Activo en todas las fases del Trastorno BipolarEn Esquizofrenia posibilita una mejora rpida y sostenida en el tiempoPerfil de tolerancia diferencial

Respuestaspositivas en

TrastornoBipolar

PresentacinRostrum 25: envases con 10 y 30 comp. recubiertos.

Rostrum 100: envases con 30 comp. recubiertos ranurados.Rostrum 200: envases con 30 comp. recubiertos ranurados.

Actualizacin enPsicofarmacologa 2011

Act

ualiz

aci

n en

Psi

cofa

rmac

olog

a 2011

Patricia Frieder (comp.)Silvia Bentolila Roberto BronsteinGuillermo DoradoLiliana FernndezRoxana GalenoFernando GonzlezSergio GualaGabriel HandlarzMarcelo MarmerMyriam MonczorEmilia Surez

Compilacin del XIX Curso intensivo-interactivo de actualizacin en Psicofarmacologa Clnica

Actualizacin en

Psicofarmacologa 2011

Compilacin del XIX Curso intensivo-interactivo de actualizacin en Psicofarmacologa Clnica

paseo la plaza, buenos aires, 2010

Ac tua li za cin en Psicofarmacologa 2011 Que da pro hi bi da cual quier for ma de re pro duc cin, trans mi sin o ar chi vos en sis te mas re cu pe ra bles del pre sen te ejem plar, ya sea pa ra uso pri va do o p bli co, por me dios me c ni cos, elec tr ni cos, elec tros t ti cos, mag n ti cos o cual quier otro, de ma ne ra to tal o par cial, con fi na li dad de lu cro o sin ella.

DE RE CHOS RE SER VA DOS 2011, por FundoPsi

ISBN 978-987-25235-1-0 Fecha de catalogacin: 21/03/2011

Compiladora: Dra. Patricia FriederDi se o y dia gra ma cin: DG. Elena Abugauch eabugauch@gmail.comCo rrec cin: Ro dol fo Loia co no rodoloia@yahoo.com.ar

IM PRE SO EN LA AR GEN TI NASe im pri mie ron 5.000 ejem pla res en el mes de marzo de 2011en Colorgraf, Obligado 194, Avellaneda. imprentacolorgraf@gmail.com

Ad ver ten cia: la me di ci na es una cien cia en cons tan te de sa rro llo. Con for me sur jan nue vos co no ci mien tos, se re que ri rn cam bios de la te ra pu ti ca. El (los) au to r(es) y los edi to res se han es for za do pa ra que los cua dros de do si fi ca cin me di ca men to sa sean pre ci sos y acor des con lo es ta ble ci do en la fe cha de pu bli ca cin. Sin em bar go, an te los po si bles erro res hu ma nos, y cam bios en la me di ci na, ni los edi to res ni cual quier otra per so na que ha ya par ti ci pa do en la pre pa ra cin de la obra ga ran ti zan que la in for ma cin con te ni da en ella sea pre ci sa o com ple ta, tam po co son res pon sa bles de erro res u omi sio nes, ni de los re sul ta dos que con di cha in for ma cin se ob ten gan. Con ven dra re cu rrir a otras fuen tes de da tos, por ejem plo, y de ma ne ra par ti cu lar, ha br que con sul-tar la ho ja in for ma ti va que se ad jun ta con ca da me di ca men to, pa ra te ner cer te-za de que la in for ma cin de es ta obra es pre ci sa y no se han in tro du ci do cam-bios en la do sis re co men da da o en las con train di ca cio nes pa ra su ad mi nis tra cin. Es to es de par ti cu lar im por tan cia con res pec to a fr ma cos nue vos o de uso fre cuen te. Tam bin de be r con sul tar se a los la bo ra to rios pa ra re ca bar in for ma cin so bre los va lo res nor ma les.

ndice

13 1. Ansiedad, estrs y memoria: si te he visto no me acuerdo.

Roberto Bronstein

29 2. Alteraciones cognitivas en la esquizofrenia.

Emilia Surez

51 3. Alteraciones cognitivas en el trastorno bipolar.

Marcelo Marmer

57 4. El rol de los antipsicticos atpicos en el tratamiento de la depresin.

Patricia Frieder

71 5. El trastorno bipolar en la vejez. Qu cambia con los aos?

Myriam Monczor

87 6. Atrapando la evidencia: eficacia de los antidepresivos.

Fernando Gonzlez

105 7. Verdades y fantasas en los diagnsticos del Dr. House.

Liliana Fernndez

119 8. Estrs: de la respuesta aguda a la cronificacin de la respuesta

Silvia Bentolila

133 9. Biologa Molecular: adicciones y memoria

Sergio Guala

149 10. Sistema cannabinoide: posibles targets farmacoteraputicos

Ricardo Gabriel Handlarz

169 11. Marihuana: Mitos y Evidencias del uso a largo plazo

Guillermo Dorado

175 12. Estimulacin Magntica Transcraneal: usos en neuropsiquiatra

Roxana Galeno

193 13. Programa interactivo de preguntas y respuestas del auditorio

Cuer po do cen te

sil via ben to li laMdica especialista en psiquiatra y psicologa mdica. Es directora del Curso de Psiquiatra para Mdicos de Atencin Primaria en el Colegio de Mdicos, distrito III; coordinadora de la Red de Salud Mental en Incidente Crtico del Ministerio de Salud de la provincia de Buenos Aires desde junio de 2005 hasta la actualidad.Coordina el Programa de Asistencia en Salud Mental para el Mdico (PASMME) en el Colegio de Mdicos de la provincia de Buenos Aires y consultor y capacitador de la Organizacin Panamericana de la Salud desde diciembre 2006.

roberto bronsteinMdico Psiquiatra graduado en la UBA (1983). Fue docente de Salud Mental (UBA) y coordinador del equipo de urgencias del Servicio de Psicopatologa del Hospital Israelita. Es miembro del Captulo de Psiquiatra Biolgica (APSA), de American Psychiatric Association (APA) y de Proyecto SUMA. Es docente de FundoPsi.

guillermo doradoMdico psiquiatra graduado en la UBA (1985). Es director mdico del Centro Teraputico Gens. Fue docente de Salud Mental en la Facultad de Medicina de la UBA y coordinador del equipo de Psicofarmacologa del servicio de Psicopatologa del Hospital Israelita de Buenos Aires. Es miembro de la International Society for Adolescent Pshychiatry y de APSA. Es docente de FundoPsi.

liliana fernndezMdica Psiquiatra. Es Directora de Interclnicas Psi. Equipo Interdisciplinario para el Tratamiento de los Trastornos del nimo, la Ansiedad y la Memoria. Fue Coordinadora del Equipo de Urgencias e Interconsultas del Servicio de Psicopatologa del Hospital Israelita; Jefa de la Seccin de Psicodermatologa del Hospital de Clnicas UBA y Coordinadora de Atencin Primaria de la Regin Sanitaria V Es miembro de APSA y de la APA. Es prosecretaria de la Comisin Directiva y docente de FundoPsi.

pa tri cia dia na frie derMdica psiquiatra graduada en la Universidad de Buenos Aires con Diploma de Honor en 1977. Fue docente adscripta de Salud Mental de la UBA y mdica en los Servicios de Psicopatologa de los Hospitales Italiano, Israelita y Clnicas. Es miembro del Captulo de Gerontopsiquiatra de APSA y del Captulo de Psiquiatra Biolgica de APSA. Es presidente y docente de FundoPsi.

roxana galenoMedica Psiquiatra graduada en la Universidad de Nacional de Cuyo. Se desempena como Directora del Instituto Neurociencias de Mendoza y como Investigadora Principal en Psicofarmacos. Es docente de postgrado en Universidades Nacionales e Internacionales. Es miembro de la Federacion Mundial de Sociedades de Psiquiatria Biologica ademas de ser integrante del Comite de Expertos Internacional en Neuroimagenes de dicha Federacion, de la Asociacion Americana de Psiaquiatria, de la Aap, de Apsa y ex Vicepresidente de la Asociacion Argentina de Psiquiatria Biologica. Es autora de diversas publicaciones en revistas internacionales y nacionales, ademas de capitulos de libros y tratados de psiquiatria en Argentina, Latinoamerica y Estados Unidos.

fernando gonzlezMdico especialista en psiquiatra y psicologa mdica graduado en la UBA (1983). Fue residente en el Servicio de Psicopatologa del Hospital Italiano de Buenos Aires. Es Director Mdico del Equipo de Psiconeurobiologa; Docente invitado a cargo del Modulo de Psiquiatra del Curso Superior de Medicina interna de la Universidad Catlica Argentina (UCA). Es miembro fundador de la Asociacin Argentina de Trastornos de Ansiedad, de la Asociacin Latinoamericana de Estrs

Traumtico Internacional, de la American Psychiatric Association (A.P.A.) y de la World Federation of Biological Psychiatry. Es docente de FundoPsi.

ser gio gua laGraduado en el Master de Psicobiologa (1982). Realiz estudios especia-lizados de neurobiologa en el Instituto de Investigaciones Cooper (Houston, Texas, EE.UU.) y en el Departamento de Ciencias Bsicas en Drogas y Alcoholismo de la Clnica Cleveland Foundation (Ohio, Illinois, EE.UU.). Desarrolla la tesis doctoral en psiconeurobiologa en la Universidad de San Luis. Fue vicepresidente de la Fundacin Lumen Familis. Es asesor cientfico de la Secretara del Menor y la Familia, del Poder Judicial de la Nacin y en el Equipo de Psiconeurobiologa Alto Riesgo. Es miembro de la Asociacin Argentina de Ciencias del Comportamiento, de la International Union of Psychological Sciences y de Apsa.

gabriel handlarsMdico Psiquiatra graduado en la UBA (1983). Es miembro Internacional del American Psychiatric Association y de la American Academy of Addiction Psychiatry. Fue Coordinador de las reas de Internacin, Emergencias e Interconsultas Psiquitricas de Salud Mental de OSDE y Coordinador de Internacin y Emergencias de Psiquiatra de la Obra Social Luis Pasteur. Fue docente de Salud Mental en la Facultad de Medicina, UBA. Es docente de FundoPsi.

mar ce lo mar merMdico psiquiatra graduado en la Universidad de Buenos Aires (1981). Fue docente de salud mental en la UBA y coordinador del equipo de psicofarmacologa en el Servicio de Psicopatologa del Hospital Israelita. Es docente en la Escuela de Psicoterapia para Graduados y miembro del Captulo de Psiquiatra Biolgica de APSA. Mdico de planta del Poder Judicial de la Nacin y Docente de la Escuela Judicial de la Asociacin de Magistrados. Es secretario y docente de FundoPsi.

my riam monc zorMdica psiquiatra. Es docente de la Carrera de Gerontologa y Geriatra de la Sociedad Argentina de Gerontologa y Geriatra; docente de la carrera de Psicogerontologa de la Universidad Maimnides; coordinado-ra del Area de Adultos Mayores de Proyecto Suma; miembro del Captulo de Gerontopsiquiatra de APSA y vicepresidente del Captulo de

Psiquiatra Biolgica de APSA. Es Coautora del libro Psicofrmacos en Geriatra. Es vicepresidente y docente de FundoPsi.

emilia surezMdica psiquiatra graduada en la UBA (1970), Docente de Salud Mental (UBA) y coordinadora del Equipo de Psicofarmacologa del Servicio de Psicopatologa del Hospital Israelita. Miembro adherente de APdeBA, (1998) con funciones docentes (Psicofarmacologa y Psicosis). Miembro de APSA (2000) y de IPA ( International Psychoanalytical Association) desde 2002. Egresada del Master en Neuropsicofarmacologa (2006), Universidad Favaloro. Es tesorera y docente de Fundopsi.

11introduccin |

Introduccin

Esta Actualizacin en Psicofarmacologa, se basa en el XIX Curso Intensivo-Interactivo de Actualizacin en Psicofarmacologa Clnica, que se llev a cabo en el Paseo La Plaza, Buenos Aires, en el ao 2010. Es una resea escrita y grfica de las exposiciones cientficas que en forma de presentaciones interactivas realizan desde hace 20 aos, los docentes de la Fundacin de Docencia e Investigacin Psicofarmacolgica (www.fundopsi.com.ar), con otros destacados profesionales invitados. En el primer mdulo del programa, que denominamos De la experiencia a la evidencia, de la evidencia a la experiencia, se actualizaron los trastornos cognitivos presentes en diversas patologas: Roberto Bronstein plante la relacin entre El estrs, la ansiedad y la memoria, Emilia Suarez se refiri a Los trastornos cognitivos tempranos en la esquizofrenia y Marcelo Marmer a Los trastornos cognitivos en bipolares. En el mdulo siguiente se actualizaron temas relacionados con los trastornos del nimo, Patricia Frieder se refiri al Rol de los antipsicticos atpicos en el tratamiento de la depresin, Myriam Monczor al Trastorno bipolar en la vejez, qu cambia con los aos? y Fernando Gonzalez plante algunas controversias en Atrapando la evidencia, eficacia de los antidepresivos. Liliana Fernandez se refiri a pacientes de diagnstico difcil en Verdades y fantasas en los diagnsticos del Dr. House, Silvia Bentolila al Estrs agudo y crnico y Sergio Guala detall la relacin entre la Biologa molecular, adicciones y memoria. Finalmente, en el ltimo mdulo, Gabriel Handlarz expuso sobre el Sistema cannabinoide: posibles targets farmacoteraputicos y Guillermo Dorado se refiriri a Marihuana: Mitos y Evidencias del uso a largo plazo y Roxana Galeno expuso las primeras experiencias en nuestro pas de una nueva terapia en Nuevas teraputicas en neuropsiquiatra: Estimulacin Magntica Transcraneal. El Cuestionario Interactivo, realizado con el auditorio en cada una de las disertaciones, puede ser utilizado como un test de autoevaluacin.

c1.

Ansiedad, estrs y memoria: si te he visto no me acuerdo

RoBERto BRonStEIn

Introduccin

Entre los mltiples efectos que produce el estrs sobre los seres humanos aparece la modificacin de las funciones cognitivas. Existe un consenso general en que el estrs afecta el desempeo de stas y en especial de la memoria. Seguramente todos compartiremos la idea que el estar estre-sados afecta nuestro rendimiento mnsico.

Pero, de qu manera? Es lo mismo el estrs agudo que el crnico? Y qu tipo de memoria es la que resulta afectada?

Habitualmente y de modo general estas preguntas han sido respondi-das y graficadas con una especie de U invertida (Ver cuadro 1) en la que se expresa que una dosis moderada de estrs tiende a incrementar el aprendizaje y la memoria, mientras que dosis bajas o excesivas de estrs afectan negativamente el rendimiento. Es decir, estmulos medianamente intensos tienden a realzar o reforzar la percepcin mientras que el resul-tado es inverso frente a situaciones nimias en un extremo o graves en el otro.

Cabe recordar que la memoria no es una sola ni tampoco una funcin localizable en un ncleo o una nica regin cerebral. Es ms bien un sistema de informacin con varias funciones, distintos circuitos que conectan diferentes localizaciones (Ver cuadros 2 y 3).

Desde hace algunos aos a la memoria se la intent estudiar enten-dindola organizada en distintas capas o modalidades y funciones. Una primera distincin es la diferenciacin en explcita e implcita. La pri-mera se refiere a una serie de procesos que son enunciables mediante la palabra y donde se almacenan recuerdos como los conocimientos sobre la historia personal, el conocimiento del mundo, el trabajo, etc. Y la conciencia de ello. Por ejemplo, el poder enunciar y saber que esta-mos leyendo este libro, as como poder recordar adonde lo dejamos antes de continuar su lectura y pensar en esto. La segunda, tambin denominada procedural, se corresponde con un aprendizaje condicio-nado y relacionado con el cuerpo y su desempeo. Es la que nos per-mite dar vuelta las pginas de este libro sin siquiera pensar en ello. Por el contrario, nos sera muy difcil explicar con palabras lo que nuestras manos hacen automticamente. Pareciera en este caso que nuestras manos recordaran mejor que nuestro cerebro. Existe un pasaje de una a otra, como al aprender a manejar o a andar en bicicleta. Al principio debemos pensar en cada movimiento hasta que en determinado momento y casi sin notar de que modo, este acto se realiza sin expli-citarlo verbal ni racionalmente.

CuaDro 1. EStRS, APREnDIzAjE y MEMoRIAa

pre

nd

izaj

e /

Mem

ori

a /

Plas

tici

dad

Leve Moderado Intenso

Estrs / corticosteroides

15Captulo 1 |

CuaDro 2. SIStEMAS DE LA MEMoRIA

Modificado de Bradley, Neurology in Clinical Practice, 5th. Ed., Memory

TErMInologa TErMInologa ExPlCITa rEFErEnCIa

ClsICa nEuroCIEnCIa Vs. anaTMICa

CognITIVa IMPlCITa

Memoria inmediata Memoria de trabajo Explcita Corteza Prefrontal

Memoria corto plazo Episdica Explcita Lbulo temporal Medial

Memoria largo plazo Semntica Explcita Corteza Lateral temporal y otras

Memoria motora Memoria procedural Implcita Ganglios Basales, Cerebelo

CuaDro 3. SIStEMAS DE MEMoRIA

Tulving. Schater, 1990

MEMoRIA PRoCEDURAL Hbitos, destrezas

Condicionamiento simple

SIStEMA DE REPRESEntACIn PERCEPtUAL Priming

MEMoRIA CoRto PLAzo Informacin rpidamente disponible sobre

eventos cognoscitivos recientes

MEMoRIA SEMntICA Conocimiento general del mundo

MEMoRIA EPISDICA Recoleccin consciente del pasado personal.

Otra diferenciacin importante se refiere al corto y largo plazo. La memoria de corto plazo est relacionada con la informacin que necesi-tamos tener a mano para la realizacin de una tarea en el presente. La informacin registrada y que recordaremos posteriormente queda alma-cenada para su disposicin cuando sea necesaria y corresponde a la memoria de largo plazo.

Existen diferentes regiones cerebrales implicadas y conectadas entre s, responsables de este complejo sistema de funcionamiento. La corteza cerebral, los ganglios basales, el cerebelo y centralmente el hipocampo. Este ltimo es clave para el funcionamiento adecuado de la memoria.

Algo de historia del estudio de la memoria

Como tantos conocimientos de la medicina fueron desarrollados a partir de la clnica. Hacia la dcada del 50, un paciente que pas a la historia de

| Captulo 116

la medicina como H. M., fue el que permiti el inicio del estudio ms slido de la memoria.

Este joven haba sido operado por una epilepsia resistente a toda medi-cacin existente en aquel momento, perdiendo su hipocampo en la ciru-ga. A partir de all H. M. no poda aprender o adquirir conocimientos nuevos. Una y otra vez su mdica deba presentarse sin que l lograra recordarla. Era incapaz de transformar recuerdos de corto plazo en memoria de largo plazo. Sin embargo, su capacidad de adquirir conoci-mientos procedurales no se vea afectado. El resto de su funcionamiento cerebral se hallaba intacto. Cuando se enter de la muerte de un to muy cercano y querido, muy ligado a su historia infantil, llor amargamente pero luego no record su fallecimiento. El caso H. M. permiti el avance del estudio del funcionamiento hipocampal en la memoria como Phineas Gage el del lbulo frontal y la regulacin de la conducta.

CuaDro 4. IMAGEn DE RESonAnCIA MAGntICA DEL CEREBRo DE H. M.

DEStACADA LA AUSEnCIA DEL HIPoCAMPo.

17Captulo 1 |

Estrs y memoria

A partir de entender al sistema mnsico como un complejo integrado por varias funciones, localizaciones, tiempos y conexiones podemos pensar que, entonces, puede ser muy distinta la accin del estrs sobre la memo-ria. Los resultados del estmulo van a ser diferentes segn la cualidad del estrs. No es lo mismo un evento traumtico que un estmulo afectuoso. Van a ser muy diferentes las consecuencias si el estrs es agudo o crnico. Tampoco podemos esperar los mismos resultados si el estmulo estresan-te, tambin considerando su cualidad y cantidad, es aplicado antes o despus de la adquisicin de la informacin, su consolidacin o la evoca-cin (Ver cuadro 5).

Otros factores que van a alterar las respuestas son la predictibilidad o controlabilidad de la situacin estresante. Como ya es sabido, el mismo estmulo no produce el mismo efecto sobre todos los sujetos. No todos

CognITIVo / EsTruCTura / FunCIn

adquisicin

Consolidacin

recuperacin

Predictibilidad

Controlabilidad

IMPlCITa

ExPlCITa

Intrnseco

Extrnseco

Vulnerabilidad

Agudo

Crnico

Leve

Moderado

Grave

CuaDro 5.

| Captulo 118

los individuos expuestos a un evento traumtico desarrollarn un trastor-no por estrs postraumtico. Un porcentaje de ellos presentar sntomas del desorden dependiendo tambin de su vulnerabilidad.

Sandi y Pinelo realizaron una interesante revisin del estrs y sus efec-tos sobre la memoria a partir del estudio de factores como el tipo, fuente, duracin, intensidad del estmulo estresante, momento de exposicin con relacin a las etapas del proceso mnsico y tipos de aprendizaje. Evaluaron diferentes situaciones para desarrollar un modelo integrativo a fin de comprender las alteraciones de la memoria y el aprendizaje en la exposi-cin al estrs. Tambin ofrecen una interesante visin de los mecanismos neurobiolgicos implicados, principalmente glucocorticoideos, que per-miten explicar estos fenmenos.

Definiendo el estrs intrnseco como el inherente a la tarea desarrollada, es decir, el desafo cognitivo correspondiente y el extrnseco al determinado por situaciones alrededor del estmulo, determinaron diferentes resultados sobre el aprendizaje sea ste condicionado o incondicionado, considerando este ltimo como el ms relacionado con las conductas de miedo y el primero con la adquisicin de informacin, o sea, la memoria explcita. As, podemos observar en la Fig. 6 como la complejidad de una tarea (estrs intrnseco) puede dibujar una respuesta lineal en su relacin aprendizaje/ respuesta cor-ticosteroidea, mientras que en el aprendizaje incondicionado la lnea es asin-ttica. Las regiones cerebrales implicadas en este proceso corresponden al hipocampo y al ncleo basolateral de la amgdala, con la participacin de los glucocorticoides (GC), molculas de adhesin, noradrenalina (NA), factor liberador de corticotrofina (CRH), adrenalina (Ad) y dopamina (DA).

FIgura 6. RESPUEStA DE ConSoLIDACIn DE LA MEMoRIA En RELACIn AL

EStRS En EL APREnDIzAjE ConDICIonADo E InConDICIonADo.

ap

ren

diz

aje

/ M

emo

ria

Leve Mediano Alto Muy alto

200

100

0 Leve Mediano Alto Muy alto

Estrs / corticosteroides

19Captulo 1 |

Los resultados son algo diferentes cuando se estudia la adquisicin (Fig. 7). La curva de la izquierda dibuja una lnea asinttica cuando se trata del aprendizaje condicionado, implcito, pavloviano, frente a un estrs intrnseco. Cuando se trata del aprendizaje espacial, relacionado con el explcito, la curva obtenida es la clsica U invertida descripta al comienzo de este artculo. Es decir, la intensidad de la respuesta gluco-corticoidea condiciona la capacidad de aprendizaje.

Participan tambin de este tipo de proceso otros neurotransmisores, como Ad, Gaba, glutamato (GLU) siendo las principales regiones impli-cadas el hipocampo y la corteza prefrontal.

CuaDro 7. EStRS IntRnSECo y ADqUISICIn

ap

ren

diz

aje

/ M

emo

ria

Leve Mediano Alto Muy alto

200

100

0 Leve Mediano Alto Muy alto

Estrs / corticosteroides

Condicionamiento Pavloviano

(Implcito)

Miedo condicionado

aprendizaje espacial

(Explcito)

Aprendizaje espacial

Hipocampo / Corteza prefrontal

Inmediato: Ad, GC, GLU, GABA, rMC Mediato: GC

Cuando se evala el estrs agudo extrnseco y su influencia en la adquisicin y evocacin de la informacin no parece ser tan afectado el aprendizaje espa-cial, mientras que resulta modificado el aprendizaje inverso incondicionado.

Las estructuras implicadas en este proceso corresponden a la corteza prefrontal, el ncleo basolateral de la amgdala y el hipocampo, siendo los mediadores participantes los glucocorticoides, la dopamina, la adrenali-na, las molculas de adhesin y GABA.

| Captulo 120

El estrs crnico modifica tanto el aprendizaje espacial como el condi-cionamiento pavloviano. Estos procesos se ven afectados fundamental-mente por el aumento de glucocorticoides en los ncleos basolateral y medial de la amgdala en la adquisicin del condicionamiento del miedo. El aprendizaje espacial implica, adems, el hipocampo, la amgdala, la corteza prefrontal, el eje hipotlamo hipofisario, con la participacin de, adems de los glucocorticoides mencionados, aminocidos, factores neu-rotrficos y molculas de adhesin.

Resumiendo los resultados revisados hasta aqu, la adquisicin de infor-macin en el caso del estrs agudo se ve estimulada para el aprendizaje implcito condicionado, con resultados contradictorios para el aprendiza-je espacial en animales. Los resultados no son concluyentes para el caso de la consolidacin, mientras que la dificultad de la tarea a realizar con-diciona la recuperacin de los recuerdos.

El hipocampo participa de todos estos procesos, mientras que la amg-dala est implicada activamente en el proceso de la adquisicin y la cor-teza prefrontal tiene un papel preponderante para la recuperacin.

CuaDro 9. EStRS CRnICo EXtRnSECo y MEMoRIA

CuaDro 8.

ap

ren

diz

aje

/ M

emo

ria

Leve Mediano Alto Muy alto

200

100

0 Leve Mediano Alto Muy alto

Estrs

IMPlCITo. ConDICIonAMIEnto

Hipocampo - GC

BL Medial

Amgdala

ExPlCITo. ESPACIAL E InVERSo

Hipocampo - GC

LtP

Atrofia dendrtica (PFC)

nCAM - Aa - Factores neurotrficos

aDquIsICIn

(+) (-)

21Captulo 1 |

En el caso del estrs crnico mientras puede ser incrementado el pro-ceso de adquisicin para el aprendizaje condicionado, el aprendizaje espacial, explcito, resulta claramente afectado negativamente por el dao hipocampal.

Efectivamente, en el estrs crnico resulta mucho ms daada la memoria explcita que la implcita. Dentro de la primera, la recupe-racin de la informacin parece ser ms vulnerable que la adquisi-cin, o sea la formacin de nuevos recuerdos y su consolidacin. Las funciones ejecutivas, adems de la memoria, resultan afectadas en el estrs crnico a travs de la afectacin de la corteza prefrontal.

Qu es lo que ocurre en el hipocampo para que el estrs crnico deri-ve en esta alteracin de la memoria?

La activacin a largo plazo del Sistema Nervioso Autnomo afecta la potenciacin de largo plazo (LTP) y los receptores de baja afinidad glu-cocorticoidea va la activacin amigdalina. La activacin de receptores glucocorticoides de baja afinidad favorecera la LTP mientras que el exceso de corticoides por largo plazo produce el efecto contrario.

Esas altas concentraciones corticoideas sostenidas en un perodo de tiempo comienzan a generar atrofia de las arborizaciones dendrticas y con esto, en consecuencia, se daan las redes neuronales, sus sinapsis y la circulacin de informacin. Entonces, es mucho ms trabajoso la recupe-racin de los recuerdos, que aunque quizs no estn del todo perdidos, es ms difcil encontrarlos.

Otra consecuencia del estrs crnico es la disminucin de la neurog-nesis. El hipocampo, donde justamente se ha demostrado la capacidad de las neuronas de reproducirse es vulnerable al aumento de glucocorti-coides. Hay menos disposicin de glucosa durante el estrs prolongado y, con el tiempo, toxicidad glucocorticoidea.

Memoria y trastorno de estrs postraumtico

Existe una situacin que tiene caractersticas propias y diferentes que es el caso del estrs postraumtico. En la Fig. 10 se observa el modelo de Layton, que intenta graficar que ocurre en esa relacin tan compleja entre amgdala e hipocampo para que la memoria resulte alterada en el trastorno por estrs postraumtico. La excesiva activacin amigdalina termina inhibiendo, y por tanto afectando, la funcin hipocampal de la memoria.

| Captulo 122

CuaDro 10. ACtIVIDAD DEL HIPoCAMPo y AMGDALA En ConSoLIDACIn DE

LA MEMoRIA

Layton, Krikorian: J. Neuropsy. Clin. Neurosci.; 2002.

EXC

ItA

CI

n

Rec. Bombilla tungs

neutral Leve Moderado Intenso Extremo

PtSD

EXC

ItA

CI

n

InH

IBIC

In

InH

IBIC

In

InH

IBIC

In

InH

IBIC

In

Efecto von restorff

Aumento memoria

para estmulo activante y

amnesia neutral

Intensidad emocional

Numerosos trabajos han dado cuenta de la afectacin de la memoria en el trastorno de estrs postraumtico. Para C. Clark (2003) es la memoria de trabajo la ms afectada, con activacin de la corteza prefrontal dorso-lateral izquierda y parietal. Rachel Yehuda (2004) document la altera-cin de la memoria verbal en pacientes sobrevivientes del holocausto con una mayor declinacin cognitiva a largo plazo.

Otros autores, como M. Veltmeyer (2005) determinaron que los cam-bios en la working memory tenan un perfil propio caracterizado por disminucin de la retencin y el acceso a la memoria explcita. Tambin demostr la afeccin de la atencin.

Hipocampo

Amgdala

23Captulo 1 |

En cambio para L. Jelinek (2006) no slo est afectada la memoria de corto plazo, tambin la de largo plazo y tanto en el material verbal cuan-to en el no verbal. Para S. Moore (2009) el deterioro fue global y las dificultades son especficas con el trauma.

La mayora de los estudios que investigaron las alteraciones cognitivas y especialmente de la memoria fueron realizados en pacientes con estrs postraumtico crnico. En un reciente trabajo publicado, Genevieve LaGarde y sus colaboradores evaluaron a 21 pacientes con trastornos por estrs postraumtico agudo, comparndolos con 16 sujetos sin TEPT agudo y 17 sujetos sin exposicin a evento traumtico alguno. Su estudio demostr que el trauma por s solo no afect a los sujetos. Los pacientes con TEPT agudo padecan de alteraciones especficas en la memoria episdica y no verbal.

Tambin evidenciaron disminucin de la memoria autobiogrfica, de trabajo y en la atencin. Estos autores consideraron las alteraciones de las funciones ejecutivas, en la atencin y en la memoria de trabajo compara-bles a las del TEPT crnico y concluyeron que las alteraciones son pro-pias del trastorno agudo y no de la cronicidad. Postulan como posibles mecanismos implicados las alteraciones frontotemporales.

Otra situacin en la que se ve alterada la memoria de trabajo es en la de los sujetos con temperamento ansioso. Estos individuos pueden tener una menor eficacia en su desempeo cognitivo como en el razonamiento complejo. Las investigaciones sugieren que la tendencia o el estado de ansiedad pueden modular las funciones cognitivas frente a ciertos est-mulos aunque stos no sean en s mismos ansiognicos. Esto parece verificarse frente a tareas complejas y no para las simples.

Existen diferentes teoras para intentar explicar este fenmeno. Eysenck (2007) sostiene que la activacin ideativa ansiosa y autonmica propia de la ansiedad interfiere con la cognicin normal utilizando recursos de la memoria de trabajo afectando el rendimiento de estos sujetos. Esto puede verse compensando merced al esfuerzo y la motivacin con el estmulo de la corteza dorsolateral y ventral prefrontal as como la dorsal anterior del cngulo.

Otra teora sostiene que existe un mecanismo dual de control cognitivo (Braver, 2007). Por medio del control proactivo se enfoca la atencin sobre situaciones de alta demanda con una representacin sostenida de la tarea requerida. Esto permite un mejor control del procesamiento. El otro mecanismo de control, denominado reactivo, conlleva una correccin tarda segn la necesidad y la representacin es transitoria y slo si es

| Captulo 124

necesaria, como una reaccin ante imprevistos o si es necesario interrum-pir o cambiar la tarea. Los ansiosos utilizan ms el mecanismo reactivo que el proactivo. Existe una red cerebral que ejerce un control integrado por la corteza prefrontal medial, la corteza inferolateral prefrontal izquierda, el cngulo posterior/precneo, la corteza lateral parietal, el tem-poral izquierdo inferior y alternativamente la amgdala. Este circuito se mantiene encendido para funciones cognitivas bsicas como: el control visuoespacial, el procesamiento social y autorreferencial, la memoria emocional, la autobiogrfica y la actividad mental en reposo. En activida-des de alta demanda este circuito debe disminuir su actividad. En el estudio de Fales y Barch, entre otros, el grupo de sujetos identificados como de alta ansiedad tuvo igual performance cognitiva que los de baja ansiedad pero el reclutamiento en el control cognitivo fue mayor. Pareciera menos eficiente la desactivacin del mencionado circuito de control. Esto result ms evidente cuanto ms compleja era la tarea.

Pareciera, entonces, que la ansiedad reduce la eficacia cognitiva por afec-tar el reclutamiento de la memoria de trabajo. Entonces, existe una mayor actividad en ciertos sectores cerebrales para lograr el mismo resultado. La ansiedad reduce el control proactivo y se verifica el aumento del reactivo.

Si te he visto no me acuerdoUn caso clnico

Una mujer de 55 aos consult por un episodio de amnesia de 6 horas de duracin, aproximadamente, de aparicin brusca, sin dao neurolgi-co demostrable (clnica y TC normal) ni traumatismo de crneo. Este episodio ocurri dos das antes de la consulta psiquitrica.

En el momento de la amnesia fue atendida en una guardia general por el neurlogo, el clnico, el cardilogo y el psiclogo, descartndose toda patologa somtica.

Tampoco tiene otra enfermedad mdica que lo justifique. Durante el episodio mantuvo su orientacin personal y temporoespacial, el juicio, as como el lenguaje sin alteraciones. No tuvo ni tiene alteraciones del pen-samiento ni sensoperceptivas. En el momento de la consulta y desde el episodio presenta un estado de angustia y preocupacin por lo sucedido. Entre sus antecedentes psiquitricos se registra un solo episodio depresi-vo hace 20 aos con buena respuesta al tratamiento antidepresivo farma-colgico y psicoteraputico.

25Captulo 1 |

En el momento de la consulta se encuentra atravesando un proceso de duelo por la muerte de su madre, con un sndrome de nido vaco por la mudanza de su hijo y ese da haba acompaado a su marido a una con-sulta mdica en la que se le realiz un posible diagnstico de cncer con mal pronstico. La paciente fue recuperando su memoria pero no la esce-na de esa consulta mdica ni algunos sucesos posteriores de ese da.

Se realiz una nueva consulta neurolgica con todos los exmenes complementarios y se diagnostic una Amnesia Global Transitoria. Este es un sndrome clnico reversible con amnesia antergrada, de aparicin brusca, con incapacidad de retener nueva informacin, preguntas repe-titivas sobre la situacin, habitualmente en edad media de la vida o mayores.

Durante el episodio suele observarse: lenguaje conservado (memoria sintctica y semntica intactas); sin alteraciones visuoespaciales; habilidades motoras normales; ansiedad, inquietud; examen neurolgico normal; episodio nico la mayora de las veces; resuelve espontneamente dentro de las 24 horas.

La clnica sugiere una alteracin hipocampal y del lbulo temporal (medial) pero es controversial hasta el momento su demostracin. Los factores ateroesclerticos o isqumicos transitorios no estn asociados a este sndrome. No estn claros los factores fisiopatolgicos que subyacen a esta amnesia. Se postulan mecanismos vasculares, tanto arteriales como venosos, fenmenos migraosos, epilepsia cortical o depresin cortical y psicolgicos. Su frecuencia es baja y un 4-5 % de los casos repiten el episodio alguna vez. Si bien su frecuencia no hace diferencia de gnero, en los hombres es ms frecuente el desencadenante fsico mientras que en las mujeres predomina el estmulo emocional, como el estrs. En gene-ral ocurre en mayores de 50 aos. Deben realizarse diagnsticos diferen-ciales con otros trastornos neurolgicos (amnesia epilptica, AIT, ACV, convulsiones, traumatismo de crneo, estados hipxicos, hipoglucemia, intoxicaciones) y con la amnesia disociativa.

Como fue mencionado anteriormente, resuelve espontneamente, usualmente dentro de las 24 horas, y este antecedente no incrementa el riesgo de afecciones cerebrovasculares, ni epilepsia ni mortalidad.

| Captulo 126

Algo para recordar

La pregunta ya no es si afecta el estrs a la memoria, sino: qu es lo importante en la interaccin estrs/ memoria? Qu tipo de estrs y cul sistema de memoria?

La complejidad de los sistemas de memoria la hacen especialmente eficaz pero particularmente vulnerable al estrs crnico y traumtico.

El estrs agudo leve o moderado puede estimular, pero el intenso y/o prolongado afecta especialmente la evocacin y tambin la adquisicin de nuevos recuerdos.

El TEPT facilitara la declinacin cognitiva a menor plazo. Los otros trastornos de ansiedad o el temperamento ansioso probable-

mente afecten a largo plazo por el mal uso de los sistemas de memo-ria. Este es un tema controversial de reciente inicio en su investigacin. Quizs en un futuro podamos contar con recursos, estrategias o trata-mientos para disminuir o prevenir el posible dao al hipocampo y la memoria en estos pacientes.

Bibliografa

Fales C. L., Barch D., Burgess, Schaefer A., Mennin D. J., Gray J., Braver T.: Anxiety and cognitive efficiency:

Differential modulation of transient and sustained neural activity during a working memory task. Cognitive,

Affective and Behavioral. neuroscience. 2008; 8 (3), 239-253.

LaGarde G., Doyon J., Brunet A.: Memory and executive dysfunctions associated with acute posttraumatic stress

disorder. Psychiatry Research 177. 2010; 144-149.

Bradley: neurology in Clinical Practice. 5th edition, Butterworth-Heinemann. 2008.

Lee A. L., Ogle W., Sapolsky R.: Stress and depression: possible links to neuron death in the hippocampus.

Bipolar Disorders. 2002, 4: 117-128.

Banich M., Mackewicz K., Depues B. et al.: Cognitive control mechanisms, Emotion and Memory: A neurql.

perspective with implications for psychopathology. neuroscience Biobehavioral Rev. 2009, May; 33(5): 613-630.

Stawski R., Sliwinski M., Smyth J.: the effects of an acute psychosocial stressor on episodic memory. Eur. j.

Cogn. Psychol. 2009 Sept. 1; 21(6): 897-918.

Layton B., Krikorian R.: Memory Mechanisms in PtSD. j. neuropsych. Clin neurosci. 14: 3. Summer 2002.

Sandi C., Pinelo-Nava T.: Stress and memory: Behavioral effects and neurobiological Mechanisms. neural

Plasticity. 2007, article ID 78.970.

Airaksinen E., Larsson M., Forsell Y.: neuropsychological functions in anxiety disorders in population based

samples: evidence of episodic memory dysfunction. j. Psych. Research. 2005; 39(2): 207-214.

Milad M., Pitman R., Ellis C., Gold A., Shin L., Lasko N., Zeidan M., Handwerger K,: neurobiological bsis of failure

to recall extiction memorhy in PtSD. Biol. Psych. 2009, Dec. 15; 66(12): 1.075-82.

27Captulo 1 |

Jelinek L., Jacobsen D., Kellner M., Biesold K., Barre, Mortiz S.: Verbal and noverbal memory functioning in PtSD.

j. Clin. Exp. neurpsychol. 2006; 28(6): 940-8.

Clark C., McFarlane A., Morris P., Weber D. and col.: Cerebral function in PtSD during verbal working memory

updating: a PEt study. Biol. Psyh. 2003; 15; 53(6): 474-81.

Wild J.: Verbal memory and treatment response in PtSD. British journal of Psych. 2008; 193: 254-5.

Leskin L., White P.: Attentional networks reveal executive function deficits in PtSD. neuropsychology. 2007,

vol. 21; 3: 275-284.

Greuze E., Vermetten E., Ruf M., Kloet C.: neural correlates of associative learning and memory in veterans with

PtSD. j. of Psych. Res. 2008, vol. 42; 8; 659-669.

Van der Hart O., Nijenhuis E.: Geralized dissociative amnesia: episodic, semantic and procedural memories lost

and found. Australian and n. zealand j. of Psych. 2001; 35: 89-600.

Sucholeiki R.: transient global amnesia. Updates 2009. the neurosciences Institute Central DuPage Hospital.,

art. 1160964.

Sapolsky R.: Porqu las cebras no tienen lcera? 3a Ed. Alianza Editorial, Madrid 2008.

| Captulo 128

29Captulo 2 |

c2.

Alteraciones cognitivas en la esquizofreniaEMILIA SUREz

La esquizofrenia es una enfermedad del neurodesarrollo y de origen mul-tifactorial, en cuya etiopatogenia intervienen: alteraciones genticas, dis-funciones inmunolgicas, complicaciones obsttricas, determinantes ambientales (estresores), infecciones virales, etctera.

Por lo tanto, es difcil que se correlacione con un fenotipo bien definido y homogneo.

Las distintas noxas mencionadas anteriormente, interactuando con un cerebro inmaduro, en desarrollo, alteran su arquitectura y su crecimiento produciendo disfunciones severas que se expresarn ms tardamente.

La importancia de la enfermedad radica en que:1. es la enfermedad que produce mayor discapacidad;2. requiere de altsimos costos en los servicios de salud mental;3. los pacientes esquizofrnicos llegan a ocupar un 25% de las camas

psiquitricas hospitalarias.4. constituyen el 50% de las admisiones en hospitales psiquitricos;5. la enfermedad es una de las 10 primeras causas de discapacidad duran-

te toda la vida.

| Captulo 230

Gentica

El 30% de los genes se expresan en el nivel cerebral.La esquizofrenia es una enfermedad poligentica. Los locus asociados son: 22q11-13; 13q y 1q21-22.

Apoyando el componente gentico existen trabajos que mencionan el hallazgo de la prdida de simetra cerebral en familiares de pacientes esquizofrnicos. Estos estudios en familiares comprenden ms de 30 investigaciones en los ltimos 80 aos, de las cuales se concluye que exis-te agregacin familiar. Si el riesgo en la poblacin general es de 0,5-1%, se incrementa en un rango de 3,1-16,9% en los familiares de primer grado de las personas afectadas.

La estrategia actual se basa en buscar endofenotipos considerados cerca-nos a los genes implicados, ms que en la bsqueda del clsico fenotipo.

Los mtodos para determinar estos fenotipos se han extendido e inclu-yen mtodos neurofisiolgicos, bioqumicos, endocrinolgicos, neuroa-natmicos y cognitivos.

Genes implicados

COMT: Se ha asociado la enfermedad a sus variaciones allicas. La enzima est involucrada en la degradacin de la DA, especialmente en CPF. El locus de esta enzima est situado en el cromosoma 22q11. Al respecto los estudios de linkage de los locus 22q12-13, vecinos al locus para la COMT, tambin se han asociado a la esquizofrenia.

Es as que: COMT-Met, tiene el 25% de la actividad de la COMT-Val. La segunda variante alterara an ms el rendimiento cognitivo y la memoria de trabajo.

Receptor nicotnico alfa-7: cuando dos tonos auditivos son escucha-dos con una diferencia entre ellos de 500 milisegundos, la amplitud de la onda P-50 generada por el segundo disminuye a menos del 40% de la producida inicialmente. En el 75% de los esquizofrnicos la respuesta de esta onda no slo no ha disminuido sino que a veces aumenta. Este hallazgo est ligado a un polimorfismo del cromosoma 15q14, donde tambin se ubica la subunidad alfa-7 del receptor nicotnico.

Por otra parte, la nicotina mejora los dficit cognitivos de la onda P-50, tanto en esquizofrnicos cuanto en parientes sanos.

RGS4: Muchos de los sistemas de NT implicados en la patofisiologa

31Captulo 2 |

de la esquizofrenia, como el sistema gabargico, glutamatrgico y dopa-minrgico, actan sobre receptores unidos a la protena G, que son regu-lados por la protena RGS. En los pacientes con esquizofrenia se han detectado niveles disminuidos de RGS4.

Por otro lado, el gen que codifica para la protena RGS4 est localizado en el cromosoma 1q21-22.

Disbindina: Variaciones en el gen DTNBP1 (gen para la protena de unin distrobrevina o disbindina), localizado en el locus 6p24-21, locus de susceptibilidad para la esquizofrenia, fueron reportados en pacientes esquizofrnicos irlandeses.

El complejo proteico de la disbindina juega un rol importante en la formacin y mantenimiento de las sinapsis neuromusculares, tambin modifica la actividad sinptica cerebral y modula receptores GABA en el hipocampo, la corteza cerebral y el cerebelo.

Actualmente se investiga la influencia de alelos en el desarrollo de la sustancia gris cerebral. Por ejemplo: el gen para la GAD (glutamato decarboxilasa), enzima moduladora del Ac. gama-aminobutrico, acta en el nivel de los circuitos prefrontales y en estudios post morten de pacientes con disminucin de la sustancia gris cortical se han encontrado alteraciones de este gen.

La presencia del gen de riesgo de la GAD se asocia a prdidas escalona-das de S. G. en reas prefrontales y parietales, ms prominentes del lado izquierdo. Estos hallazgos no se han encontrado en controles sanos.

La sustancia blanca tambin disminuye en los nios esquizofrnicos. En general, el cerebro de los nios crece un 2,6% por ao, mientras que

el de los nios esquizofrnicos lo hace aproximadamente en un 1,3%.

Trastorno del neurodesarrollo

El trastorno del ND impide la migracin y la diferenciacin neuronal, lo cual, adems, convierte al individuo en ms vulnerable a los estresores ambientales y limita el proceso de sinaptopoyesis en la infancia, especial-mente a nivel del lbulo frontal.

En la adolescencia se produce la apoptosis neuronal (poda), se incre-mentan los estresores ambientales y sociales, y es all donde habitualmen-te eclosionan los sntomas del primer brote.

La esquizofrenia abarca distintas categora de sntomas: sntomas posi-tivos, sntomas negativos, sntomas afectivos y sntomas de dficit cogni-

| Captulo 232

tivo. La evolucin es por brotes y cada brote menoscaba an ms la funcionalidad, llevando a un estado de deterioro progresivo.

Antes del primer brote se presentan sntomas premrbidos y prodrmi-cos, que ya pueden manifestarse en la infancia, al igual que puede suce-der con los sntomas cognitivos.

Se ha propuesto que la esquizofrenia se desarrollara en tres estadios:1. la lesin temprana altera el establecimiento de una arquitectura neuro-

nal normal;2. estadio de sensibilizacin neuroqumica en respuesta a distintos estre-

sores ambientales; y3. desarrollo de una neurotoxicidad progresiva como resultado de esta

sensibilizacin alterada, que sera la base de los procesos involucrados en el deterioro y en la fase residual de la enfermedad. Los estudios neurohistolgicos avalan esta disrupcin de la neurogne-

sis normal: fallas migratorias de clulas piramidales a la corteza entorri-nal, particularmente capa III, que ocurriran ya en el segundo trimestre del embarazo.

Tambin se ha descripto: a) disminucin de espinas dendrticas y de sinaptofisinas (por inmureac-

tividad) en la misma capa de clulas piramidales de la CPF de pacien-tes esquizofrnicos;

b) disminucin del RNAm para el transportador del GABA en neuronas de la corteza frontal, lo que se correlaciona con alteraciones de las clulas en candelabro, que son inhibidoras gabargicas con comunica-cin axo-axnica con las clulas piramidales. Este grupo gabargico alterado es en su mayora de la capa IV cortical, que se forma en el tercer trimestre, lo que agrega posibilidades de noxas tardas a las tempranas ya descriptas.

Han sido detectadas algunas alteraciones cerebrales en la EZQ: dismi-nucin global de la sustancia gris, reduccin del volumen cortical, reduc-cin del volumen del hipocampo y de la amgdala. La prdida de sustan-cia gris cortical parece progresar en el tiempo. Los mayores dficit de sustancia gris cortical estn localizados en la corteza prefrontal y superior cortical y se los ha encontrado tanto en los primeros episodios cuanto en las formas crnicas.

Otros estudios muestran incremento del volumen del ventrculo lateral e incremento del volumen de los ganglios de la base.

33Captulo 2 |

Estudios tardos muestran disminucin global cortical frontal, medial temporal y parietal ya a los 2-6 aos de progresin de la enfermedad y en la adolescencia.

La prdida de sustancia gris (estudios escaneados durante 5 aos) es una prdida cortical medial en ola de atrs hacia delante (parietal a fronto-temporal) observada ya en pacientes de 12-16 aos. Algunos piensan que la prdida sera al modo de un proceso exagerado del pruning normal de la adolescencia; por otra parte, esta prdida progresiva parece ms robusta que la alcanzada en la enfermedad de comienzo ms tardo, por lo tanto es ms grave en los casos infantiles: hit patolgico.

En la esquizofrenia es caracterstica la dificultad en la atencin auditiva y visual. Con pruebas neuropsicolgicas especficas se ha detectado: deterioro severo del aprendizaje serial, funciones ejecutivas, vigilancia,

velocidad motora y fluencia verbal; deterioro moderado de la atencin, evocacin retardada, habilidades

visomotoras, memoria inmediata y memoria de trabajo; deterioro leve de las habilidades preceptuales, memoria de reconoci-

miento y la nominacin; deterioro leve del reconocimiento nominal por lectura y de la memoria

de largo plazo.

Estos hallazgos no son un epifenmeno, son sntomas primarios y per-manentes.

En cuanto a la memoria, la declarativa o episdica ha sido reportada como la ms alterada; en contraste, la no declarativa o procedural, no parece tan afectada.

El dficit de la memoria declarativa se ha relacionado tambin con la respuesta pobre a los neurolpticos, al pobre funcionamiento en general y a la pobre calidad de vida.

Las alucinaciones visuales seran el resultado de una disrupcin en el proceso visual entre las clulas de la porcin dorsal magnocelulares y la porcin ventral parvocelular.

Los pacientes con sntomas positivos presentan dficit en la sensibili-dad visual motora, direccin del sentido visual, percepcin motora y localizacin del objeto. Las alteraciones del sistema parvocelular de la visin se traducen en persistencia anormal del cono visual y estn corre-lacionadas con los sntomas negativos.

| Captulo 234

Gruzelier (Schizopher Bull. 1999; 25: 91-120) postula que estas altera-ciones son ms tempranas que las fallas atencionales, por lo que consti-tuiran marcadores de vulnerabilidad ms tempranos.

Cuando encontramos en nuestra vida cotidiana por segunda vez un estmulo determinado, el contexto es usualmente distinto y el estmulo es percibido bajo nuevas o alteradas condiciones (luminosidad, punto de vista, etc.). En estos casos, sin embargo, el estmulo puede ser reconocido por alguna de sus caractersticas sobresalientes, no necesariamente por todo el conjunto. Entonces la memoria de reconocimiento implica dos aspectos: identificar el estmulo durante la presentacin inicial y la repli-cacin de los rasgos visuales.

La disrupcin de alguno de estos dos aspectos o la disfuncin en su almacenamiento pueden reducir la memoria de reconocimiento.

En la EZQ estos procesos estn severamente perturbados. El compro-miso ms consistente encontrado ha sido con relacin a la organizacin visual de la informacin visual.

Otros estudios tambin han reportado disfuncin en el reconocimiento del objeto: Johnson S. C., Lowery N. et al.: Global-local visual processing in schizophrenia: evidence for an early visual processing deficit. Biol. Psychiatry. 2005, 58:937-946, y en la percepcin global del estmulo: Spencer et al. 2003. Con relacin a estas disfunciones se han observado alteraciones en las vas especficas y en los estadios primarios del proce-samiento visual.

El inters, entonces, se ha focalizado en el sistema retino-geniculado-cortical que est integrado por dos principales vas bien diferenciadas y constituidas por dos tipos definidos de clulas.

La va parvocelular es la responsable de la percepcin del color, del alto contraste y de la alta frecuencia espacial; la va magnocelular, con sensi-bilidad para el bajo contraste y la baja frecuencia espacial, es la va res-ponsable del procesamiento de la informacin transitoria (localizacin y movimiento del estmulo) y de los aspectos espaciales del objeto.

En general, el sistema parvocelular procesa los detalles finos, mientras que el magnocelular procesa los rasgos globales. La va magnocelular es de ubicacin dorsal en la va visual.

Butler y col., en 2001, observaron dficit selectivo en la va magnoce-lular de los pacientes con esquizofrenia. Doniger y col., en 2002, encon-traron alteraciones similares.

Los pacientes tienen dificultad en percibir los estmulos vehiculizados por esta va magnocelular. Cualquier disfuncin de la va dorsal perturba

35Captulo 2 |

la generacin temprana y compromete la formacin de representaciones estables de la imagen percibida.

La disfuncin de la va magnocelular se ha relacionado con el sistema de neurotransmisin glutamatrgico. La evidencia de la importancia del glutamato en el proceso visual temprano se ha evidenciado por estudios que relacionan la reduccin de los potenciales P100 y N150 a un espec-fico haplotipo del gen disbindina-1 (DTNBP-1). Como ya ha sido men-cionado, variantes de este gen se han asociado al riesgo de padecer EZQ. Dicho gen estara implicado en la neurotransmisin NMDA/glutamato.

Las anomalas en este sistema de neurotransmisin no permiten una adecuada transmisin de datos. Otra posibilidad es que la reduccin de la P100 sea el resultado de la regulacin deficiente de la corteza visual con relacin a otras estructuras cerebrales superiores, as, se ha visto reduccin de la P100 en lesiones corticales prefrontales ipsilaterales (reas V3/V3a).

Las alteraciones en la atencin y en la vigilia constituyen el mecanismo ms importante en la produccin de alucinaciones, hecho observado en situaciones de deprivacin de sueo, intoxicaciones y cuadros de confu-sin mental.

Por el contrario, los delirios involucran un sistema ms complejo, que utiliza datos e informacin de modalidad mltiple y produce actividad cerebral de tipo polimodal. Las percepciones unimodales son combina-das y asociadas con otras percepciones unimodales, con recuerdos de eventos anteriores y con aspectos emocionales, para formar un concepto cognoscitivo complejo o pensamiento. La mayor parte de este proceso ocurre en la corteza asociativa heteromodal, especialmente en el nivel parieto-temporal.

Para un buen pensamiento es necesario que la memoria de trabajo encargada de secuenciacin y el proceso de datos en serie no est com-prometida. Estas funciones son coordinadas por la corteza asociativa anterior heteromodal, especialmente el lbulo prefrontal.

Los delirios, entonces, seran el resultado de la alteracin del sistema de asociacin heteromodal, lo que lleva al paciente a interpretar alucinacio-nes y delirios como reales.

Subyacente a estas alteraciones habra una red neuronal con conexio-nes anormales por proyecciones axonales mal moduladas y malformacio-nes sinpticas que se originan en la segunda mitad de la vida fetal (red displstica).

Las disfunciones en el proceso perceptivo estn implicadas en el com-

| Captulo 236

promiso cognitivo de la EZQ y en general se relacionan con los sntomas premrbidos, el deficiente funcionamiento social y el especfico dficit de la teora de la mente.

Distintos estudios demuestran asociacin familiar de anomalas per-ceptuales y atencionales en los familiares de pacientes esquizofrnicos.

CuaDro 1. RAnGo DE AnoMALAS PERCEPtUALES AUDItIVAS y VISUALES En

PACIEntES Con ESqUIzoFREnIA

M. Martn - Reyes et al. / Psychi

an

om

ala

s p

erce

ptu

ales

grupo

7,0

6,5

6,0

5,5

5,0

4,5

4,0

3,5

3,0

2,5

2,0

1 2 3 4 5

Anomalas auditivas

Anomalas visuales

Sintomatologa precoz

Concepto de sntoma bsico Desde Morel hasta hoy da ha sido reconocida la existencia de un dfi-

cit cognitivo en la esquizofrenia, presente an antes de la iniciacin de la sintomatologa psictica.

Huber (1998) identifica alrededor de 20 sntomas bsicos que el clnico puede observar antes de la eclosin del primer episodio psictico: Dificultad para discriminar las calidades emocionales. Trastornos en la mmica y los gestos. Dificultad en la atencin. Interferencia en el pensamiento. Presin en el pensamiento. Bloqueo del pensamiento.

37Captulo 2 |

Trastornos en el lenguaje receptivo (ledo). Trastornos en el lenguaje receptivo (escuchado). Trastornos en el lenguaje expresivo. Trastornos en la iniciacin e intencionalidad del pensamiento. Dificultad para distinguir entre fantasa (imaginacin) y realidad (per-

cepcin). Tendencia inmediata a la autorreferencia. Visin parcial de los eventos. Hipersensibilidad a los estmulos visuales y a la luz. Micropsias. Trastornos en la percepcin de la cara y la forma de los otros. Trastornos en la percepcin del propio rostro (signo del espejo). Hipervigilancia. Detallismo en la percepcin. Desrealizacin. Interferencia motora (sndrome de automatismo). Prdida de habilidades automticas.

Los sntomas psicticos propiamente dichos emergen al intensificarse los sntomas bsicos, por ejemplo: la percepcin delirante sera el emer-gente de los trastornos perceptivos y las alucinaciones somticas, de las cenestsicas.

Huber estudi a 502 pacientes y concluy que los sntomas bsicos son prepsicticos, pero que no son prodrmicos, lo cual significa que forman parte de las alteraciones cognoscitivas de la esquizofrenia.

El paciente que presenta sntomas bsicos elabora estereotipias de con-ducta adaptativa a ellos o trata de evitar los desencadenantes de los mis-mos con lo cual habitualmente se asla y evita situaciones que puedan gatillar sus sntomas (evita mirar rostros o pasa horas mirndose el propio rostro en el espejo, tratando de percibirse).

Estos sntomas deben ser tenidos en cuenta precozmente para sospe-char la enfermedad e iniciar un seguimiento y eventualmente un trata-miento precoz, evitando mayor deterioro y/o cronicidad.

La EZQ de comienzo infantil se define por su iniciacin temprana, 12 aos o menos. No es frecuente y representa un fenotipo severo y crnico de la enfermedad de comienzo en el adulto.

El NIMH ha puesto en marcha estudios sobre este tema desde 1990. En los nios afectados se ha detectado una marcada disminucin de la sustancia gris cortical, hallazgo tambin presente en familiares cercanos

| Captulo 238

sanos, lo que hablara de la influencia gentica en el desarrollo anormal de estos cerebros.

Estos cambios corticales en las formas infantiles son especficos y apa-rentemente no estn relacionados con el efecto de la medicacin, porque se los ha observado antes de iniciar cualquier tipo de tratamiento.

Los sntomas psicticos a tan temprana edad predicen fuertemente el diagnstico de esquizofrenia en el adulto. Probablemente exista un feno-tipo continuo ms que fenotipos aislados.

Esta enfermedad infantil, llamada provisoriamente por el NIMH: MDI (compromiso multidimensional), ha sido largamente mal diagnosticada. Kalwin, en 1971, la diferenci del autismo (Studies in the chilhood psicosis. Diagnostic criteria and classification. Br. J. Psychiatry. 1971, 118: 381-384)

An hoy es mal diagnosticada, porque sntomas psicticos transitorios pueden ocurrir an en nios sanos y alucinaciones de curso breve no son raras en pacientes no psicticos, particularmente en respuesta a la ansie-dad o al stress.

Los trastornos psicticos francos y graves en nios en general son raros y tienden a ser ms severos que en las formas adultas. En muchos casos predicen un muy alto riesgo de sufrir alguna enfermedad dentro del espectro esquizofrnico en la adolescencia o la adultez temprana.

El NIMH comenz, desde 1990, un estudio de COS, con la hiptesis de que podra estudiarse la enfermedad desde un fenotipo comn ms homogneo y estrechamente relacionado con el desarrollo cerebral y tambin menos alterado por factores ambientales, tales como mltiples hospitalizaciones, abuso de sustancias, medicaciones, etctera.

Durante 15 aos los nios han sido reclutados y diagnosticados segn los criterios del DSM-III R o DSM IV, para esquizofrenia con comienzo a la edad de 12 aos o menos, con CI premrbido de 70 o ms y en ausencia de otro desorden neurolgico.

En muchos casos el diagnstico se confirm luego de un wash-out de medicacin durante 1-3 semanas.

Estudios anteriores ya mostraban la continuidad entre el comienzo temprano y el tardo de la esquizofrenia, a travs de estudios de factores de riesgo premrbidos, alteraciones leves en el eye-tracking, desrdenes del espectro esquizofrnico y alteraciones neurocognitivas.

Indicadores indirectosAnomalas fsicas menores, como la polidactilia, alteracin de dermatogli-

fos y diversos signos neurolgicos anormales son frecuentes en los pacientes

39Captulo 2 |

esquizofrnicos. Estos fenmenos clnicos estn ligados a alteraciones en las etapas de desarrollo embrionario y coinciden cronolgicamente con el desa-rrollo cerebral (2a mitad de la gestacin) por lo que se los considera indica-dores indirectos de una alteracin del neurodesarrollo.

Otros tipos de signos son los motores como, por ejemplo, las disquine-sias, que aunque sin duda son mucho ms frecuentes luego del tratamien-to con antagonistas dopaminrgicos, son sin embargo parte constitutiva especfica del sndrome, como lo demostrara McGlashan en pacientes que no haban recibido an tratamiento neurolptico. Anlogamente un tercio de los pacientes esquizofrnicos tienen sntomas caractersticos de parkin-sonismo (rigidez y bradiquinesia) identificables durante el primer episo-dio psictico y antes de recibir tratamiento.

CuaDro 2. EVALUACIn MotoRA En PACIEntES ESqUIzoFRnICoS PREVIA AL

tRAtAMIEnto nEURoLPtICo.

Modificada de Wolff and O`Driscoll, 1999

EsquIzoFrnICos norMalEs

Rigidez 21% -

Bradiquinesia 12% -

UPDRS rigidez 29% 4%

UPDRS temblor 37% 4%

Muchos trabajos en poblaciones de alto riesgo mencionan conductas anormales previas a la eclosin del primer brote y segn estos datos podran al menos distinguirse tres perodos en el curso prodrmico de la enfermedad:1. entre el nacimiento y los ocho aos, donde la patologa subyacente se

expresa exclusivamente en la forma de precursores motores;2. entre la infancia y la adolescencia, donde las perturbaciones en la socia-

lizacin son las ms evidentes, usualmente acompaadas por trastornos cognitivos (atencionales, mnemnicos o de la funcin ejecutiva). La atencin tiene tres aspectos comprometidos: la atencin selectiva/

focalizada, la sostenida y la dividida, que depende de poder procesar entre dos estmulos o canales y poder priorizar segn importancia.

La memoria falla tanto en tareas verbales cuanto en no verbales, tam-bin en el reconocimiento de palabras y rostros (memoria visual) y la memoria de trabajo.

| Captulo 240

Estas fallas indican compromiso frontal y tmporo-lmbico.Tienen ms dificultades con la memoria verbal y no verbal (declarativa)

pero pueden aprender habilidades procedimentales (memoria procedural)Con relacin a la funcin ejecutiva fallan en la iniciacin, preparacin

y modulacin de ella. Las funciones ejecutivas comprenden una variedad de componentes

cognitivos: velocidad del procesamiento de la informacin, flexibilidad, memoria de trabajo, todos diferentemente relacionados con regiones cerebrales especficas.

La memoria de trabajo est relacionada con la corteza frontal dorsolateral; la velocidad de procesamiento, en contraste, con los circuitos subcorticales.

Estas alteraciones cognitivas alcanzan dimensiones distintas segn la sintomatologa clnica predominante.

CuaDro 3. CoRRELACIonES EntRE SEVERIDAD DE LAS DIMEnSIonES CLnICAS

y FACtoRES CoGnItIVoS

PosITIVo nEgaTIVo DEsorganIzaDo

r P r P r P

FACtoRES CoGnItIVoS

Habilidad verbal -0.319

41Captulo 2 |

de categoras; errores de perseveracin; automonitoreo del comporta-miento voluntario; disminucin de la fluencia verbal; y enlentecimiento psicomotor.

Esto supone disfuncin de circuitos frontales, especialmente a nivel rbito-frontal y dorsolateral.

Se investiga con el Wisconsin Card Sorting Test (WCST). 3. por ltimo, las perturbaciones en la organizacin del pensamiento en

la pubertad que continan en aumento hasta la aparicin de los snto-mas psicticos.

CuaDro 4. CURSo tEMPoRAL DE LAS MAnIFEStACIonES AnoRMALES En LoS

SUjEtoS PREESqUIzoFRnICoS

seve

rid

ad

Edad (aos)

100

80

60

40

20

0

0 8 12

Precursores neuromotores

Disfuncin cognitiva y social

trastorno del pensamiento

Entonces, los nios presquizofrnicos difieren de sus hermanos y de los controles normales o con eventuales trastornos afectivos en el com-portamiento motor, social y cognitivo.

Muestran anomalas posturales distnicas de la mano, claramente reco-nocibles antes de los 2 aos de edad y en general persisten hasta los 8-9 aos de edad. La mayora de estas anomalas asientan en el miembro superior izquierdo (mano y brazo) y cuando aparecen entre los 6 meses y los dos aos son virtualmente patognomnicas (Gabriel de Eurasquin; Vertex. 2002, Vol. XIII: 189-197). Incluyen hiperextensin de muecas, cierre forzado y sostenido del puo y movimientos disquinticos de los dedos y el brazo.

| Captulo 242

Estas alteraciones estn presentes desde mucho antes de la eclosin sintomtica caracterstica de la enfermedad adulta.

En la mayora de los sujetos con esquizofrenia la corteza dorsolateral prefrontal fracasa en la coordinacin (tarea de ordenamiento de tarjetas con errores repetitivos). Estos pacientes tienen actividad metablica reducida comparada con sujetos normales. Los que tienen mejor desem-peo correlativamente tienen actividad metablica aumentada.

Resumiendo: de las numerosas variables que se desvan significativa-mente de los valores en los nios normales hay tres ms especficas que predicen la aparicin de la psicosis esquizofrenia en la edad adulta: dfi-cit en la memoria verbal de corto plazo, dficit en la habilidad motora y dficit en la atencin.

Las tres variables mostraron una sensibilidad entre el 60-80%, la mitad de los sujetos presquizofrnicos mostraron anomalas en todas ellas, mientras que los sujetos con riesgo gentico de trastornos afectivos o los miembros de la cohorte normal raramente mostraron anormalidades en alguna y nunca en todas.

La distona motora parece tener una especificidad del 100%. El 10% de los sujetos con riesgo gentico pero sin sntomas de esquizofrenia que mostraron anormalidades durante la infancia, deben considerarse falsos positivos.

La presencia de anomalas motoras y de la conducta desde el nacimien-to unidas a un aumento en la incidencia de pequeas malformaciones congnitas, incluyendo anomalas en las huellas dactilares constituyen la base del argumento a favor de que la lesin subyacente a la esquizofrenia ocurrira durante el desarrollo embrionario.

Las huellas dactilares tienen la particularidad de ser inmutables, perma-nentes e invariables. Se forman hacia finales del 4o mes fetal y se desa-rrollan hasta la semana 15.

Los primeros estudios se hicieron en Alemania a principios del siglo XX. Los estudios se realizaron con amplias muestras de pacientes esqui-zofrnicos y muestras control.

Uno de los primeros trabajos (Poll, 1935) puso de manifiesto una dis-minucin en el nmero de verticilos y un aumento de arcos entre los pacientes esquizofrnicos, especialmente en el grupo masculino. Moller, en 1935, confirm las observaciones de Poll.

Porqu los dermatoglifos seran tiles en el intento de detectar marca-dores biolgicos tempranos o congnitos?

43Captulo 2 |

1. porque se originan a partir de la misma capa embrionaria que el SNC;

2. porque se forman durante el mismo perodo prenatal en que migran las neuronas hacia la corteza prefrontal;

3. son sensibles a un amplio rango de factores ambientales que pueden alterar su morfologa, al igual que otros aspectos del desarrollo fetal;

4. no se modifican luego del nacimiento (fsiles especficos de este pero-do embrionario);

5. su estudio est bien definido y sistematizado, y resulta fcilmente acce-sible al investigador.

Al respecto, muchos autores consideran de importancia todas aquellas situaciones de hipoxia perinatal que sumadas al riesgo gentico aumentan el riesgo de esquizofrenia.

En un artculo publicado en Schizophrenia Research, 1996, por Lourdes Faars y Jim Van Os et al., se concluye que existe estrecha rela-cin entre el estrs embrionario y la simplificacin de huellas dermatogl-ficas (menor conteo de lneas y ms arcos). Trabajos similares ya se haban publicado en 1978 (Babler).

Por otra parte, los efectos en dermatoglifos en la exposicin materna a agentes como la rubola, cytomegalovirus y alcohol ha sido bien docu-mentada (Schaman 1976).

De todas maneras, alteraciones dermatoglficas similares tambin se han encontrado en pacientes bipolares, albinismo, espina bfida, retardo mental, malformacin de extremidades y ezquizotipia; esto ltimo habla-ra de un continuum con los diferentes fenotipos relacionados con la esquizofrenia.

Las anormalidades ms graves se han visto en pacientes esquizofrni-cos, por lo que en esta enfermedad el insulto parece ser muy severo y ms temprano a nivel del neurodesarrollo.

En cuanto a otros predictores, el grado de disfuncin es un buen pre-dictor de la incapacidad en el largo plazo.

Actualmente se le otorga cada vez mayor atencin a la disfuncin cog-noscitiva de la esquizofrenia (escalas de evaluacin).

El compromiso cognitivo es una constante en los pacientes con esqui-zofrenia y se considera medular en la fisiopatologa de la enfermedad.

Sutiles comportamientos motores y alteraciones cognitivas se presentan desde la infancia en aquellos individuos que en la edad adulta desarrolla-rn esquizofrenia.

| Captulo 244

Este compromiso cognitivo no es parejo ni en el mismo paciente ni en las distintas formas clnicas de la enfermedad. Algunas evidencias sugie-ren que el curso del deterioro de las funciones cognitivas difiere segn sean funciones verbales o no verbales. En un reciente metanlisis (Woodberry K. A. y col.: Premorbid IQ in schizophrenia: a metanalytic review. Am. J. Psychiatry. 2008; 165: 579-587) se estimaron que, en promedio, aque-llos pacientes que desarrollaron esquizofrenia en la edad adulta mostraron un dficit de 8 puntos en su CI infantil. Una diferencia de 15 puntos en el CI marca la diferencia necesaria para que un joven sea capaz o no de com-pletar sus estudios secundarios. A pesar de que este dficit cognoscitivo premrbido est bien documentado, tres cuestiones pertinentes al mode-lo del neurodesarrollo permanecen sin resolver.

El 1o concierne al desarrollo y curso de las funciones cognitivas previas al comienzo de la enfermedad: a) la hiptesis del deterioro en el neuro-desarrollo predice la declinacin premrbida de la capacidad cognitiva, b) la hiptesis del ND deficitario predice un compromiso cognitivo esta-ble que se manifiesta tempranamente y permanece estable, c) la hiptesis del ND enlentecido predice habilidades cognitivas en aumento, pero con desarrollo en menos comparado con sujetos normales.

El 2o problema se relaciona con el diferente o similar curso que pueden seguir las alteraciones cognitivas, ya que no todas siguen el mismo curso. La disfuncin motora parece ser progresiva: con el resto de los dficit no se han encontrado muchas diferencias entre las formas crnicas del adul-to y las formas tempranas de la enfermedad.

Tambin se ha encontrado progresin a nivel de la memoria episdica; aqu cuenta la medicacin, con peores resultados si ella ha sido con neu-rolpticos tpicos. Estudios cruzados sobre las funciones cognitivas pre-mrbidas en la esquizofrenia concluyen que, al menos, la mayora de las funciones estn comprometidas. Sin embargo existe una gran variabili-dad en la magnitud del compromiso funcional.

La 3a cuestin es si estas disfunciones son propias de la esquizofrenia o tambin de otras psicosis.

En un trabajo de Nueva Zelanda (febrero 2010) llamado Static and Dinamic Cognitive Dficits in Chilhood Preceding Adult Schizophrenia: A 30-Year Study- A. Reichenberg, A. Caspi, HonaLee Harrington et al., realizado en ms de 1.000 nios de la poblacin general, nacidos entre 1972 y 1973 y seguidos desde el nacimiento hasta los 32 aos, con inter-valos de 3 aos, se compararon las pruebas en nios que desarrollaron esquizofrenia, en nios que desarrollaron depresin y en nios normales.

45Captulo 2 |

Se investigaron los tres dominios mayores cognitivos:1. comprensin verbal (vocabulario, comprensin, etc.);2. organizacin perceptual (blocks, dibujos, ensamble de objetos, figuras

a completar, etc.);3. grado de distraccin (aritmtica, cdigos, smbolos).

El trabajo sugiere que el dficit cognitivo se origina en dos procesos interrelacionados:1. un dficit presente desde el inicio; y 2. un desarrollo que mantiene el dficit.

Hay continuidad entre el comienzo infantil de la esquizofrenia y la forma adulta de ella.

Dentro de los estudios epidemiolgicos se ha observado que la dismi-nucin del CI se correlaciona con elevado riesgo de muchas condiciones psiquitricas, ms notablemente con la depresin mayor.

La literatura existente no provee de adecuadas respuestas a estas tres cuestiones por cinco razones:1. muchos estudios han usado el registro retrospectivo de muestras que

no representan a la poblacin esquizofrnica;2. otros estudios han asumido, pero no testeado, la especificidad de los

dficit cognitivos premrbidos de la esquizofrenia;3. se ha determinado la funcin cognitiva global con el CI que no deja de

ser un registro de la integridad del funcionamiento cerebral, sin parti-cularidades ni especificidades;

4. en otros estudios tambin retrospectivos no se ha especificado progre-sin en el tiempo;

5. se ha testeado la funcin cognitiva con distintos tests lo que dificulta la evaluacin. Este estudio se basa en el reporter de mltiples investigaciones realiza-

das en ms de 1.000 nios, en la poblacin general, desde el nacimiento hasta los 32 aos.

Los antipsicticos convencionales pueden reducir an ms esta capaci-dad, al igual que los frmacos anticolinrgicos.

No obstante, los sntomas depresivos pueden estar presentes al inicio y durante el episodio psictico agudo o pueden preceder a la recada.

Sigue siendo el mayor factor de riesgo suicida, desenlace bastante fre-cuente en la esquizofrenia.

| Captulo 246

Papel del cerebelo

Juega un papel primordial en la cognicin, el comportamiento y la modu-lacin de la agresin. El cerebelo conecta con el cerebro a travs de vas que pasando por el tlamo alcanzan la CPF, la corteza medial frontal, reas temporoparietales, cngulo anterior e hipotlamo posterior, todas zonas involucradas en la funcin cognitiva y el comportamiento.

Las reas prefrontales y premotoras pueden planear la conducta, pero slo en combinacin con el cerebelo pueden hacerlo en forma ms auto-mtica, rpida, libre de errores y altamente vinculada al contexto.

El cerebelo influye en la atencin selectiva y contribuye al control del movi-miento y a los cambios del foco de atencin (orientacin y atencin).

El sistema cerebeloso sera un sistema de regulacin adaptativa en estrecha relacin con el sistema lmbico, la corteza y el tronco.

El cerebelo regula ritmo, frecuencia, fuerza y precisin de los movi-mientos, tambin la velocidad, propiedad, capacidad y consistencia de los procesos mentales y cognitivos porque:a) regula el control motor, sentido del equilibrio y postura;b) modula la agresin;c) regulacin autonmica y vasomotora;d) aprendizaje asociativo;e) capacidad visoespacial;f) procesamiento de eventos vinculados a la memoria implcita o proce-

dural;g) procesamiento lingstico;h) funciones sensoriales y cognitivas;i) aprendizaje de habilidades.

Schnahman y Sherman describieron un sndrome cognoscitivo tpico de lesiones cerebelosas: alteraciones en la especialidad, en el lenguaje (disprosodia y anomia) y compromiso de las funciones ejecutivas (pla-neacin, abstraccin, memoria de trabajo y fluencia verbal). Las altera-ciones cognoscitivas son ms severas cuando existe compromiso bilateral del cerebelo posterior. En las tareas de aprendizaje y generacin de pala-bras el cerebelo se activa.

En los pacientes con esquizofrenia se han observado signos de compro-miso cerebeloso como, por ejemplo, aumento de los movimientos sacdi-cos oculares.

47Captulo 2 |

En los estudios de neuroimgenes se ha descripto atrofia cerebelosa e hipoplasia del vermis (hallazgos no concluyentes).

Tambin se ha descripto en estos pacientes aumento de la xido-ntri-co-sintetasa en vermis cerebeloso, ruptura del circuito prefrontocerebelo-so y disminucin del nmero y tamao de las clulas de Purkinje.

Cambios similares se han descripto en pacientes con autismo. Otros autores, en comparacin con normales, han registrado disminu-

cin del metabolismo cerebeloso en los pacientes con esquizofrenia (tam-poco estos datos son concluyentes).

Mtodos de diagnstico

EEG: el 60% presenta una frecuencia rpida con desincronizacin y pobre organizacin de los ciclos y disminucin del ritmo alfa, lo cual sugiere una asincrona interhemisfrica. Adems hay aumento de ondas lentas y diferente actividad alfa ante la fotoestimulacin, que es atenuada en regin occipital y aumentada a nivel frontal.

Estos cambios EEG se han visto en nios con psicosis y en nios con riesgo de padecer esquizofrenia (hijos de padres esquizofrnicos).

Los pacientes que no responden al tratamiento antipsictico tienen aumento de la actividad alfa.

Potenciales evocados: se ha encontrado disminucin de la onda audi-tiva. La transmisin lenta coincide con la experiencia alucinatoria auditi-va y con la presencia de sntomas positivos y negativos. Dicha transmi-sin se normaliza con la mejora clnica.

Los sntomas negativos y la cronicidad se asocian con un patrn de transmisin lenta y amplitudes mayores, en tanto que los sntomas posi-tivos se asocian a amplitudes bajas y transmisin lenta.

Los potenciales evocados somatosensoriales de latencia media (P15-P60) se correlacionan con cronicidad y sntomas depresivos (Shagas), lo cual sugiere aumento de la sensibilidad y la excitabilidad ante la estimulacin.

En pacientes con esquizofrenia indiferenciada y paranoide se han hallado potenciales evocados de componentes grandes, con latencia menor y reduc-cin de la variabilidad temporal, cosa no encontrada en los episodios agudos.

Los estudios de P-50, de amplitud moderada, la asocian a sntomas positivos y actitudes hostiles, en cambio las amplitudes altas de la P-50 se correlacionan con sntomas negativos. Muchas veces los patrones se recuperan con la respuesta a la medicacin.

| Captulo 248

Las ondas P-100 reflejan la interaccin entre los sistemas tlamo-corti-cales especfico y no especfico y la accin serotoninrgica.

Se ha observado atenuacin de potenciales P-100, lo que se correlacio-na con los datos del EEG y la presencia de sntomas positivos, que al parecer se originan en el lbulo temporal izquierdo.

El componente P-300 tambin est disminuido en pacientes con esqui-zofrenia y acompaa a los sntomas negativos.

La P-300 detecta en los pacientes aumento de la latencia y reduccin de la amplitud del potencial. Esta alteracin revela disfuncin frontal y tmporo-parietal izquierda. Es bastante especfica, ya que no se encuen-tra alterada en pacientes paranoides no esquizofrnicos ni en psicosis cicloides. Podra considerarse un marcador de riesgo, ya que se ha detec-tado en hijos sanos de pacientes esquizofrnicos. Su amplitud se correla-ciona con el grado de compromiso en el procesamiento del estmulo cognitivo. Se ha constituido en un marcador fenotpico.

PET Y SPECT: Hay hipoflujo frontal extendido muchas veces a la zona temporal. En general se observa que: a) los sntomas negativos se correlacionan con una menor actividad fron-

tal y en su proyeccin tlamo-cerebelosa y con una disminucin de la actividad del cngulo anterior;

b) los sntomas positivos se correlacionan con una mayor actividad del gyrus parahipocmpico, amgdala y regiones subcorticales (talmica y estriatal) y disminucin de la actividad en hipocampo, cngulo anterior y corteza parietal;

c) el retardo psicomotor se correlaciona con aumento de la actividad en ganglios de la base, cerebelo y tlamo e hipoactividad frontal y parietal izquierda.

Otros estudios: Los estudios de neurofisiologa dinmica (pruebas de evaluacin frontal: Wisconsin, Stroop y otros) avalan cuanti y cualitativa-mente la disminucin de la actividad frontal con un rasgo distintivo en la esquizofrenia, que es el alto nivel de perseveracin y repeticin del error.

Andreasen habla de dismetra cognitiva, entendiendo por esto una dis-rupcin en los circuitos neuronales que median la coordinacin y la priorizacin de la informacin recibida y procesada por el cerebro. Esta dismetra llevara a una relacin errada entre la realidad objetiva y la rea-lidad percibida.

Al respecto se han encontrado anomalas cerebelosas con aumento de

49Captulo 2 |

la xido-ntrico-sintetasa en el vermis cerebeloso y la ruptura del circuito prefrontocerebeloso en la esquizofrenia y la hipoplasia del vermis y pr-dida de clulas de Purkinje en el autismo.

Conclusiones

La enfermedad puede manifestarse en la infancia a travs de signos neu-rolgicos mnimos, tal como describe en su trabajo G. de Eurasquin, y leves anomalas del comportamiento; sin embargo suelen no detectarse en esta etapa.

Las primeras manifestaciones perceptibles se presentan en la adoles-cencia, desarrollndose los sntomas prodrmicos en el curso de das o meses. En general estos prdromos se diagnostican retrospectivamente (quejas inespecficas, debilidad, cefaleas, dolores de espalda, malestares digestivos, dificultad en la concentracin, aislamiento social o acadmico, etc.). Los pacientes pueden comenzar a interesarse por temas filosficos, msticos, esotricos o muy abstractos, elaborando ideas bizarras y refi-rindose a experiencias perceptivas anmalas. El inicio puede precipitar-se por situaciones ambientales estresantes (mudanzas, cambios de cole-gio, drogas, fallecimientos, separaciones, etc.).

Despus del primer episodio suele observarse una lenta recuperacin seguida de una prolongada mejora relativa, siendo lo habitual que haya recidivas, y cada recidiva lleva a mayor deterioro.

El curso clsico es una alternancia de exacerbaciones y remisiones, con deterioro residual creciente.

Los sntomas positivos suelen ser cada vez menos severos pero los negativos o deficitarios se tornan cada vez ms acentuados.

Los seguimientos a 5-10 aos muestran que slo el 10-20% tiene una evolucin relativamente buena, ms del 50% tiene una evolucin caracte-rizada por frecuentes hospitalizaciones, exacerbaciones sintomticas, episodios depresivos o intentos de suicidio.

En general un 30% tiene buena recuperacin, un 20% una recuperacin parcial y el 50% permanece con dficit significativo toda la vida.

Bibliografa

Jhonson Sarah C., Lowery Natasha, Kohler Christian and Turetsky Bruce I.: Global-local visual processing in

schizophrenia: evidence for an early visual processing deficit. Biol. Psychiatry. 2005; 58: 937-946.

Rodrguez Snchez Jos Manuel, Crespo-Facorro Benedicto, Gonzlez Blanch Csar et al.: Cognitive functioning

| Captulo 250

and negative symptoms in first episode schizophrenia: defferent patterns of correlatos. neurotoxicity Research.

2008, vol (2, 3) pp. 227-235.

Gotgay Nitin: Cortical brain development in schizophrenia: insights from neuroimaging studies in childhood-

onset schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, vol. 34, n1, pp. 30-38, 2008.

Sponheim S. R., Jung R. E., Seidman L. J. et al.: Cognitive deficits in recent-onset and chronic schizophrenia.

journal of Psychiatric Research 44. 2010; 421-428.

Koychev Ivan, El-Deredy Wael, Henschel Corinna, Deakin John Francis William: Visual information processing

deficits as biomarkers of vulnerability to schizophrenia: an event-related potential study in schizotypy.

neuropsycology 48. 2010; 2.205-2.214.

Reichenberg Abraham, Caspi Avshalom, Harrington HonnaLee et al.: Static and dynamic cognitive deficits in

childhood preceding adult schizophrenia: a 30 year study. Am. j. Psychiatry. 2010; 167: 160-169.

Brodeur Mathieu, Pelletier Marc, Bodnar Michael et al.: the effect of viewpoint on visual stimuli: a study of

episodic memory in schizophrenia. Psychiatry Research 176. 2010; 126-131.

Martn-Reyes Migdyrai, Mendoza Quiones Ral, Daz de Villalvilla Thais, Valds Sosa Mitchel: Perceptual/

attentional anomalies in schizophrenia: a family study. Psychiatry Research 176. 2010; 137-142.

Jabben Nienke, Arts Baer, van Os Jim and Krabbendam Lydia: neurocognitive functioning as intermediary

phenotype and predictor of psychosocial functioning across the psychosis continuum: studies in schizophrenia

and bipolar disorder. j. Clin. Psychiatry 71:6. june 2010.

51Captulo 3 |

c3.

Alteraciones cognitivas en el trastorno bipolarMARCELo MARMER

Los endofenotipos son hallazgos anormales neuroqumicos, neurofisiol-gicos, neuroanatmicos, endocrinolgicos, neuropsicolgicos. Con fre-cuencia acompaan la enfermedad y no producen sntomas ni signos clnicos evidentes (Gottesman 2003).

Los estudios genticos moleculares sobre el TB se pueden beneficiar de la aplicacin de determinadas mediciones neuropsicolgicas, porque al definir los marcadores endofenotpicos cognitivos se podra mejorar la capacidad para detectar los genes que predisponen a la aparicin del trastorno. Esto ayudara a una mejor definicin de los criterios diagnsti-cos tempranos.

Se ha observado que parientes de 1er grado no afectados por la enfer-medad tuvieron un nivel de desempeo intermedio entre el nivel del grupo bipolar y el grupo control en dos pruebas de importancia en la bipolaridad, como veremos ms adelante, y que son la funcin ejecutiva y la memoria.

Adems de las pruebas neuropsicolgicas, existen otros mtodos dispo-nibles para identificar endofenotipos que incluyen las mediciones cogni-tivas, neurofisiolgicas, neuroanatmicas, imagenolgicas y bioqumicas.

En ese sentido, los fenotipos ms estudiados en la bipolaridad son: des-regulacin de los ritmos circadianos, deprivacin del sueo, sensibilidad

| Captulo 352

colinrgica, sensibilidad a psicoestimulantes, imgenes hiperintensas en la sustancia blanca, el temperamento afectivo y la alteracin neurocogni-tiva (Torrent 2006).

Los subtipos del espectro bipolar ms estudiados en cuanto a las dis-funciones cognitivas son el tipo I y el tipo II.

Se han hecho ms estudios con pacientes tipo I, por lo tanto, hasta que comenz a estudiarse especficamente el tipo II se infera lo que ocurra en estos pacientes a partir de estudios hechos en pacientes con bipolaridad tipo I. A la fecha podemos afirmar que los pacientes bipolares tipo II tienen un nivel intermedio de rendimiento entre el grupo bipolar I y el grupo control en memoria verbal y funciones ejecutivas (Torrent 2006).

Existe cada vez ms evidencia de que varias reas cognitivas empeoran su funcin en las fases agudas de la enfermedad bipolar y que este empeoramiento persiste an en perodos de eutimia.

Actualmente se investigan diferentes endofenotipos del trastorno bipolar. El endofenotipo trata del fenotipo interno. Sus caractersticas son:

1) se encuentra ms cercano a la etiologa biolgica de la enfermedad que sus signos y sntomas;

2) no se observa clnicamente;3) influenciado por uno o ms genes susceptibles al trastorno.

Alteraciones cognitivas

Las alteraciones que se han sealado como endofenotipos neurocogniti-vos del trastorno bipolar son: a) memoria declarativa; b) atencin; c) funciones ejecutivas.

Se denomina memoria declarativa al aprendizaje de listas o historias, que posteriormente son recordadas de manera libre. Se evala la cantidad de estmulos recuperados y el tipo de estrategias que se utilizan para recuperar la informacin.

Los tests que investigan este tipo de memoria son, fundamentalmente, el California Verbal Learning Test (CVLT), Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) y Wechsler Paired Associate Learning.

Particularmente, con la utilizacin del CVLT ha sido posible documen-tar las deficiencias mnsicas observadas en el TB que se relacionan ms con una pobre codificacin que con un olvido rpido. Se observan

53Captulo 3 |

intrusiones durante la recuperacin de la informacin por defi-ciencia en el monitoreo, que depende del funcionamiento de la corteza prefrontal.

Los pacientes eutmicos tienen dificultades en el aprendizaje de pala-bras y recuperan pocos estmulos, tanto a corto cuanto a largo plazo, pe