GRAMON BAGODIAPRESAN

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Actualidad en Cardiología

IntroducciónLa HTA es de gran importancia epi-demiológica pues existe una clararelación entre los incrementos de lascifras de presión arterial y daño deórgano blanco con la consiguientemortalidad y morbilidad.Además es claro que el tratamientointensivo de la misma evita muertesy el desarrollo de nefroesclerosis, in-suficiencia cardíaca, ateroesclerosis,cardiopatía isquémica y accidentecerebrovascular, sin que se logre unumbral por debajo del cual no se lo-gre un beneficio, aún con cifras tanbajas como 115/75.(1)Esto es particularmente cierto cuan-do se tratan concomitantementeotros factores de riesgo como disli-pemia y diabetes, y cuando las ci-fras de presión arterial se controlantempranamente en la evolución dela enfermedad, antes del desarrollode daño de órgano blanco. Este he-cho fue claramente descripto porDzau y Braunwald hace varios

Inhibición delSistema Renina-Angiotensina

Dr. Ernesto Miguel YlarriDocente Adscripto, 1ª Cátedra de Farmacología,

Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina.

• Los IECA y los ARA son grupos de fármacos que seutilizan con frecuencia en el tratamiento de la HTA.

• Cuando se considera a esta entidad, y por ende al SRAA, como unade las bases fisiopatológicas de todo el escenario sintomático del“continuo cardiovascular”, es razonable justificar la utilización deaquellas en otras entidades asociadas a la HTA. La evidencia pare-ce avalar estas especulaciones fisiopatológicas.

* En este trabajo analizaremos efectos y probables indicaciones de la inhibición del SRAA en algunos aspectos del“continuo cardiovascular”, como sobre la incidencias de diabetes, nefroprotección, ateroesclerosis y trombosis, yarritmias.En la segunda parte de este trabajo, en el próximo número de Tendencias, se analizarán las acciones sobre hipertrofiaventricular izquierda, insuficiencia cardíaca por disfunción sistólica y diastólica y post infarto agudo de miocardio.

mucho más que descensode la presión arterial

Resumen

Abstract:Renin angiotensin system inhibitors are one of the cornerstones inthe management of arterial hypertension, and also in the symptoma-tic consequences trough the “cardiovascular continuum”. There is apathophysiologic link that justifies the treatment of these entities andarterial hypertension with this type of therapy. Also, many clinicaltrials give evidence to this approach. In this issue we analyze theindications in diabetes and/or nephropaty prevention and in athero-thrombosis and atrial and ventricular arrhythmias.

IECA y ARA II en Prevención

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años.(2) Estos autores desarrollaronel concepto de que los factores deriesgo asintomáticos inician loseventos fisiopatológicos que condu-cen a hipertrofia ventricular izquier-da, y ateroesclerosis con la conse-cuencia de infarto de miocardio,stroke, insuficiencia renal, insufi-ciencia cardíaca, arritmias y muer-te. A esto llamaron el “continuum”cardiovascular, para señalar la uni-dad fisiopatológica entre los facto-res de riesgo y la fase sintomáticadel proceso. (Ver Figura 1)El tratamiento efectivo de la hiper-tensión y demás factores de riesgo,es esencial en la prevención o retra-so de aparición de la fase sintomáti-ca de este continuo.Sin embargo, algunos pacientes hi-pertensos parecen no beneficiarse

contrarrestar los beneficios en lamorbilidad por la disminución de lapresión arterial. Muchos recomien-dan no utilizarlos en el tratamientoinicial de la HTA.(3)Un caso inverso parece ocurrir conla inhibición del SRAA. El bloqueodel SRAA con IECA o ARA ha lo-grado mejorar la morbimortalidad enla hipertensión arterial pero tambiénen diabetes tipo 2, stroke, nefropa-tías, insuficiencia cardíaca, arrit-mias, infarto agudo de miocardio ycardiopatía isquémica, es decir entodas las etapas del “continuo” car-diovascular. Ya es clara la indicaciónde éstas drogas en la insuficienciacardíaca, la insuficiencia renal y laprevención cardiovascular por losbeneficios logrados en varios pun-tos finales que son independientesen muchos casos del descenso de lapresión arterial.Es objetivo de este trabajo revisarel mecanismo de acción de las dro-gas inhibidoras del SRAA, la fisio-patología de los principales síndro-mes asociados a la HTA en este“continuo”, y los efectos de aque-llas que puedan deberse a mecanis-mos independientes del descenso dela presión arterial.

Diferencias entrelos IECA y los ARA

La inhibición del sistema renina an-giotensina puede ser logrado por In-hibidores de la enzima (IECA) y an-tagonistas del receptor AT 1 (ARA),pero también con antagonistas de laaldosterona, con los nuevos antago-nistas de la renina y aún por beta blo-

con el uso de algunos fármacos,como los beta bloqueantes (BB) olos diuréticos, por el desarrollo dealteraciones metabólicas que pueden

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Actualidad en Cardiología

NATURAL LIFECO ENZIMA Q10

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Mientras los ARA antagonizan los efectos de la ATII a través del receptor AT1, dejando indemnes los efectos sobre otros receptores, los IECA disminuyenla activación de todos los receptores al disminuir la síntesis y por lo tanto la concentración de ATII. También al inhibir la degradación de BK, aumenta laconcentración y los efectos de ésta, lo que juega un rol importante en la vasodilatación y tal vez otras acciones (a través de la liberación de ON y PG)especialmente en etapas iniciales del tratamiento. También el bloqueo puede realizarse en otros niveles con los nuevos antagonistas de renina -IR- (enalkiren,aliskirén) y con los antagonistas de la aldosterona (espironolactona, eplerenona). Los beta bloqueantes diminuyen también la liberación de renina.

Efectos de la Angiotensina IIsobre los receptores específicos AT2•Vasodilatación•Natriuresis•Disminución de la hipertrofia y crecimiento celular•Efecto pro-apoptótico y antipro-liferativo•Aumento del ON y PG renales.•Dilatación de la arteriola aferente.•Liberación de renina.•Reducción de la “sobrecompensación” en circunstancias comoinsuficiencia cardíaca o hipertrofia.•Diferenciación celular - angiogénesis•Papel en la fase tardía del crecimiento fetal y en injuria vascular.

queantes que inhiben la secreción derenina. (Ver Figura 2)La enzima convertidora de angioten-sina convierte la angiotensina I(ATI) en ATII, reacción inhibida porlos IECA. Está presente en la mem-brana plasmática y es liberada a lacirculación por una carboxipeptida-sa. Sin embargo, el 90% de la ECAestá ligada a los tejidos, y solo el10% es la fracción circulante men-cionada. Aún pequeñas cantidadesde ATII de producción local puedenprovocar significativos efectos entejidos periféricos.

Tabla 2

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tor AT 1 y por lo tanto beneficiosos.(Ver Tabla 2) Este último punto nodeja de ser de todas maneras discu-tido y especulativo, pues la distri-bución de los receptores AT 2 esmucho más limitada en el adulto quela de los AT 1.(4)

En los tejidos, la ATII puede formar-se por vías independientes de laECA, como son las quimasas o ca-tepsina G y otras, e incluso por otrasvías independientes de la renina.Esto permite que los niveles de an-giotensina se incrementen con la ad-ministración crónica de IECA, fenó-meno denominado “escape de an-giotensina”. (Ver Figura 3)Este hecho marca una diferencia enla acción de los IECA y de los ARA.Los primeros pueden inhibir soloparcialmente la conversión de ATII,al no poder evitar la conversión dela misma por otras vías. Los ARApueden inhibir todas las acciones ti-sulares de la ATII (hipertrofia, fibro-sis, apoptosis, isquemia, arritmias,remodelación) al inhibir selectiva-mente su receptor AT1, evitando el

La posibilidad de que la ATI (y aún el angiotensinógeno) se transformen en ATII por mecanismos que noinvolucran la ECA es responsable a nivel tisular del mantenimiento de los niveles de ATII aún contratamiento con IECA (1). Esta ATII es responsable del daño local como hipertrofia, fibrosis y apoptósis,mediadas en general por los receptores AT1. Puede especularse que el bloqueo selectivo de éstos porARA (2) es una ventaja en la inhibición de los efectos de la ATII a nivel local independientes deldescenso de la presión arterial.

LAZARSIMULTAN 160 / D 160

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La ATII presenta funciones endócri-nas, autócrinas y parácrinas y pro-duce múltiples efectos como la va-soconstricción, trombosis, aumentodel estrés oxidativo, hipertrofia mio-

cárdica y vascular y muchos otros através de los receptores AT 1 (VerTabla 1), aunque los efectos media-dos por el receptor AT 2 pueden seren parte antagónicos a los del recep-

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Actualidad en Cardiología“escape de angiotensina” y mantener por tanto los efec-tos teóricamente beneficiosos de la ATII sobre sus re-ceptores tipo 2.Otro interrogante es si aquellos IECA con mayor li-pofilicidad y por lo tanto afinidad tisular (ramipril,trandolapril) suprimen más la ECA tisular que los demenor afinidad (enalapril, captopril) a pesar de simi-lares acciones sobre la ECA circulante.(5) Se puedeespecular que éstos IECA tendrían ventajas sobreefectos como la mejoría de la función endotelial o laregresión de la hipertrofia ventricular izquierda. Sibien no hay estudios importantes que comparen am-bos tipos de IECA, los resultados de distintos ensa-yos clínicos, al menos con el uso de IECA en insufi-ciencia cardíaca, no arrojan diferencias en los puntosfinales.La asociación de un IECA con un ARA puede en teo-ría ser de beneficio al evitarse por un lado el “escapede angiotensina” y por otro elevar los niveles de BKy ON, logrando un bloqueo más completo del siste-ma. Sin embargo no existe certeza de que esto seaútil en todos los contextos clínicos. El estudio Val-Heft(6) demostró una reducción de puntos combina-dos de mortalidad y morbilidad cercano al 14% conla combinación, comparado con el tratamiento solocon IECA, pero no fue un estudio diseñado para eva-luar la combinación. De hecho 7% (366 p) recibieronvalsartán solamente, sin IECA, y en ellos la reduc-ción de la mortalidad fue del 33% comparable a lalograda con IECA solamente. Como punto adicional,hubo un aumento de la mortalidad en pacientes querecibían ARA, IECA y BB en comparación con losque recibían solo IECA y BB. Por su parte el estudioCHARM-ADDED(7) es el único que compara la aso-ciación de IECA con ARA y demuestra una mejoríaen los puntos finales con la asociación, y la seguri-dad de un triple bloqueo con BB (aunque sin mejoríade la mortalidad). Como se demuestra más abajo, noobstante, la asociación puede ser útil en la preven-ción de neuropatía.En este trabajo analizaremos efectos y probables indi-caciones de la inhibición del SRAA en algunos aspec-tos del “continuo” cardiovascular, como sobre la inci-dencias de diabetes, nefroprotección, ateroesclerosis ytrombosis, y arritmias. En la segunda parte de este tra-bajo, en el próximo número de Tendencias, se analiza-rán las acciones sobre hipertrofia ventricular izquierda,insuficiencia cardíaca por disfunción sistólica y diastó-lica y post infarto agudo de miocardio.

Inhibición del SRAA eincidencia de Diabetes Mellitus

El aumento en la incidencia de síndrome metabólico yDiabetes Mellitus produjo un interés en los efectos delas drogas antihipertensivas sobre estas entidades. Enun artículo previo(8) analicé los efectos metabólicos pocofavorables de los beta bloqueantes. Es conocido tam-bién el efecto de los diuréticos, sobre todo por causarhiperglucemia e hipercolesterolemia.(9)

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Actualidad en Cardiología

Sin embargo los IECA y los ARA,no sólo no causan efectos metabóli-cos indeseables, sino que puedendisminuir la incidencia de diabetescon su uso prolongado.(10, 11, 12) Estosefectos no son homogéneos entre losdos tipos de fármacos(13) y más aúnparece que existen diferencias entredrogas de un mismo grupo, por loque parece que el efecto no corres-ponde estrictamente a un “efecto declase”.Los mecanismos propuestos por losque la ATII produce aumento de laresistencia a la insulina incluyendisfunción microvascular con dis-minución del flujo sanguíneo (porun disbalance en la activación deAT 1 y AT 2), una disminución enla captación de glucosa y un blo-queo en la diferenciación de adipo-citos, lo que causa que la grasa seasecuestrada en el músculo, hígadoy páncreas. Por su parte la inhibi-ción del SRAA, reduce estos efec-tos metabólicos de la ATII a múlti-ples niveles periféricos y centrales:aumenta la adiponectina, modulalas vías de señalización de la insu-lina, incrementa el flujo sanguíneotisular, disminuye el estrés oxidati-vo, y disminuye la activación delsimpático y la adipogénesis.(14)

Los IECA pueden producir aumen-to de la sensibilidad a la insulinaal interferir en la formación de ATIIpero también al aumentar los nive-

les de BK (la que no es aumentadapor los ARA) y a través de ella porlos receptores β2, aumentar el ON yel transportador GLUT4 para la glu-cosa, por vía de la fosfolipasa C, ti-rosin-kinasa e incremento de lasconcentraciones intracelulares decalcio.(15)

Por su parte los ARA poseen efec-tos positivos sobre la glucemia ysensibilidad a la insulina más limi-tados y controvertidos.(16) Pocos es-tudios compararon efectos de IECAy ARA y algunos demostraron quelos efectos de los últimos son me-nores.(17) Este hecho puede explicar-se por la opinión de algunos de quelos efectos sobre el metabolismo dela glucosa de la ATII no depende delos conocidos receptores tipo 1 otipo 2 de la angiotensina, sino de otrotipo, lo que explicaría estos mayo-res efectos de los IECA (que dismi-nuyen las concentraciones de ATII)respecto de los ARA que bloqueanel receptor AT 1.A pesar de los resultados de estosestudios relativamente pequeños,son bien conocidos los de grandesensayos como el LIFE(18) o el VA-LUE(19) y del estudio CROSS(20) enlos que se demostró una significa-tiva reducción en los nuevos ca-sos de diabetes en pacientes hiper-tensos tratados con ARA (losartánen el LIFE, valsartán en el VA-LUE, candesartán en el CROSS)

cuando se comparó con atenolol,amlodipina e hidroclorotiazida res-pectivamente.Sin embargo, estos estudios no com-pararon el desarrollo de diabetes conplacebo, sino con drogas que tienenun efecto diabetogénico conocido(atenolol, hidroclorotiazida) y otracon un efecto metabólicamente“neutro” (amlodipina).Solo el estudio CHARM Preser-ved(21) compara candesartán con pla-cebo demostrando la reducción delos nuevos casos de diabetes, aun-que no es tan claro en las otras ra-mas del CHARM, Alternative yAdded. Esto indicaría que al menosparte de los beneficios son secun-darios al bloqueo del receptor AT1.Se esperan para este año los resulta-dos del estudio ONTARGET, don-de se comparan los efectos de rami-pril y telmisartán y a este último conplacebo respecto al desarrollo dediabetes.Además existen diferencias entrelos distintos ARA. Casi todos tie-nen una estructura química seme-jante al losartán, esto es con un gru-po bifenil-tetrazólico. Solo el tel-misartán presenta una estructuradiferente (un grupo carboxilo enlugar de la cadena lateral tetrazóli-ca) lo que le confiere una alta lipo-solubilidad y gran volumen de dis-tribución además de otros posiblesefectos como la disminución de laresistencia a la insulina por activa-ción de los receptores de PPARγ in-dependientes de la acción sobreAT 1. (Figura 4)Estos receptores, de extensa distri-bución en tejido adiposo, pero tam-bién en músculo liso y monocitos,expresan genes involucrados en elmetabolismo de carbohidratos y lí-pidos y tienen un papel muy impor-tante tanto en el aumento de la sen-sibilidad a la insulina como en laprevención de la ateroesclerosis.(22)

El grupo de las glitazonas tiene unpapel creciente en el tratamiento yprevención de la diabetes mellitusy síndrome metabólico. El hecho deque el telmisartán, y en menor me-dida el irbesartán estimulen a dosis

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terapéuticas estos receptores –sonagonistas parciales a diferencia delas glitazonas que son totales–, abreun interrogante respecto a su papelen el tratamiento de las complica-ciones del hipertenso diabético.(23)

Faltan ensayos clínicos que confir-men este punto.

Inhibición del SRAAy nefroprotección

Los pacientes hipertensos seve-ros pueden desarrollar daño re-nal como consecuencia de laHTA. Esto es más frecuente e im-portante en los pacientes con ne-fropatía crónica tanto de etiolo-gía diabética como no diabéti-ca.(24) La causa parece ser un im-pedimento de los mecanismos deautorregulación renales que nor-malmente atenúan la transmisiónde las presiones sanguíneas ele-vadas al glomérulo. El marcadoincremento de los niveles intra-rrenales de ATII y de angiotensi-nógeno en los pacientes hiperten-sos,(25) podría ser el mecanismo.Gran parte de esa ATII provienede la circulación pero también dela producción local.Por ello es necesaria una disminu-ción de las cifras tensionales, parano superar este “umbral” de lesiónrenal, que es más bajo en los dia-béticos por lo que se insiste en ellosen lograr presiones arteriales me-nores.Los efectos de los IECA y los ARAparecen deberse entonces a una re-ducción efectiva de la presión arte-

rial especialmente en pacientes tra-tados con diuréticos, aunque no sedescartan mecanismos indepen-dientes, como es la modificación dela hemodinamia renal. Estas drogasprovocan vasodilatación de la arte-riola eferente más que de la aferen-te (efectos opuestos a los provoca-dos por la ATII), y de esa formapueden disminuir la presión glo-merular y así disminuir la protei-nuria y la esclerosis glomerular.Otro mecanismo propuesto es ladisminución de la proliferación ycrecimiento de células mesangiales.Tanto los IECA como los ARA sonútiles para reducir la proteinuriatanto en la nefropatía diabéticacomo no diabética. En los diabéti-cos, el estudio IDNT(26) y el RENA-AL(27) demostraron en pacientes connefropatía diabética, que el irbesar-tán disminuye significativamente eldesarrollo de insuficiencia renal,medida por la incidencia de dupli-cación de los valores de creatininasérica. Esa reducción es del 20%respecto a placebo y 23% respectoa amlodipina en el IDNT y del 16%respecto a placebo en el RENAAL.El estudio IRMA 2(28) demuestratambién reducción significativa deldesarrollo de nefropatía diabéticamedida por el desarrollo de nuevamicroalbuminuria con irbesartánrespecto a placebo.Como se mencionó más arriba, esen la presencia de insuficiencia re-nal donde la asociación de un IECAcon un ARA ha demostrado en va-rios estudios reducir la albuminu-ria más que con cualquiera de los

dos. Este efecto parece lograrse sinmayor reducción de la presión ar-terial. Si bien la reducción de la pro-teinuria es solo un punto subrrogan-te, la disminución de la progresiónde la insuficiencia renal tambiénse ha demostrado con la asocia-ción de éstas drogas.(29)

Inhibición del SRAAy prevención deaterotrombosis

Menos conocidos son los efectos delos inhibidores del SRAA sobre eldesarrollo de ateroesclerosis y sobrelos eventos coronarios agudos. Losestudios SAVE(30) y SOLVD(31) de-mostraron una reducción aproxima-da del 25% en la frecuencia de in-farto agudo de miocardio recurren-te en pacientes de alto riesgo conenalapril y el estudio HOPE(32) másreciente, demostró la reducción deeventos vasculares con otro IECA,el ramipril, en pacientes de alto ries-go. Todos estos efectos fueron in-dependientes de la reducción de lapresión arterial.Tres mecanismos parecen relacio-nar la ATII con los eventos corona-rios agudos y el desarrollo de ate-roesclerosis: la inhibición de la fi-brinólisis, los trastornos de la fun-ción endotelial y la inflamaciónvascular.SRAA y fibrinólisisCuando ocurre la ruptura de una pla-ca ateroesclerótica se forma untrombo que puede ser oclusivo. Elmantenimiento de ese trombo for-

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Actualidad en Cardiologíamado depende del equilibrio entrelos componentes fibrinolíticos endó-genos, activador tisular del plasmi-nógeno (t-PA) y activador uroquina-sa del plasminógeno (u-PA); y elprincipal inhibidor de la fibrinólisis,el PAI-1. Sin embargo este últimotiene importancia, no solo en la fi-siopatología de la trombosis sinotambién en el propio desarrollo yprogresión de la placa ateroescleró-tica. Incluso su elevación puede pre-ceder al desarrollo de eventos coro-narios.(33)

En la patogenia de la placa ateroes-clerótica coronaria, es bien conoci-do el papel de la activación de ma-crófagos por el colesterol de LDLoxidadas y su migración en laneoíntima y la amplificación del sis-tema de metaloproteasas de la ma-triz, con migración y activación decélulas musculares lisas. Justamen-te, este último paso es el que puedeser estimulado por PAI-1, condu-ciendo a remodelación vascularsiendo esto independiente de su pa-pel en el sistema fibrinolítico.(34)

La ATII es capaz de estimular la li-beración de PAI-1 mientras que laBK incrementa los niveles de t-PA.En concordancia con esto, el trata-miento con ramipril en el HOPEdemostró una caída en los nivelesde PAI-1 que puede explicar los be-neficios obtenidos con esta drogaal reducir la incidencia de IAM yotros eventos vasculares. Sin em-bargo los resultados no coincidencon los de otros estudios previosmás pequeños.(35, 36) Esto probable-mente se deba a que los IECA másliposolubles y con mayor penetra-ción en la pared del vaso (ramipril,quinapril) producen mayor inhibi-ción del PAI-1 que los hidrosolu-bles (enalapril).(37)

También hay diferencias en los efec-tos de IECA con los de ARA. Los úl-timos, al bloquear el receptor AT 1,y a diferencia de los IECA, incremen-tan las concentraciones de ATII y noactúan sobre los niveles de BK. Jus-tamente son los niveles de angioten-sina IV, derivado de la ATII, y la BK

los responsables de la disminucióndel PAI-1 y del aumento de t-PA, res-pectivamente. Por ello los resultadoscon ARA no suelen ser tan alentado-res para mejorar el balance del siste-ma fibrinolítico como los IECA.(38, 39)

SRAA yfunción endotelialEl endotelio tiene una función esen-cial en la regulación del tono vascu-lar, así como de su arquitectura (mo-dulación de proliferación e hipertro-fia), en la trombosis y función pla-quetaria. La ET-1 (endotelina 1) y elON son los principales constituyen-tes de este balance, y su síntesis estáregulada directa e indirectamente porel SRAA, fundamentalmente porATII de producción local.(40) La ATIIestimula la endotelina a través de susdos tipos de receptores, AT 1 y AT 2,por un mecanismo que involucra alfactor nuclear kappa B (NF-kB).(41)

Diversos estudios no demostraron di-ferencias entre IECA y ARA en la in-hibición de la endotelina, aunque con

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Bibliografía

su combinación se lograban mayo-res descensos.(42) Esto podría expli-carse por el bloqueo solo parcial deambos tipos de inhibidores: la selec-tividad de los ARA por los recepto-res AT 1, y por la ineficiente inhibi-ción de la ATII tisular por los IECA.Algo semejante ocurre cuando seevalúan los niveles de ON. Este au-menta con IECA y ARA,(43) aunquepor dos mecanismos diferentes: enel caso de los IECA por un aumen-to de la BK y de los ARA por unefecto incrementado sobre recepto-res AT 2.Otro efecto mediado por la ATII através de los receptores AT 1 es laproducción de superóxidos genera-dos por la NAD(P)H oxidasa, queproducen respuesta inflamatoria, yque son inhibidos por pretratamien-to con losartán.(44)

SRAAe inflamación vascularEl SRAA es responsable de la ex-presión de múltiples marcadores deinflamación,(34) generados muchosde ellos a través de los efectos porel receptor AT 1 de la ATII como lamolécula de adhesión celular-vascu-lar (VCAM-1), que promueve la ad-hesión de linfocitos, monocitos,eosinófilos y basófilos, MCP-1 quepromueve la movilización de mono-citos y linfocitos-T y NF-kB quemodula a través de ARNm la pro-ducción de citoquinas (especialmen-te Interleukina 6 -IL-6-). Justamen-te la Proteína C reactiva (PCR) esun biomarcador de la IL-6 y es unpredictor de eventos coronarios acorto y largo plazo.(45, 46)

Sin embargo la administración deIECA como de ARA han logrado re-

sultados muy limitados sobre la in-flamación vascular.

Inhibición del SRAAy arritmias

ArritmiasventricularesLa ATII puede generar arritmiasventriculares por varios mecanis-mos, relacionados o no al receptorAT1, entre ellos se destacan:(47)

• La ATII puede inducir reduccióndel período refractario y disminu-ción de la velocidad de conducción.

• La inducción de formación de te-jido fibrótico en parches en el mio-cardio, es un sustrato para la arrit-mogénesis debido a la facilitaciónde reentradas.

• La ATII estimula la liberación denoradrenalina y ET-1 que poseenpropiedades arritmogénicas per se

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IECA y ARA II en Prevención

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y se ha descrito una inhibicióncentral del sistema parasimpáticopor acción sobre el área postre-ma lo que favorece un disbalanceautonómico responsable de dismi-nución de la variabilidad de la fre-cuencia cardíaca, dispersión delQT y la potencial generación dearritmias malignas.

• Otros mecanismos son el aumen-to de la actividad automática y laproducción de isquemia y/o ne-crosis por la vasoconstricción co-ronaria y el aumento de la post-carga. Estas pueden causar incre-mento de la dispersión de la re-polarización, la reducción de laduración del potencial de accióny la inducción de postdespolari-zaciones.

La dispersión del QT es disminuidapor el losartán y el irbesartán, en for-ma independiente de los descensosde la presión arterial y de los efec-tos sobre la hipertrofia del VI.Fibrilación auricularLa aparición y persistencia de fibri-lación auricular (FA) luego de car-dioversión obedece a un fenómenode “remodelado” auricular, que eseléctrico, mecánico y estructural.(48)

Esto produce dilatación y fibrosisauricular, lo que la hace refractariaa drogas antiarrítmicas.(49)

El mecanismo de la remodelaciónparece ser un aumento en el depó-sito de colágeno en aurículas, pro-duciendo heterogeneidad y retrasoen la activación auricular, sustratosde la fibrilación auricular.(47) Unaremodelación en el corto plazo ocu-rre debido a una alteración en losniveles de Ca++ intracelular y a unalimitación en la función de los ca-nales L de calcio voltaje dependien-tes mientras que la de largo plazoobedece a una disminución en laexpresión de esos canales. La con-secuencia final estructural es la in-ducción de apoptosis, fibrosis y di-latación auricular; y la eléctrica esla reducción de la velocidad de con-ducción, del período refractario ode la dispersión de éste. Otras con-secuencias son la rarefacción y dis-minución de la densidad de capila-res en la aurícula y la disminuciónde la expresión de trombomoduli-na, lo que induce a un estado pro-coagulante.(50) También la activa-ción del sistema nerviosos simpá-tico por la ATII puede activar fo-cos automáticos auriculares, res-ponsables de extrasístoles causan-tes de FA.La inhibición del SRAA parece re-ducir este remodelado y reducir laincidencia de FA en varios contex-tos clínicos.(51, 52, 53)

Bibliografía

ConclusionesLos inhibidores del SRAA actual-mente en uso (IECA y ARA) estánindicados en la hipertensión arterial,insuficiencia cardíaca y en la nefro-protección, ya sea nefropatía diabé-tica y no diabética. También se hademostrado efectos beneficiosos enentidades como la disfunción dias-tólica, la hipertrofia ventricular iz-quierda, la cardiopatía isquémica,arritmias, prevención de diabetes yde enfermedades cardiovasculares,aunque las guías de tratamiento enmuchos casos no hayan aún valida-do su indicación. Este beneficio sedebe en parte al descenso de la pre-sión arterial, pero también a meca-nismos independientes de éste des-censo.Se analizaron en esta primera partelas diferencias farmacológicas másimportantes entre los IECA y losARA, demostrando que sus efectosno siempre son equivalentes. Sus di-ferencias residen especialmente enlos incrementos de bradicinina y enlos efectos sobre la ATII tisular, aun-que diversos compuestos puedendistinguirse también por su grado delipofilicidad, efectos sobre PPARγpor el incremento de las acciones delreceptor AT 2 de la ATII o por otrosmecanismos.La inhibición del SRAA no solo noproduce efectos metabólicos desfa-vorables como otros antihipertensi-

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Actualidad en Cardiología

SALUSINSTITUCIONAL

LIBRE

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vos sino que puede disminuir el ries-go de diabetes y reduce los efectosmetabólicos de la ATII a múltiplesniveles periféricos y centrales. Pa-rece clara la indicación de la aso-ciación de IECA y ARA en el trata-miento de la nefropatía diabética por

Bibliografía

causas que se explican. Son útilesen la cardiopatía isquémica, no solopor evitar el remodelamiento ven-tricular sino también por sus efec-tos sobre la fibrinólisis, función en-dotelial e inflamación vascular. Porúltimo parecen de utilidad en el tra-

tamiento de la fibrilación auricularal evitar el remodelamiento de laaurícula izquierda.Los beneficios en insuficiencia car-díaca diastólica, hipertrofia ventri-cular izquierda y stroke se analiza-rán en el próximo número.