen detectando concentraciones bajas de anestési-cos halogenados varias horas o incluso varios días despuésde una anestesia con halotano [43]; — el halotano es metabolizado a concentraciones subanes-tésicas. A concentración anestésica, el halotano tendría más bien unefecto inhibidor de su metabolismo. Salvo estas reservas, esposible comparar los agentes entre sí y estimar que la frac-ción metabolizada representa aproximadamente el 12 %para el halotano, el 3 % para el sevoflurano, el 2,4 % parael enflurano, el 0,2 % para el isoflurano y el 0,04 % para eldesflurano [12]. Se estima que la susceptibilidad del desflu-rano a ser biotransformado es de 5 a 10 veces menor que ladel isoflurano [12].

Difusión del protóxido de nitrógeno hacia las cavidades cerradas

El N2O, aunque es poco soluble en sangre y en los tejidos,es mucho más soluble que el nitrógeno, el hidrógeno o elmetano. El coeficiente de partición sangre/aire del N2O es34 veces superior al del nitrógeno. Este último es el princi-pal constituyente de los espacios cerrados, exceptuando eltubo digestivo, que contiene también metano e hidrógeno. La difusión del N2O hacia estas cavidades puede ocasionaruna modificación de su volumen o bien de su presión.Según las propiedades elásticas de las paredes de las cavida-des, esta difusión de gas crea una variación de volumen anivel de los senos de la cara o del oído medio. La presiónparcial de gas anestésico puede, como máximo, alcanzar elvalor de la presión parcial alveolar que, en cierto modo,crea un límite para la difusión de estos gases. El nitrógenoprácticamente no puede abandonar estas cavidades debido

10 La solubilidad del anestésico en sangre y la duración de laanestesia influyen en la velocidad de descenso de la relaciónFA/FAO. El efecto de la duración de la anestesia es más impor-tante para los anestésicos medianamente solubles (halotano, B)e incluso mayor para los anestésicos muy solubles (metoxiflura-no, C). Las curvas en función del tiempo al interrumpir la inhala-ción están representadas para duraciones de la anestesia desde15, 30, 60, 120, 240 minutos hasta infinitas. El coeficiente departición sangre/gas se representa por λ (según Eger El [11]).A. Protóxido de nitrógeno: λ = 0,47B. Halotano: λ = 2,3C. Metoxiflurano: λ = 13

Duración de la anestesia (min)

Tiempo (min)A B C


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a su insolubilidad. Fisiológicamente, las únicas cavidadesdel organismo que están en continuidad con el aireambiente son los pulmones, el oído medio y los senos. El aire puede estar presente en un neumotórax o en el tubodigestivo en caso de oclusión. Si estos pacientes son aneste-siados, con una mezcla O2-N2O (30-70 %), el gas anestésicodifunde hacia estas cavidades cuya presión y cuyo volumenaumentan. Debido a la solubilidad 34 veces mayor del N2Ocon respecto al nitrógeno, y al gradiente de presión así crea-do durante su inhalación, este gas entra mucho más depri-sa en estas cavidades que lo que tarda en salir de ellas elnitrógeno. El N2O está desaconsejado en ciertas fases de lacirugía del oído. Así, en una timpanoplastia se recomiendainterrumpir la inhalación de N2O mientras se coloca elinjerto. Existiría también riesgo de hiperpresión en lospacientes que tienen un neumotórax reciente [15]. En elcurso de los actos quirúrgicos donde existe un riesgo deembolia gaseosa, el N2O aumentaría también este riesgo[32]. Experimentalmente, el volumen de aire necesario paraproducir la muerte es de 0,55 ml·kg-1. Este volumen es cua-

tro veces menor en caso de inhalación de un 75 % de N2O.La utilización de N2O para mantener una anestesia duran-te una celiocirugía ha sido objeto de numerosas controver-sias. Se ha hecho responsable al N2O de la elevada inciden-cia de náuseas y vómitos postcelioscopia [1, 25], mientras queotros estudios han encontrado resultados diametralmenteopuestos [22, 34]. Actualmente, el N2O se puede utilizar encolecistectomías laparoscópicas sin causar molestias al ciru-jano por distensiones intestinales, ni producir ningúnaumento de la incidencia de náuseas y vómitos postopera-torios [41]. No obstante, la proporción de N2O en el C2O delneumoperitoneo durante la laparoscopia en el animal alcan-za una meseta cercana a la fracción espirada de N2O más de6 horas después de la inducción [7].

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Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención: DUVAL-DESTIN P. – Absorption et distribution des anesthésiques par inhalation.– Encycl. Méd. Chir. (Elsevier, Paris-France), Anesthésie-Réanimation,36-100-E-10, 1998, 8 p.

Bibliografía

absorción y distribución anestésicos inhalatorios

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