Actualización en el tratamiento de la Hepatitis C Palma de Mallorca, 8 de Noviembre de 2018

Javier Casas Arrate S. Farmacia. HU Cruces

Últimas Guías publicadas

Guías AASLD 2018 Mayo 2018

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Guías EASL 2018

http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines/detail/easl-recommendations-on-treatment-of-hepatitis-c-2018

http://aeeh.es/2018/07/guia-aeeh-seimc-de-tratamiento-de-la-hepatitis-c/

Guías AEEH-SEIMC Julio 2018

https://www.hcvguidelines.org/contents

Guías OMS 2018 http://www.who.int/hepatitis/publications/hepatitis-c-guidelines-2018/en/

VHC Drug resistance: Update 2018 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1368764618300128?via%3Dihub

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Muñoz-Gámez JA, et al. Rev Esp Enferm Dig 2013;105 (5):245-8; WHO. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection (2014); WHO. Hepatitis C Fact sheet Nº 164 (2014).

185 millones de personas infectadas

3% de la población

3-4 millones de casos nuevos al año

350.000 – 500.000 personas fallecen cada año de Hepatitis C

Magnitud del problema

71 millones de personas infectadas

1 % de la población

1,75 millones de casos nuevos al año

399.000 personas fallecen cada año de Hepatitis C

WHO. Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with hepatitis C virus infection (2018)

Distribución mundial por Genotipos

2015: 71 millones VHC (P=1%) 1,75 millon nuevas infecciones 399.000 Muertes por HCC o Ci

2030: 90% Diagnosticados 80% tratados

GHSS: eliminar hepatitis viral

WHO. Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with hepatitis C virus infection (2018)

Resultados PEAHC

Datos presentados por el Ministerio de Sanidad, servicios sociales e Igualdad, Julio 2018

Resultados PEAHC

81.643 (2017)

Datos presentados por el Ministerio de Sanidad, servicios sociales e Igualdad, Julio 2018

31.504 pacientes de Jun-17 - Jun-18

Sistema de información de monitorización terapéutica de pacientes con Hepatitis C crónica

Fuente: Plan estratégico para el abordaje de la hepatitis C en el Sistema Nacional de Salud; Ministerio de Sanidad Servicios Sociales e Igualdad: Madrid, 2015

Comorbilidades VHC

Guidelines for the care and treatment of person diagnosed with chronic hepatitis C virus infection Julio 2018

• Asociado a la asistencia sanitaria

• Transmisión vertical

• Usuarios drogas vía parenteral

• Sexual

• Otros: intranasal, contacto sangre contaminada..

Respuesta virológica sostenida (RVS)

Curación de infección Beneficios sobre enfermedad

Hepatica Otros Beneficios

Negatividad viremia Curación fibrosis moderada Manifestaciones Extrahepáticas

Eliminación ARN-VHC del hígado

↓ Evolución a cirrosis Riesgo CV

Desaparece riesgo transmisión

Reversión cirrosis Calidad de vida

↓ Riesgo hepatocarcinoma Coste-efectividad

↓ Requerimientos de TxH

No recurrencia postTxH

Plan Estratégico Hepatitis C Junio 2017

Indicación de tratamiento:

Todos los pacientes, monoinfectados o coinfectados, naïve y pretratados deben considerarse para tratamiento

independientemente de su grado de fibrosis

Sin demora:

Los pacientes de mayor urgencia

Valorar beneficio-riesgo:

grados de fibrosis no significativa, enfermedad subclínica y sin factores pronósticos desfavorables

x Inductores potentes de P-gp o CYP450

x IPs en CPB, CPC

x eGFR<30ml/min/1.73m2 SOF

Pharmacokinetics and drug interactions of medications used to treat hepatitis C virus infection in the setting of chronic kidney disease and

kidney transplantation, Volume: 22, Issue: S1, Pages: S22-S35, First published: 25 April 2018, DOI: (10.1111/hdi.12648)

Tratamiento de la VHC – Fcos. disponibles

Tratamiento de la Hepatitis C crónica

Plan Estratégico para el abordaje de la hepatitis C en SNS (PEAHC) Julio 2018

Pautas en NO Cirróticos Guía AEEH-SEIMC de tratamiento de la infección por virus de Hepatitis C 2018

Pautas en NO Cirróticos EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018

Pautas en Cirrosis Compensada Guía AEEH-SEIMC de tratamiento de la infección por virus de Hepatitis C 2018

Pautas en Cirrosis Compensada EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018

HCV genotype 3 Treatment-naïve or treatment-experienced (including NS3/4

or NS5B inhibitors) Compensated cirrhosis (defined by

biopsy or Fibroscan > 12.5 kPa or the combination of Fibrotest > 0.75 AND

APRI > 2) Patients with HIV

co-infection eligible

SOF/VEL ± RBV in genotype 3 with compensated cirrhosis

• Design

W12

SVR12

SOF/VEL

‒ SOF/VEL: 400/100 mg 1 tablet QD ‒ Patients enrolled in 29 sites in Spain

Buti M. EASL 2018, Abs. PS-035

SOF/VEL + RBV

N = 101

N = 103

Randomisation * 1:1

Open label

* Stratification by treatment experience

SOF/VEL + RBV G3 cirrhosis

Primary Endpoint (SVR12)

NS5A RAS: 19% in SOF/VEL (SVR12: 84%), 22% in SOF/VEL + RBV (SVR12: 96%) Patients with Y93H: N = 4 in SOF/VEL (SVR12: 50%), N = 9 in SOF/VEL + RBV (SVR12: 88.9%)

Buti M. EASL 2018, Abs. PS-035

SOF/VEL ± RBV in genotype 3 with compensated cirrhosis

Relapse 5 2 Non-responder 1 0 Lost to follow-up 2 2 ( 1 for AE) Discontinuation due to AE 1 1

SOF/VEL + RBV G3 cirrhosis SOF/VEL + RBV G3 cirrhosis

0

20

40

60

80

100

SOF/VEL 12W SOF/VEL + RBV 12W

101 103

91 96 %

N =

• Tratar si baja Probabilidad de curación espontanea

↑ Probabilidad Cl Espontaneo

<35 años

Pico Br >6 mg/dL

IL28B CC

Caída ARN-VHC >1 log10 (>2log10 si VIH) a las 4sem

mujer

No VIH VIH

Gt 1 o 4

SOF/LDV 6 sem (100%)

SOF/LDV 8 sem (100%)

OMB/PTV/r+DSV 8sem (gt1b) (97%)

EBR/GZR 8 sem (98%)

Resto Gt = crónica

• No PPE en ausencia de infección VHC documentada

• RVS a 12 y 24sem

• Misma pauta que no coinfectados

• No emplear las pautas cortas no probadas en EECC

97% (95,7-99,4) 94,2% (91,7-96)

Revisar interacciones con TAR

EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018

• Indicado en TODOS

– SIN Ind TxH (valorar comorbilidades...)

– CON Ind TxH (lista TxH):

• MELD<18-20: Tratar en lista evita reinfeccion y 15-20% evita TxH

• MELD >18-20: Posponer tto Post TxH (excepto si t > 6ms)

Contraindicados IPs SOF/VEL+RBV 12s (sin RBV 24s)

Estudio fase III abierto randomizado 1:1:1

Pacientes tratados y no Tratados con AADs con GT1-6 HCV y

Ci descompensada (CPB) (N = 267)

SOF/VEL 12s (n = 90)

SOF/VEL+ RBV 12s

(n = 87)

SOF/VEL 24s (n = 90)

Charlton MR, AASLD 2015, Abs. LB13 ; Curry MP. N Engl J Med 2015; 373: 2618-28 ASTRAL-4

SOF/VEL 12W SOF/VEL + RBV 12W SOF/VEL 24W

0

20

40

60

80

100

Overall Genotype 1a Genotype 3 Genotype 2, 4, 6

83 (74-90)

94 (87-98) 86

(77-92)

50 (23-77)

85 (55-98)

50 (21-79)

100 100

86

90 87 90 14 13 12

4 4 4 G2

2 2 G4

1 G6

89 (65-99)

100 (77-100)

88 (62-98)

18 14 16

88 (76-96)

94 (85-99)

93 (82-98)

50 54 55

Genotype 1b Breakthrough, N Relapse, N LTFU, N Death, N

- 11 1 3

- 2 - 2

1 7 3 2

- - - -

- - - -

- - - -

- - - -

- - - -

- - - 1

- - - -

- - - -

- - - -

- 6 - 1

1* 1 - -

1 4 - 1

*Patient with non-detectable drug levels at time of virological failure, LTFU, lost to follow-up

4

%

Retratamiento fracaso previo AADs

Analizar: Adherencia?; Tto óptimo y duración correcta?; Perfil individual Resistencias

Retratamiento fracaso previo AADs

NO cirróticos VOX/SOF/VEL 12s

Cirrosis compensada

Cirrosis descompensada SOF/VEL + RBV 24s

*SOF+GLE/PIB (casos excepcionales) -fallo GLE/PIB (magellan-3) -rescate a VOX/SOF/VEL (no evidencia)

≥ 18 years HCV genotype 1-6

Experienced virologic failure with GLE/PIB IFN in an AbbVie clinical study *

GLE/PIB treatment completed or discontinued ≥ 1 month prior to screening No decompensated cirrhosis

HI co-infection allowed No HBV co-infection

MAGELLAN-3 Study: GLE/PIB + SOF + RBV in patients who failed GLE/PIB

• Design

MAGELLAN-3

‒ GLE/PIB: 100/40 mg 3 tablets QD ‒ SOF: 400 mg QD ‒ RBV: 1000-1200 mg (BID regimen)

Wyles D. EASL 2018, Abs. PS-040

GLE/PIB + SOF + RBV

GLE/PIB + SOF + RBV

W12 W16

N = 2

N = 21

No randomisation Open-label

No cirrhosis, GT1, 2, 4-6 No prior NS5A or PI

Cirrhosis, or Genotype 3 or prior NS5A or PI

* SURVEYOR-2, ENDURANCE-3, MAGELLAN-1, EXPEDITION-1

Primary Endpoint (SVR12)

* One relapse: genotype 1a, compensated cirrhosis, failed LDV/SOF prior to GLE/PIB

MAGELLAN-3 Wyles D. EASL 2018, Abs. PS-040

Treatment arm Genotype

MAGELLAN-3 Study: GLE/PIB + SOF + RBV in patients who failed GLE/PIB

0

20

40

60

80

100

GLE/PIB + SOF + RBV12W

GLE/PIB + SOF + RBV16W

Total

21 2 23

100 95 * 96

%

N =

0

20

40

60

80

100

Genotype 1 Genotype 2 Genotype 3

2 7 14

100 100

86 *

%

N =

Recurrencia postTxH

• Indicado en TODOS los pacientes

• Estable tras TxH

• Uso GLE/PIB o SOF/VEL 12s sin RBV

• Mismas pautas que no TxH

• Interacciones con IS s/t CsA con GLE/PIB

• D ARN-VHC+: Aumenta el acceso a mayor nº organos

• D+/R+ puede trasplantarse

• D+/R- posible PERO CI, regulacion local, tto rapido AADs

postTx.

• Donante posible hasta F2, no recomendada F3..

• ERC -3 (FG 30-59) recomendaciones grales.

• ERC – 4/5 (FG<30) Genotipo GLE/PIB GZR/EBR

1

2

3

4

5-6

87% en hemodialisis

19% cirróticos

42% pretratados

EXPEDITION IV: Ensayo fase III abierto de un sólo brazo

GLE/PIB* (N = 104)

Pacientes HVC Gt 1-6 (N=104): IR estadios 4-5 Ci compensada o sin cirrosis Con o sin trat. Previo

12s

SVR12 rate of 98%

(ITT; n/N = 102‡/104)

• Design

N = 18

LDV/SOF for 12 weeks in patients with gt 1 and severe renal impairment

LDV/SOF

Lawitz E. AASLD 2017, Abs. 1587

SVR12

W12

HCV genotype 1 Creatinine clearance ≤ 30mL/min

No dialysis

Open-label

LDV/SOF renal impairment

PK sub-study (drug exposure compared to patients with normal renal function) : -Mean SOF exposure : 103% higher -Mean GS-331007 exposure : 501% higher -Mean LDV exposure : 57% higher 100% SVR12

N=100 Edad Media=15 años 80% Naïve 84% transmision perinatal

LDV/SOF 12s

N=52 Edad Media=15 años 75% gt3 83% Naïve 73% transmision perinatal

SOF+RBV 12s (gt2) o 24s (gt3)

VRS= 98%

Autorizado EMA Abril 2017

• 3,5 millones de 1-15 años

VAS

Prospectivo observacional May-16-Abril-17 EQ-5D-5L, basal y en RVS12s: 5 dimensiones- 5 categorias 206 pax

+10 +15

Javier Casas Arrate javier.casasarrate@osakidetza.eus