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Accidentes inmunológicos

Los accidentes inmunológicos secundarios a las transfusio-nes de productos sanguíneos están relacionados con fenó-menos humorales y/o celulares. La introducción en el orga-nismo del receptor de antígenos (y excepcionalmente deanticuerpos) aloincompatibles es responsable de estos acci-dentes. Estos antígenos pueden pertenecer a los sistemaseritrocitarios, leucoplaquetarios o proteicos. En la enfer-medad de injerto contra huésped y en la inmunomodula-ción observadas en ciertos receptores de productos sanguí-neos han sido implicados mecanismos celulares.

Accidentes debidos a los antígenos eritrocitarios

El conocimiento de los grupos sanguíneos y la comprensiónde las incompatibilidades eritrocitarias han llevado a esta-blecer reglas de seguridad transfusional para la prevenciónde los accidentes inmunológicos. La legislación exige dosdeterminaciones del grupo sanguíneo ABO y Rhesus D endos muestras diferentes, una búsqueda de aglutininas irre-gulares en menos de tres días (detectando anticuerposantieritrocitarios distintos a los del sistema ABO, lo queexige, en caso de positividad, el empleo de concentradoseritrocitarios [CGR] compatibles). Además es obligatoriorealizar un último control, en la cabecera del paciente (veri-ficación de los grupos ABO del paciente y de los CGR que

se transfundirán). El acatamiento de la legislación permiti-ría que se evitaran estos accidentes [35].

Antígenos eritrocitarios

Estos antígenos son complejos moleculares glucoproteicos yglucolipídicos integrados en la arquitectura de la membra-na de los eritrocitos. Están determinados genéticamente.Los antígenos pueden inducir la formación de anticuerposy el poder inmunogénico de un antígeno depende de sucapacidad de inducción del anticuerpo correspondiente.

Sistema ABO

La particularidad de este sistema reside en que existen, apar-te de cualquier estímulo, anticuerpos naturales anti-A y/oanti-B que originan accidentes. Estos últimos son siempreevitables y su aparición se debe a un error de identificacióndel tubo durante la extracción de muestras para la deter-minación del grupo sanguíneo, error en el destino del CGR(control último en la cabecera del enfermo no realizado omal interpretado) o, más raramente, a un error de labora-torio y, en cualquier caso, porque no se ha respetado lalegislación. Siguen siendo frecuentes: una estadística esta-dounidense calcula el índice de error en 1 por cada 12 000productos sanguíneos distribuidos [36].

Otros sistemas eritrocitarios

Los aloantígenos son reconocidos por anticuerpos específi-cos, denominados aloanticuerpos, producidos en indivi-duos desprovistos del antígeno considerado. Están determi-nados genéticamente y expresan la variación genética den-tro de la especie. Los principales antígenos eritrocitariosson los antígenos D, C, c, E, e del sistema Rhesus, los antí-genos K, k del sistema Kell, los antígenos Fya, Fyb del siste-

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Accidentes inmunológicos e infecciosos de la transfusión sanguíneaLa transfusión de productos sanguíneos es un acto que exige rigor y control ya que losproductos sanguíneos lábiles son de origen humano, y cada uno de ellos proviene deun donante diferente. Así, la transfusión de cada uno de ellos renueva el riesgo tera-péutico. Un mejor conocimiento de las frecuencias, las causas y los mecanismos de losaccidentes inmunológicos e infecciosos de la transfusión debería permitir que se plan-tearan mejor las indicaciones y aumentara la seguridad de la transfusión.

A. Mercadier

J. Baudelot

Anne MERCADIER: Praticien hospitalier.Jacques BAUDELOT: Praticien hospitalier, directeur du Centre départementalde transfusion sanguine de la Seine-Saint-Denis.Hôpital Avicenne, 125, rue de Stalingrad, 93009 Bobigny.

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ma Duffy, los antígenos M, N, S, s del sistema MNS, los antí-genos Jka, Jkb del sistema Kidd, los antígenos Lua, Lub delsistema Lutheran, etc.Por otro lado, existen antígenos individuales, de frecuenciaextremadamente baja, lo que los diferencia de los antígenosgenerales descritos previamente.

Anticuerpos antieritrocitarios

Anticuerpos naturalesSon anticuerpos que pueden preexistir en los individuos sinque se haya producido ninguna estimulación transfusionalo fetomaterna. Estos anticuerpos naturales pueden serregulares o irregulares. Los anticuerpos naturales se denominan «regulares» cuan-do existen constantemente en el individuo desprovisto delantígeno correspondiente. Es el caso de los anticuerposanti-A y anti-B del sistema ABO, que siempre están presen-tes en los individuos desprovistos respectivamente del antí-geno A o del antígeno B. Por esto, basta con respetar elcarácter en cuanto al isogrupo ABO de la transfusión paraprevenir totalmente los accidentes en este sistema. Los anticuerpos naturales se denominan «irregulares» cuan-do su presencia es inconstante en los individuos desprovistosdel antígeno correspondiente, como ocurre, por ejemplo,en el caso de los anticuerpos anti-Lewis, que se encuentransólo en algunos individuos Lewis negativos. Algunos son«peligrosos», esencialmente los anticuerpos anti-Lea y anti-Lex hemolizantes, que pueden inducir un accidente trans-fusional y que hacen precisa la selección fenotípica de losCGR que se transfundirán; los demás, aunque son menospeligrosos de forma inmediata, pueden producir un acorta-miento de la vida de los glóbulos rojos transfundidos. Existenotros anticuerpos naturales «irregulares»: los de los sistemasP1, M o N raramente son activos a 37 °C y por ello no suelentener interés transfusional. Sólo la cirugía en hipotermiaexige realizar una selección fenotípica de los CGR. Los anticuerpos públicos son anticuerpos naturales «regu-lares» particulares. Están presentes sin que se produzcainmunización en los escasos sujetos desprovistos de un antí-geno de frecuencia muy grande —denominado «público»(fenotipo Bombay, p, pk, etc.) y son peligrosos por serhemolizantes (anti-H, anti-Tja, etc.).

Anticuerpos inmunesSon aloanticuerpos «irregulares» y sólo aparecen tras esti-mulación inmunológica transfusional o fetomaterna. El análisis estadístico de los anticuerpos producidos poraloinmunización en 2 209 receptores politransfundidos conCGR no fenotipados ha permitido estudiar el poder inmu-nógeno relativo de los antígenos de otros sistemas eritrocita-rios [48]. El antígeno Rhesus (D) tiene el mayor poder inmu-nógeno [24]. En orden decreciente, le siguen los antígenosde otros sistemas: K del sistema Kell, E y c del sistema Rhesus,Fya del sistema Duffy, Jka del sistema Kidd, S del sistemaMNSs, independientemente del número de transfusiones.Estos sistemas están implicados en más del 70 % de los casosde aloinmunización [32, 49]. La frecuencia de los anticuerposinmunes en los pacientes politransfundidos varía del 1,7 al35 %, según las series; depende de la patología y del sexo. Enfunción de la patología, se encuentra un aloanticuerpo deinterés transfusional en el 34 % de los pacientes con drepa-nocitosis politransfundidos [55], en el 14 % de los enfermosen el examen previo al trasplante hepático [45], en el 9,5 %de los pacientes en el examen previo al transplante renal [8],en el 2 % de los enfermos operados en cirugía cardíaca [26].Se debe conocer el papel que desempeña el sexo: indepen-dientemente del embarazo, la inmunización es dos veces másfrecuente en mujeres que en hombres.

Mecanismo de acción de los anticuerposEl mecanismo de acción de los anticuerpos es variable.Entran en juego muchos factores: el título sérico del anti-cuerpo, su clase y su subclase, su capacidad de fijar el com-plemento y factores individuales mal definidos, propios delreceptor, que hacen que un mismo anticuerpo produzcareacciones hemolíticas muy diferentes de un sujeto a otro.Estos anticuerpos pueden originar, después de su fijaciónen los sitios antigénicos de la membrana globular, la fijacióny la activación secuencial de diferentes fracciones (C1 a C9)del complemento y provocan directamente la lisis de hema-tíes en la circulación (hemólisis intravascular). Sin embar-go, la mayoría de las veces esta fijación del anticuerpo sen-sibiliza a los hematíes, que son fagocitados por el sistema defagocitos mononucleares (reticuloendotelial) y concreta-mente por el del bazo (hemólisis extravascular).

Consecuencias clínicas de la transfusión de CGR incompatibles

Son variables, en función de que la destrucción de hematí-es sea más o menos rápida y cuantiosa [6].

Formas clínicas gravesLos accidentes hemolíticos graves se deben con frecuenciaa hemólisis intravasculares bruscas y masivas. Evolucionanen tres fases.

• Shock inicial inmediatoLas primeras alteraciones pueden ser una sensación demalestar, de angustia, cefaleas, dolor lumbar, sensación deconstricción torácica, escalofríos o hipertermia. Rápida-mente el pulso se hace filiforme y se observa una caída dela tensión arterial; pueden aparecer signos de hemorragiadifusa que reflejan una coagulación intravascular disemina-da (CID). La caída de la tensión arterial y los signos dehemorragia en sábana pueden ser los únicos signos obser-vados en un paciente anestesiado. La aparición de uno solode estos signos de alerta durante una transfusión exige suinterrupción inmediata.

• En las horas siguientes aparece la ictericiaLa orina emitida en la hora siguiente es negra, lo que reflejala presencia de hemoglobina libre en el plasma. La hapto-globina, que forma un complejo con la hemoglobina libre,está utilizada completamente y su tasa plasmática se desplo-ma. Por otra parte, el hipercatabolismo de la hemoglobina vaa producir al cabo de algunas horas un aumento de la tasasérica de bilirrubina libre, con una ictericia franca.

• En el decurso, aparece la insuficiencia renalTras fracasar los intentos de diuresis forzada, puede apare-cer una fase de oligoanuria progresiva durante algunosdías, seguida de anuria, en función de la intensidad y laduración del shock inicial. Las lesiones renales derivan másde la isquemia renal secundaria al colapso cardiovascular yeventualmente de la CID que de una toxicidad directa de lahemoglobina sobre el riñón. En esta fase, es necesario recu-rrir a sesiones de depuración extrarrenal. Tras un períodode 2 a 3 semanas, la diuresis se reanuda progresivamente ysuele se curarse sin secuelas.

Formas clínicas menoresLas formas menores deben identificarse sistemáticamente.Reflejan una destrucción menos rápida de hematíes incom-patible con un signo de alarma que debería servir para evi-tar un accidente grave en transfusiones ulteriores.

• Reacción «escalofrío-hipertermia»Al finalizar la transfusión, o en la hora siguiente, se puedeproducir una reacción de tipo «escalofrío-hipertermia» quepuede señalar una hemólisis leve, aunque la mayoría de las

Anestesia ACCIDENTES INMUNOLÓGICOS E INFECCIOSOS DE LA TRANSFUSIÓN SANGUÍNEA

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veces se deba a un conflicto antígeno-anticuerpo leucopla-quetario. Esta reacción puede asociarse en los días siguien-tes a una ictericia de intensidad variable con aumento de latasa de bilirrubina libre.

• Hemólisis retardadaDe cuatro a ocho días después de la transfusión se observauna desglobulización progresiva, a veces importante, y eneste caso asociada o no a una ictericia con bilirrubina libre.El mecanismo de destrucción de los hematíes es variable. — En raras ocasiones puede tratarse de anticuerpos pasivostransmitidos por el donante y la destrucción afecta entoncesa los hematíes del receptor. En este caso el accidente tiposuele ser la transfusión de un enfermo A, B o AB mediantesangre del grupo O que posee anticuerpos (hemolisina) anti-A, o anti-B a títulos altos, de naturaleza inmune, con activi-dad hemolítica en presencia de complemento. — La mayoría de las veces se presenta la destrucción dehematíes del donante por la reactivación del anticuerpo delreceptor ya inmunizado; el anticuerpo estaba presente atasas bajas o era indetectable antes de la transfusión. Estaúltima, aportando el antígeno incompatible correspon-diente, desencadena una reacción anamnéstica con unaproducción creciente del anticuerpo implicado, que se fijaa los hematíes y los lisa progresivamente.

• Transfusiones ineficacesLa hemólisis transfusional puede no producir ningún sínto-ma, ni inmediato ni retardado. Sólo el control del recuentosanguíneo sistemático muestra la ineficacia de la transfusión.Sería peligroso desconocerla y proseguir las transfusiones sinhacer exámentes inmunohematológicos más profundos.

Estrategia terapéutica

En función de los resultados de la detección de aglutininasirregulares, son posibles dos situaciones.

Detección positiva de aglutininas irregulares El conocimiento de anticuerpos antieritrocitarios de interéstransfusional en un paciente que debe ser transfundidoexige solicitar el fenotipo eritrocitario ampliado del recep-tor y seleccionar concentrados eritrocitarios fenotipados ycompatibilizados con el suero de este último. Es imprescin-dible que los glóbulos rojos del donante no introduzcan enel organismo el antígeno correspondiente a los aloanti-cuerpos. Estas transfusiones deben ser estrechamente vigi-ladas desde el punto de vista clínico y de laboratorio y sedeberá garantizar su eficacia.

Detección de aglutininas irregulares negativaEn este caso el receptor no tiene, a priori, anticuerpos antie-ritrocitarios. A título preventivo, los pacientes que puedantener en un futuro estímulos repetidos deberán recibir sis-temáticamente CGR fenotipados. La mayoría de las vecesson sujetos que recibirán transfusiones repetidas (drepano-citosis, talasemia, etc.), politransfundidos y enfermos enespera de un trasplante. Cualquier transfusión es potencialmente peligrosa, a fortiorisi se muestra inútil. Siempre hay que asegurarse, medianteacuerdo con el médico, que la transfusión de CGR esté bienfundamentada.

Accidentes producidos por antígenos leucoplaquetarios

Al igual que los eritrocitos, los glóbulos blancos y las plaque-tas pueden estar implicados en incidentes o accidentes inmu-

nológicos transfusionales. Los antígenos implicados son losantígenos leucoplaquetarios del sistema del complejo mayorde histocompatibilidad (sistema HLA) y los antígenos espe-cíficos de los sistemas plaquetarios y leucocitarios.

Accidentes producidos por antígenos HLA

Después de una transfusión o un embarazo, un pacientepuede desarrollar por aloinmunización anticuerpos contralos antígenos de clase I del complejo mayor de histocompa-tibilidad expresados por los leucocitos y las plaquetas.

Frecuencia de la aloinmunización anti-HLAEs variable y depende del número de transfusiones anterio-res, de embarazos anteriores y del sexo (las mujeres seinmunizan más fácilmente que los hombres, independien-temente de las inmunizaciones que pueden aparecer en losembarazos). Un estudio [4] que revisó 33 series de la litera-tura calcula su frecuencia en el 39 %. Los anticuerpos anti-HLA se detectan mediante la técnica de linfocitotoxicidaden presencia de complemento. Raramente son monoespe-cíficos; con frecuencia son poliespecíficos debido al granpolimorfismo del sistema HLA.

Incidentes o accidentes debidos a los anticuerpos anti-HLALos anticuerpos anti HLA producen la reacción de tipoescalofrío-hipertermia, la transfusión de plaquetas ineficazy el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda.

• Reacción de tipo «escalofrío-hipertermia»Aparece en el curso o el decurso de la transfusión, como unacceso súbito de fiebre acompañado de escalofríos intensosy temblores. Estas reacciones desagradables para el enfer-mo, la mayoría de las veces se resuelven espontáneamenteen períodos variables y ceden rápidamente con la inyecciónintravenosa de corticoides. Su frecuencia varía según lasseries, de 0,25 a 0,5 % en los pacientes transfundidos [9],con una frecuencia mayor, del 27 al 37 %, en los sujetospolitransfundidos [46]. No se conoce bien el mecanismoíntimo de esta reacción febril y está poco aclarado el papelrespectivo de los anticuerpos anti-HLA y antileucocitarios.Su presencia exige que se busque anticuerpos anti-HLA lin-focitotóxicos. La prevención de estas reacciones es posiblesi se incluye a los pacientes ya inmunizados en protocolostransfusionales que utilicen productos sanguíneos libres deleucocitos [50].

• Estado «refractario» a la transfusión de plaquetasLa inmunización anti-HLA puede ocasionar un estado«refractario» y entonces la transfusión de concentrados pla-quetarios se muestra ineficaz. El origen de este estadorefractario es la destrucción de las plaquetas por anticuer-pos anti-HLA que reconocen a los antígenos HLA de claseI de la superficie de las plaquetas. La situación es más fre-cuente en hematología, donde los sujetos son transfundidoshabitualmente con concentrados plaquetarios (aplasias,trasplantes de médula, hemopatías malignas y crónicas,anemias aplásticas, etc.). Cada vez que sea posible, es indispensable prevenir endichos pacientes la aloinmunización anti-HLA [50] ponien-do en marcha sistemáticamente protocolos transfusionalesque utilicen productos sanguíneos desleucocitados [47, 54]. Sila inmunización ya está presente, existen actualmente dosestrategias posibles. — En raras situaciones la especificidad de los anticuerposanti-HLA es limitada; se puede proponer la transfusión deconcentrado unitario de plaquetas sin leucocitos procedentede un solo donante (se limita el número de antígenos HLA

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transmitidos), eventualmente fenotipado (el donante noposee los antígenos HLA que corresponden a los anticuerposdel paciente) y compatibilizado con el suero del paciente. — En las situaciones más frecuentes, la especificidad de losanticuerpos anti-HLA es amplia y está dirigida contramuchos antígenos HLA; se puede plantear el aumento delaporte diario de concentrados plaquetarios desleucocitadosy su fraccionamiento, que permitan obtener un efectohemostático a pesar del rendimiento plaquetario mediocre.

• Síndrome de insuficiencia respiratoria agudaEs posible que aparezca un edema pulmonar agudo no car-diogénico al utilizar derivados sanguíneos. Se asocia unareacción de tipo «escalofrío-hipertermia» intensa a un esta-do de shock con polipnea, lo que refleja una hipoxemiamayor, cianosis y tos seca. La radiografía pulmonar muestrainfiltrados nodulares difusos en ambos campos pulmona-res. Estos accidentes graves debidos a los anticuerpos anti-HLA han sido descritos principalmente en la transfusión deplasma fresco congelado que contenga el anticuerpo res-ponsable [12]. Estos anticuerpos linfocitotóxicos, dirigidoscontra los antígenos del sistema HLA, son capaces de aglu-tinar los polinucleares portadores de estas especificidades.Las técnicas de linfocitotoxicidad, de microaglutinación yde inmunofluorescencia indirecta realizadas en linfocitos ypolinucleares del fenotipo conocido permiten evidenciar larealidad de la inmunización y la responsabilidad del anti-cuerpo implicado.

Accidentes producidos por antígenos plaquetarios

Aparte de los antígenos del sistema ABO y del sistema HLA,existen en la superficie de las plaquetas antígenos específi-camente plaquetarios agrupados en el sistema HPA (humanplatelet antigens).

Anticuerpos específicos plaquetarios del sistema HPALos principales antígenos plaquetarios están bien caracteri-zados actualmente y han sido clasificados en seis grupos (deHPA-1 a HPA-6). — El sistema HPA-1 corresponde al primer sistema descrito(nombre antiguo: PLA o Zw) y comprende dos alelos, HPA-1a y HPA-1b, con frecuencias genómicas respectivas del 85y el 15 % en sujetos de raza blanca. — El sistema HPA-2 (nombre antiguo: Ko) está constituidopor dos alelos, HpA-2a y HPA-2b. El antígeno HPA-2a esmuy frecuente (99,3 %) en sujetos de raza blanca. — El sistema HPA3 (nombre antiguo: Bak, Lek) está for-mado por dos alelos, HPA-3a y HPA-3b. La frecuencia delantígeno HPA-3a es del 87 %. — El sistema HPA-4 (nombre antiguo: Pen, Yuk) está cons-tituido por dos alelos, HPA-4a y HPA-4b. El antígeno HPA-4sería la causa más frecuente de aloinmunización antipla-quetaria en los asiáticos. — Los sistemas HPA-5 y HPA-6 han sido descubiertos másrecientemente.

Anticuerpos específicos antiplaquetariosLos anticuerpos antiplaquetarios se investigan mediante lastécnicas ELISA, MAIPA (monoclonal antibody immobilization ofplatelet antigens) y de citometría de flujo. Estos aloanticuer-pos antiplaquetarios están dirigidos contra los cinco gruposantigénicos plaquetarios: HPA-1a, HPA-2a, HPA-3a, HPA-3b,HPA-4a, HPA-5b. Estos anticuerpos pueden originar estadosrefractarios a las transfusiones de plaquetas, idénticos a losdescritos previamente (sólo difiere la especificidad del anti-cuerpo). Pueden originar también una púrpura tromboci-topénica postransfusional. En este último caso, los anti-cuerpos anti-HPA-1a son los que están implicados la mayo-ría de las veces y se utilizarán concentrados de plaquetas de

aféresis (plaquetas de donante único fenotipadas, compati-bles en los sistemas plaquetarios).

Púrpura trombocitopénica postransfusional• ClínicaLa púrpura trombocitopénica postransfusional está caracte-rizada por una trombopenia aguda, a menudo grave, queaparece de 5 a 10 días después de una transfusión (la mayo-ría de las veces de un CGR), asociada a un síndrome dehemorragia cutaneomucosa. El receptor suele ser del sexofemenino, previamente inmunizado por transfusiones oembarazos. La trombopenia suele ser grave (< 10 000 pla-quetas/ml). Las transfusiones de plaquetas no fenotipadasse toleran muy mal y agravan la trombopenia; la transfusiónde concentrado unitario de plaquetas fenotipadas puedeincluso mostrarse ineficaz en la fase aguda. El tratamientoes la inyección de inmunoglobulinas intravenosas en dosisdiaria de 0,4 g·kg-1 durante 5 días, ocasionalmente asocia-da a intercambios plasmáticos. La evolución es a menudofavorable, pero puede producirse la muerte por hemorra-gia intracerebral en el 5 al 10 % de los casos.

• MecanismoAún no está bien explicado. ¿Cómo puede el aloanticuerpodel receptor destruir sus propias plaquetas si estas últimasno poseen el antígeno contra el que está dirigido el anti-cuerpo? Se han propuesto dos explicaciones. — Los aloantígenos circulantes formarían complejos antí-geno-anticuerpo que se fijarían en la superficie de las pla-quetas del sujeto y provocarían su destrucción. — Un autoanticuerpo dirigido contra las plaquetas del suje-to sería producido al mismo tiempo que los aloanticuerposy explicaría la destrucción de sus propias plaquetas.

Accidentes producidos por antígenos leucocitarios

La forma clínica de los accidentes inmunológicos debidos alos antígenos leucocitarios es el síndrome de insuficienciarespiratoria aguda, idéntico clínicamente al descrito másarriba con los anticuerpos anti-HLA. La fisiopatología detales accidentes hace intervenir a estos anticuerpos en la for-mación de agregados leucocitarios en los alveolos pulmona-res [34]. Las insuficiencias respiratorias agudas postransfusio-nales, según los casos descritos en la literatura [29], son rápi-damente mortales o bien se resuelven en algunos días. Losanticuerpos responsables se dirigen contra los sistemas anti-génicos específicos de los granulocitos, capaces de aglutinara los polinucleares portadores de estas especificidades y evi-denciados por las pruebas de microaglutinación y las prue-bas de la antiglobulina en polinucleares de fenotipo conoci-do. Permiten poner de manifiesto la realidad de la inmuni-zación y la responsabilidad de los anticuerpos implicados.

Accidentes producidos por antígenos proteicos

La existencia de variaciones alotípicas en las proteínas plas-máticas explica la aparición en sujetos politransfundidos deuna aloinmunización contra diversos constituyentes protei-cos del plasma. Esta situación poco frecuente concierneesencialmente a la inmunización contra las inmunoglobuli-nas y los factores de la coagulación.

Inmunización contra las inmunoglobulinas

Concierne la mayoría de las veces a las inmunoglobulinasIgG e IgA.

Inmunización anti-IgGLa búsqueda sistemática de anticuerpos anti-Gm y anti-Kmes con mucha frecuencia positiva en sujetos politransfundi-dos, pero no tiene consecuencias clínicas.

Anestesia ACCIDENTES INMUNOLÓGICOS E INFECCIOSOS DE LA TRANSFUSIÓN SANGUÍNEA

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Inmunización anti-IgAPor el contrario, la existencia de anticuerpos anti-IgA en losreceptores puede producir alteraciones graves después de latransfusión de productos sanguíneos lábiles o la inyección deinmunoglobulinas. Los accidentes son de tipo anafiláctico, yvan desde la forma benigna, con eritema cutáneo y sensaciónde malestar, a la forma grave, con edema laríngeo y colapsocardiovascular. Los exámenes inmunológicos detectan anti-cuerpos anti-IgA, presentes la mayoría de las veces en sujetoscon un déficit aislado de IgA, cuya frecuencia se calcula en1/700. Estos anticuerpos se encuentran en ocasiones en suje-tos que tienen una tasa normal de IgA; entonces el anticuer-po está dirigido contra un alotipo particular (A2m).

Inmunización contra los factores de la coagulación

Esta inmunización, bien conocida en ciertas enfermedadesautoinmunes, se observa también en la inmunización desujetos politransfundidos con un déficit constitucional deun factor de la coagulación. Estos inhibidores de la coagu-lación han sido descritos para diferentes factores (I, V, IX,XI, etc.), pero los inhibidores del factor VIII son los más fre-cuentes y plantean los problemas terapéuticos más graves.Estos aloanticuerpos anti-VIII inhiben completamente laactividad del factor VIIIc exógeno de forma lineal y depen-diente de la dosis. Aparecen en las hemofilias mayores tra-tadas con factor VIII humano aproximadamente en el 15 %de los casos, y con factor VIII recombinante en el 25 % delos casos. La aparición de estos anticuerpos constituye unacomplicación temible y plantea graves problemas terapéuti-cos. En caso de inmunización débil, es posible restaurar laactividad plasmática del factor VIII deficiente saturando elanticuerpo mediante el aporte de dosis masivas de factorVIII. En caso de un anticoagulante potente, la opción tera-péutica consiste en inhibir el efecto anticoagulante con fac-tor VIII porcino o con concentrados de complejo protrom-bínico o con factor VIIa (en forma activada).

Enfermedad de injerto contra huésped

La enfermedad de injerto contra huésped (graft versus hosto GVH) es una complicación rara de la transfusión. Los lin-focitos T viables, presentes en los productos sanguíneostransfundidos, pueden «injertarse» en el receptor y provo-car la reacción de injerto contra huésped. La enfermedadde injerto contra huésped, descrita generalmente enpacientes inmunodeprimidos después de un injerto demédula ósea alogénica, también se ha descrito en pacientesinmunocompetentes. En este último caso los donantes esta-ban emparentados, y compartían con el receptor una simi-litud en un locus HLA o, mejor, en un haplotipo [52]. Poresto, los linfocitos T del donante, perfectamente toleradospor el receptor, reconocen como extraños los tejidos delhuésped [40]. En los productos sanguíneos, la eliminaciónde los linfocitos T responsables de esta reacción del injertocontra huésped es por lo tanto absolutamente necesaria enlos sujetos inmunodeprimidos y en las transfusiones de suje-tos emparentados debido a la gravedad de la enfermedadde injerto contra huésped, cuya mortalidad es del orden del70 %. La irradiación de los productos sanguíneos que debentransfundirse (1 500 a 2 500 grays), que produce la muertede los linfocitos T (confirmada por la negatividad del culti-vo mixto linfocitario), es la técnica más segura en la preven-ción de la enfermedad del injerto contra huésped, inclusoaunque se siga cuestionando la dosis de irradiación [3].La desleucocitación de los productos sanguíneos por filtra-ción (se eliminan del 99 al 99,9 % de los glóbulos blan-

cos) no permite garantizar con certeza la prevención de laenfermedad de injerto contra huésped.

Inmunomodulación

Muchos estudios han mostrado que la transfusión podíatener efectos inmunomoduladores. Desde 1973, Opelz yTerazaki [42, 43] demostraron el carácter beneficioso de lastransfusiones sobre la supervivencia de los trasplantes rena-les. Se han estudiado otros dos aspectos de la inmunomo-dulación transfusional: la frecuencia de infecciones bacte-rianas postoperatorias y la de las recaídas en pacientes ope-rados en oncología. Muchos estudios prospectivos han mostrado una mayor fre-cuencia de infecciones postoperatorias en pacientes trans-fundidos en cirugía digestiva [31], cardiovascular [38] y orto-pédica [53]. Estudios recientes han mostrado una disminu-ción de las infecciones postoperatorias en pacientes notransfundidos, en pacientes transfundidos con productossanguíneos autólogos [19, 53] y en pacientes transfundidoscon productos sanguíneos desleucocitados [30]. Los leucoci-tos parecen ser los principales responsables al aportar antí-genos de histocompatibilidad extraños [30]. En oncología, se ha estudiado la influencia de las transfu-siones sobre la frecuencia de las recaídas y los estudios sonmucho más contradictorios [41]. Chung [13] ha revisado 20publicaciones, de 1982 a 1990, concernientes a 5 236 enfer-mos operados en oncología y ha mostrado la dificultad deresponder de forma unívoca a esta cuestión, comparandolos pacientes transfundidos y no transfundidos. Si estos estu-dios se confirmaran, llevarían a modificar las estrategiastransfusionales para todos los tipos de cirugía, incluida laoncológica, desarrollando la transfusión alogénica sin leu-cocitos y la transfusión autóloga cada vez que sea realizable.

Accidentes infecciosos

Los accidentes infecciosos secundarios a la transfusión deproductos sanguíneos se han reducido ampliamente en losúltimos años, aunque el riesgo no es nulo. Este riesgo infec-cioso depende: — por una parte, del tipo de agente transmitido: virus, ger-men = bacterias, parásitos y agentes no convencionales; — por otra, de la naturaleza de los productos sanguíneostransfundidos: es diferente para los productos lábiles (con-centrado eritrocitario, concentrado plaquetario) y los pro-ductos estables (plasma viroatenuado, factores de la coagu-lación que han sufrido un proceso de atenuación viral y laalbúmina, que por su proceso de fabricación nunca ha sidoimplicada). Efectivamente, las técnicas de atenuación viralinactivan a los virus encapsulados; así, si los productos lábi-les pueden originar la transmisión viral, los productos viro-atenuados sólo pueden estar implicados en la transmisiónde virus «no encapsulados».

Virus

Los virus más importantes en la transfusión sanguínea sonlos virus hepatotrópicos y los retrovirus, cuya prevalencia esbaja en la población general; sin embargo, la gravedad delas patologías asociadas ha hecho que sea obligatorio sudetección sistemática en los donantes de sangre. Por el con-trario, otros virus más extendidos en la población generalsólo provocan patologías graves en determinados recepto-res (inmunodeprimidos, mujeres embarazadas) [5].

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Selección de los donantes

El refuerzo de la información y de la selección de losdonantes de sangre, la anamnesis y el examen médico deldonante permiten eliminar a los donantes de riesgo, aligual que las diferentes pruebas de detección obligatoriasen cada donación hacen posible eliminar los productos san-guíneos contaminados. La búsqueda sistemática en cadadonación de sangre de diferentes marcadores virales se rea-liza desde 1971 en el caso del HBs, 1985 para el anticuerpoanti-VIH, 1985 para el anticuerpo anti-CMV, 1988 para lastransaminasas, 1988 para el anticuerpo anti-HBc, 1990 parael anticuerpo anti-HCV y 1991 para el anticuerpo anti-HTLV. Estos distintos exámenes permiten descartar los pro-ductos contaminados, aunque no eliminar los productos deun donante durante la «ventana serológica» (períododurante el cual la enfermedad puede ser transmitida aun-que no se detecte ningún marcador serológico; todas laspruebas son negativas, independientemente de su sensibili-dad). Estos donantes originan el riesgo residual de transmi-sión de un agente viral por transfusión sanguínea.

Virus hepatotropos

El origen transfusional de una hepatitis en un sujeto quetenga previamente transaminasas normales es a menudo undiagnóstico de exclusión, una vez que se han descartado lasdemás causas (alcohólica, tóxica, medicamentosa). Estashepatitis postransfusionales (HPT) pueden comprender for-mas típicas, pero la mayoría de las veces son clínicamentemudas y muy discretas desde el punto de vista del laboratorio.Las HPT se han subestimado durante mucho tiempo debido,por una parte, a los insuficientes conocimientos virológicos y,por otra, al desconocimiento de las hepatitis anictéricas.

HPT producidas por el virus de la hepatitis BEn 1991, la prevalencia de la antigenemia HBs en losdonantes de sangre era del 0,53 ‰. Los diferentes marca-dores (antígeno HBs [Ag HBs], anticuerpo anti-HBc [Acanti-HBc]) [44] permiten descartar a los donantes infeccio-sos Ag HBs positivo y los raros donantes (Ag Hbs negati-vo/Ac anti-HBc positivo) que replican débilmente el virus.El riesgo residual de transmitir una hepatitis B está relacio-nado por un lado con los límites técnicos de detección delAg HBs y, por otro, con la «ventana serológica» de la fase deincubación. El riesgo residual actual se calcula en 1 porcada 200 000 productos sanguíneos transfundidos [17].

HPT producidas por el virus de la hepatitis CSe han empleado diferentes medidas para disminuir el ries-go de transmisión de estas hepatitis. La eliminación de lasdonaciones que provengan de sujetos con transaminasasaltas o un Ac anti-HBc positivo ha constituido la primeramedida indirecta, seguida, a partir del conocimiento delgenoma del virus de la hepatitis C, de la detección sistemá-tica de los Ac anti-HCV. La eficacia de estas medidas ha sidodemostrada en diferentes estudios [18]. Estas HPT son gra-ves. Si el 50 % evolucionan favorablemente a corto plazo, el50 % restante pasarán a la cronicidad (hepatitis crónica acti-va o persistente), de las cuales el 20 % evolucionarán a largoplazo hacia la cirrosis. El riesgo residual de una HPT debidaal virus de la hepatitis C se debe al largo período de incuba-ción (de 5 a 12 semanas) durante el cual el sujeto está infec-tado y no hay anticuerpos. Se ha calculado, con las pruebasde segunda generación, en 0,3 por cada 1 000 productossanguíneos transfundidos [18]. La existencia en el mercadode nuevas pruebas más eficaces debería reducir este riesgo.

HPT producidas por el virus de la hepatitis deltaSon responsables de un número reducido de HPT. El antí-geno delta, descubierto en 1977 por Rizzetto, es portado

por un virus defectivo cuya replicación exige la presenciadel virus de la hepatitis B. Por tanto, estas HPT debidas alvirus delta sólo conciernen a los receptores Ag HBs posi-tivos. La mejor medida de prevención es, consecuente-mente, la eliminación de los donantes de sangre Ag HBspositivos.

Retrovirus

Virus de la inmunodeficiencia humana

La prevalencia de los anticuerpos anti-VIH en los donan-tes de sangre era de 0,8/10 000 donaciones en 1991 [44] yde 0,47/10 000 donaciones en 1993. Esta prevalencia, pormuy baja que sea, muestra que los donantes «de riesgo»siguen donando su sangre salvando los interrogatorios. Elproblema mayor es la eventualidad de donaciones infec-ciosas no detectables serológicamente, extraídas entre elcontagio y la aparición de los anticuerpos. Una parte deestas donaciones seronegativas contaminadas son elimi-nadas por un marcador indirecto, el anticuerpo anti-HBc(dirigido contra el core del virus de la hepatitis B), cuyadetección es obligatoria para todos los donantes de san-gre desde 1988 y que es un buen marcador de las pobla-ciones de riesgo. En 1991 el 30 % de los donantes sero-positivos VIH eran portadores de este marcador indirecto[15]. Así, la realización sistemática de la detección de estemarcador en todos las donaciones permite eliminar segu-ramente un cierto número de donantes VIH seronegati-vos en período de incubación [20]. Le Pont et al [33] eva-lúan en 37 % el número de donantes seronegativos con-taminados, eliminados por este marcador. Algunos auto-res han propuesto, para los donantes de sangre, la detec-ción sistemática del antígeno VIH (p24), que detecta unaproteína del core del virus; no obstante, este examen noes obligatorio en todas las donaciones, por diferentesrazones [1]. — Aunque la detección del antígeno p24 se ha mostradomuy eficaz en pacientes que tienen una expresión clínica desu primoinfección [14], son poco abundantes los estudiosque han permitido hacerse una idea de la antigenemiadurante la ventana serológica, a excepción de una observa-ción bien documentada de un caso de contaminación des-pués de un trasplante renal [7]. — Sobre todo los dos estudios reunidos de Busch y Alter [2,

10, 11], realizados en Estados Unidos en regiones de gran pre-valencia de VIH, no han detectado ningún antígeno p24positivo entre 1,5 millones de donaciones seronegativas exa-minadas, y el modelo matemático de Mendelson [37] pro-pone que existe una donación seronegativa-antígeno p24positiva por cada 2,43 millones de donaciones examinadas.La generalización de esta prueba no parece por lo tantooportuna para detectar con eficacia la presencia del VIHdurante la ventana serológica. Es importante señalar que esta prueba, aunque pudieradetectar algunos casos raros de donantes contaminadosseronegativos, seguramente tendría un efecto nefasto: el deatraer a los sujetos de riesgo sólo para beneficiarse de laprueba. Actualmente, el riesgo residual de transmitir el VIHpor transfusión se calcula en 1 por cada 580 000 productossanguíneos transfundidos [16].

Virus HTLV

Se desconoce la incidencia de las seroconversiones endonantes de sangre; en ausencia de estudios prospectivos,es imposible calcular el riesgo residual de transmisión deeste virus por los productos sanguíneos.

Anestesia ACCIDENTES INMUNOLÓGICOS E INFECCIOSOS DE LA TRANSFUSIÓN SANGUÍNEA

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Citomegalovirus (CMV)

El CMV es un virus latente presente en los leucocitos. La pre-valencia de los anticuerpos anti-CMV en los donantes de san-gre es muy importante (50 %) [27], lo que refleja su gran fre-cuencia. Según diferentes estudios, las afecciones transfusio-nales debidas al CMV conciernen del 2,7 al 9 % de los recep-tores. Se puede tratar de una primoinfección en un sujetoindemne, objetivada por una seroconversión, o bien de unainfección secundaria en un sujeto ya inmunizado duranteuna reinfección por otro serotipo, concretada entonces porun ascenso de la tasa de anticuerpos específicos. La transmi-sión de una infección por CMV por transfusión producehabitualmente un síndrome mononucleósico asintomático,pero puede originar patologías graves (hepatitis, neumopa-tía rebelde) en los receptores que tienen una inmunidad dis-minuida: prematuros, mujeres embarazadas o sujetos inmu-nodeprimidos. Estas personas deben beneficiarse de los pro-ductos examinados CMV negativos, es decir, los que provie-nen de donantes seronegativos o, en su defecto, de produc-tos sanguíneos desleucocitados.

Virus de Epstein-Barr

La transmisión postranfusional del virus de Epstein-Barr esposible a partir de donaciones de sujetos asintomáticos. Esrara, sólo se ha observado el 5 % de seroconversiones ensujetos seronegativos antes de la transfusión. La mayoría delas veces es asintomática; en ocasiones se observa un sín-drome mononucleósico, pero nunca es grave, incluso ensujetos inmunodeprimidos. La prevención consiste en laexclusión de la donación de sangre de los sujetos que hayantenido una mononucleosis infecciosa reciente y en la des-leucocitación de los productos sanguíneos.

Parvovirus B19

El parvovirus es un virus no encapsulado que puede sertransmitido por vía transfusional, debido a una viremiaimportante en el curso de la primoinfección. La prevalen-cia de la antigenemia se calcula en 1/50 000-1/100 000 enlos donantes de sangre. El parvovirus, que tiene un tropis-mo celular que origina la lisis de los precursores eritrocita-rios, produce anemia importante [21], especialmente enpacientes inmunodeprimidos.

Bacterias

Sífilis

El treponema es un germen frágil, que se destruye despuésde permanecer a 4 °C durante 3 días. La sífilis postransfu-sional se manifiesta, después de una incubación de 1 a 4meses, por los síntomas de la fase secundaria. La preven-ción consiste en el interrogatorio del donante y en la detec-ción serológica sistemática, desde 1945, de cada donaciónde sangre. Actualmente, la transmisión postransfusional dela sífilis es histórica.

Infecciones bacterianas

Una infección bacteriana transfusional es excepcional, aun-que grave [23]. En caso de gérmenes gramnegativos, estáasociada a una gran mortalidad por shock séptico, debido alas endotoxinas. Se observan reacciones menos graves conlos gérmenes grampositivos. La contaminación del produc-to sanguíneo puede ser endógena, con ocasión de una bac-

teriemia (Yersinia enterocolitica) [28] asintomática en el donan-te de sangre, o raramente exógena, secundaria a la intro-ducción del germen durante la extracción o en una fase dela preparación del producto sanguíneo [22]. La prevenciónse basa en la eliminación de los donantes que presentan elmenor signo de infección, en la asepsia cutánea rigurosadurante la extracción y en el respeto de las reglas de segu-ridad en todas las fases de la preparación de los productos(en particular el respeto de la «cadena fría»).

Parásitos

Muchos parásitos han sido implicados en la transmisión depatologías transfusionales [51]: Plasmodium, toxoplasma, tri-panosoma, leishmanias, etc. La transmisión transfusionaldel parásito inhibe la fase extraeritrocitaria del ciclo, lo queexplica la sintomatología clínica particular y la eficacia deltratamiento iniciado a tiempo. De 8 a 30 días después deuna transfusión de productos sanguíneos lábiles, aparecenfiebre acompañada de escalofríos, mialgias, signos digesti-vos y raramente fiebre biliosa hemoglobinúrica que evolu-ciona hacia la insuficiencia renal. El peligro es no sospecharel diagnóstico. Ante tales síntomas, hay que buscar un epi-sodio transfusional reciente, sospechar y confirmar el diag-nóstico mediante una «gota gruesa» e instituir el trata-miento de urgencia. La prevención se basa en la elimina-ción de los donantes contaminantes durante la amnamne-sis, buscando una estancia en un país endémico, y en ladetección de anticuerpos antipalúdicos.

Agentes transmisibles no convencionales

Los agentes transmisibles no convencionales (ATNC) opriones son proteínas autorreplicativas de 50 kDa. El priónes un ácido nucleico que no siempre ha sido identificado obien la proteína PrP 27/30. Produce patologías degenerati-vas; la principal es la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.Aunque se ha podido confirmar la transmisión de los ATNCdurante el trasplante de córnea, actualmente no existe nin-gún argumento formal para afirmar que existe una patolo-gía postransfusional [25].

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Los accidentes inmunológicos e infecciosos recuerdan que latransfusión de productos sanguíneos no siempre está desprovis-ta de riesgos, a pesar de todas las precauciones tomadas.Actualmente este riesgo existe con cada producto y está multipli-cado por el número de productos sanguíneos transfundidos; losproductos sanguíneos lábiles no pueden ser equiparados a losmedicamentos, la noción de lote no existe, ya que cada produc-to proviene de un donante diferente. Así, cualquier indicación deadministrar productos sanguíneos debe ser comentada por el clí-nico prescriptor y el hematólogo y si la transfusión es indispensa-ble, es imprescindible elegir el producto sanguíneo mejor adapta-do al paciente.

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Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención: MERCA-DIER A et BAUDELOT J. – Accidents immunologiques et infectieux dela transfusion sanguine. – Encycl. Méd. Chir. (Elsevier, Paris-France),Anesthésie-Réanimation, 36-735-C-10, 1995, 8 p.

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Bibliografía