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Maria Esther Batista Alvarez

Barcelona, 28 de abril del 2017

Actualización en el tratamiento farmacológico de la DM2

biblioteca_1

Rectángulo

biblioteca_1

Rectángulo

Novedades terapéuticas en diabetes tipo 2¿Qué ha cambiado en el manejo de la diabetes tipo 2

en los últimos 10 años?

• Nuevos mecanismos de acción o dianas terapéuticas

• Nuevos fármacos

• Nuevos objetivos de control

• Nuevos algoritmos de tratamiento

Biguanidas Sulfonilureas

El principio

Tratamiento farmacológico DM2


Sulfonilureas

Biguanidas


Tratamiento adecuado para cada paciente

Diapositiva 8 • •

Alimentos

Repaglinida

InsulinaEstimula

Inhibe

Sulfonilureas

AbsorciónAcarbosaMiglitol

MetforminaGlitazonas

Glucogenolisis

Glucogenogénesis

Modo de acción de ADOs

Glucemia

2004

Mecanismos implícitos en la fisiopatología de la DM2

Aumentode la lipólisis

Aumento de la reabsorción de glucosa

Disminución de la absorción de glucosa

Aumentode la HGP

Células a de los islotes

Aumentode la secreción de glucagón

Células b de los islotes

Alteraciónde la secreción de insulina

Disminución del efecto de

la incretina

Adaptado de Ralph A. DeFronzo. Diabetes 2009. vol 58 no 4 773-795

Fisiología del sistema de las incretinas

Jose T, Inzucchi SE. Diabetes and Vascular Disease Research 2012;9:109-116

AGLP1

Figure 1. Physiology of the incretin system. After meal ingestion, as blood glucose levels rise, neuroendocrine cells of the intestine secrete the incretin hormones GLP-1 and GIP. Both stimulate insulin secretion by pancreatic beta cells, in a glucose dependent fashion. GLP-1 additionally decreases glucagon secretion from pancreatic alpha-cells, slows gastric emptying and increases satiety, allowing for reduced food intake. Physiologically, the enzyme dipeptidyl peptidase(DPP)-4 rapidly degrades both GLP-1 and GIP to their inactive metabolites. Pharmacological competitive inhibition of DPP-4 increases the half-life and bioavailability of active incretin hormones, enhancing their physiological effect.

11 Adaptado de Bailey CJ. Trends in Pharmacological Sciences 2011;32 (2):63-71

El 90% de la glucosa se reabsorbe en el túbulo proximal mediante los cotransportadores SGLT2

SGLT110%

Túbulo proximal

S1

Glomérulo Túbulo distal

Asa de Henle

Túbulo colector

Filtración de glucosa

Reabsorción de glucosa

S3

~10% de la glucosa se reabsorbe

en el segmento S3

180 g glucosa filtrada cada día

S2

SGLT290%

Hasta un ~90% de la glucosa

se reabsorbe en los segmentos S1/S2

Mínima excreción de glucosa

SGLT1: Cotransportador sodio-glucosa tipo 1; SGLT2: Cotransportador sodio-glucosa tipo 2

Carga de glucosa filtrada

180 g/día

SGLT1

SGLT2

~ 10%

~ 90%

Inhibición de SGLT2: mecanismo de acción

12

Reabsorción de glucosa renal en condiciones de salud1,2

En personas sanas, los glomérulos

renales filtran ~180 g de

glucosa al día

Prácticamente toda la glucosa

filtrada se reabsorbe en los

túbulos proximales a través de SGLT2 y SGLT1; SGLT2

reabsorbe el ~ 90% en los

segmentos S1 y S2 y SGLT1 el ~ 10% en el segmento S3

SGLT, cotransportador de sodio y glucosa.

1. Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136–142; 2. Bakris GL, et al. Kidney Int. 2009;75;1272–1277;

3. Ferrannini E et al Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 495. Figura reimpresa con permiso

de McMillan Publishers Ltd Nat Rev Endocrin 2012


13

Reabsorción de glucosa renal en pacientes con diabetes1,2

SGLT1

SGLT2

~ 10%

~ 90%

Cuando la glucemia aumenta

por encima del valor umbral renal

(~ 11 mmol/l o 198 mg/dl) se

supera la capacidad de los transportadores, lo que provoca la

eliminación de glucosa por la

orina


> 180 g/día

SGLT, cotransportador de sodio y glucosa.





14

Efecto de la inhibición de SGLT2 en la eliminación de glucosa1,2

SGLT2Inhibidor deSGLT2

SGLT1

Los inhibidores de SGLT2 reducen la

reabsorción de glucosa

en el túbulo proximal, y provocan la

eliminación de glucosa por la

orina* y diuresis osmótica


> 180 g/día

SGLT, cotransportador de sodio y glucosa. *Pérdida de ~ 78 g de glucosa diarios = 312 calorías/día.




Aumentan la secreción

de insulina

SulfonilureasGlibenclamida, Gliclazida,

Glipizida, Glimepirida

Meglitinidas Repaglinida

Mejoran la acción periférica

de la insulina

Biguanidas Metformina

Glitazonas Pioglitazona

Retrasan la absorción

intestinal de poli y disacáridosInhibidores de lasAlfa-glicosidasas

AcarbosaMiglitol


Disminuyen la reabsorción de

glucosa a nivel túbulo renalInhibidores de SGLT2

Dapagliflozina(Forxiga)Empaglifozina(Jardiance)

10mg, 25mgCanaglifozina (Invokana)


Inhibidores de la DDP4

Inhiben a la dipeptidil peptidasa IV

Aumentan liberación insulina de forma glucosa-dependiente.

Sitagliptina(Januvia)

Vildagliptina(Galvus)

Saxagliptina( Onglyze)

Linagliptina(Trajenta)

Alogliptina( Vipidia)

Agonistas de los receptores de

GLP1

Estimulan la liberación de insulina de forma glucosa-

dependiente

Exenatide(Byetta)

Exenatide Lar(Bydureon)

Liraglutide(Victoza)

Lixisenatida(Lyxumia)

Albiglutide(Eperzan)

Dulaglutide(trulicity)

Insulinas

Captación periférica de glucosa y disminuye su producción

hepática

NPH/Regular

Análogos basales

Análogos rápidos

Pre-mezcladas

Análogos basales ultralentos: TOUJEO, TRESIBA

Inhibidores de la DPP-IV

• Ventajas• No hipoglucemia

•No ganancia de peso

• Bien tolerados

• Desventajas • Modesta HbA1c

• Angioedema, pancreatitis?

• Seguridad a largo plazo ?

• Coste elevado ?

Inhiben a la dipeptidil peptidasa IV, impidiendo degradación GLP-1, aumentan liberación insulina de forma glucosa-dependiente.ê HbA1c 0,5-0,8% (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina,

linagliptina,alogliptina)

N Engl J Med 2012; 366:1319-1327

DPP= enzima dipeptidil peptidasa; GLP-1= péptido similar al glucagón HbA1c= hemoglobina glucosilada

Inhibidores de DPP - 4: monoterapia

Januvia2 Galvus3 Onglyza4 Trajenta5 Vipidia6

Fabricante Merck Novartis BMS/AstraZeneca Boehringer Ingelheim Takeda

Denominación común Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Linagliptina Alogliptina

Fecha de 1ª autorización

2006 2007 2009 2011 2013 (Japón 2010)

Orden entrada1 1 2 3 4 5

Indicaciones En monoterapia cuando MET no es apropiada

Terapia dual con METTerapia dual con SUTerapia dual con agonista de PPARγ (es decir, TZD)

Terapia triple con MET + SUTerapia triple con agonista PPARγ y MET

Como adición a insulina con o sin MET

En monoterapia cuando MET no es apropiada

Terapia dual con METTerapia dual con SUTerapia dual con TZD

Terapia triple con MET + SU


En monoterapia cuando MET no es apropiada†

Terapia dual con METTerapia dual con SUTerapia dual con TZD

Terapia triple con MET+SU


En monoterapia cuando MET no es apropiada

Terapia dual con MET

Terapia triple con MET + SU


Terapia dual con METTerapia dual con SUTerapia dual con TZDTerapia dual con insulina

Terapia triple con MET + TZDTerapia triple con MET + insulina

Posología Una vez al día, oral Dos veces al día, oral Una vez al día, oral Una vez al día, oral Una vez al día, oral

MET = metformina; PPARγ = receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas; SU = sulfonilurea; TZD = tiazolidinediona

1. IMS Health BPI/HPA data March 2013. 2. Januvia (sitagliptina). Ficha técnica. 2012. 3. Galvus (vildagliptina). Ficha técnica. 2012. 5. Onglyza (saxagliptina). Ficha técnica. 2014 5. Trajenta (linagliptina). Ficha técnica. 2011. 6. Vipidia (alogliptina). Ficha técnica. 2015.

Inhibidores de DPP - 4: insuficiencia renal/hepática

ACr = aclaramiento de creatinina; ERET = enfermedad renal en estadio terminal; SAD = sin ajuste de la dosis;

SU = sulfonilurea

*una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave con ERET y cuando se administra en terapia dual con SU

†Los estudios farmacocinéticos sugieren que no se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática pero se carece de experiencia clínica en dichos sujetos

Nombre comercial

Nombre genérico

Dosisinicial

Ajuste de dosis según nivel de insuficiencia renal/hepática

Leve(ACr ≥ 50 ml/min)

Moderada(ACr ≥ 30 a < 50 ml/min)

Grave(ACr < 30 ml/min)

ERET/diálisis

Hepática leve/moderada

Januvia1 Sitagliptina 100 mg/día SAD 50 mg 25 mg 25 mg SAD

Galvus2 Vildagliptina 50 mg/ 2 día* SAD 50 mg/día 50 mg/día50 mg/día

(precaución)

No se debe utilizar

Onglyza3 Saxagliptina 5 mg/día SAD 2,5 mg2,5 mg

PrecauciónNo se debe

utilizar

SADPrecaución -

hepática moderada

Trajenta4 Linagliptina 5 mg/día SAD SAD SAD SAD SAD†

Vipidia5 Alogliptina 25 mg/día SAD 12,5 mg/día 6,25 mg/día 6,25 mg/día SAD

1. Januvia (sitagliptina). Ficha técnica. 2012. 2. Galvus (vildagliptina). Ficha técnica. 2012. 3. Onglyza (saxagliptina). Ficha técnica. 2014. 5. Trajenta (linagliptina). Ficha técnica. 2011 5. Vipidia (alogliptina) . Ficha técnica 2015

Inhibidores de DPP - 4: insuficiencia cardiaca

Nombre comercial Nombre genérico Insuficiencia cardiaca

Januvia1 Sitagliptina TECOS( No inferioridad)

Galvus2 Vildagliptina

- Un estudio con pacientes NYHA I-III demostró que no empeoraba la ICC- La experiencia con pacientes de clase funcional NYHA III

es limitada y no hay experiencia en pacientes clase IV

Onglyza3 Saxagliptina

- Experiencia limitada en pacientes NYHA III-IV- En el estudio SAVOR se observó un pequeño aumento de

la tasa de hospitalización por IC- Precaución de uso en estos pacientes

Trajenta4 Linagliptina -----------------------------

Vipidia5 Alogliptina - Experiencia limitada en pacientes con insuficiencia cardiaca grado III y grado IV (precaución)

1. Januvia (sitagliptina). Ficha técnica. 2012. 2. Galvus (vildagliptina). Ficha técnica. 2012. 3. Onglyza (saxagliptina). Ficha técnica. 2014. 5. Trajenta (linagliptina). Ficha técnica. 2011 5. Vipidia (alogliptina) . Ficha técnica 2015

Molécula Estudio Objetivo 1º Hospitalización

Insuf. Cardíaca

Sitagliptina TECOS¹

√

No inferioridadMACE + Hospitalización

por angina inestable

√

No inferioridad

Vildagliptina NO realizado NO realizado NO realizado

Saxagliptina SAVOR-TIMI 53²

√

No inferioridadMACE

↑27% P=0.007

Linagliptina CARMELINA³Albuminuria y enfermedad macrovascular previa y/o

insuficiencia renalPendiente de resultados

Alogliptina EXAMINE4√

No inferioridadMACE

√No inferioridad

Seguridad Cardiovascular de iDPP4

1.Green JB et al. N Engl J Med 2015;373:232-42.

2.Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056.

3.Marx N, et al. Diab Vasc Dis Res. 2015;12:164-174.4. White WB. NEJM 2013;369:1327–1335.

MACE: Muerte CV, Ictus e Infarto de miocardio no mortal

• Ventajas• No hipoglucemia

• Mejoran perfil lipídico

• Pérdida de peso

• Protección cardiovascular

•Neuroregeneración ?

• Aumentan masa células-B?

• Desventajas • Náuseas y vómitos

• Pancreatitis ?

• Seguridad a largo plazo?

• Inyectable

• Coste elevado

Estimulan la liberación de insulina de forma glucosa-dependiente. Disminuyen apetito y enlentecen vaciado gástricoê HbA1c 0,5-1,5% (exenatide y liraglutide)

N Engl J Med 2012; 366:1319-1327

Agonistas de los receptores GLP-1

25

ANY PROMOTIONAL MESSAGING/PRODUCT CLAIMS ARE SUBJECT TO REGULATORY REVIEW AND APPROVAL AND LOCAL PROMOTIONAL PRACTICES AND POLICIES.

26

ANY PROMOTIONAL MESSAGING/PRODUCT CLAIMS ARE SUBJECT TO REGULATORY REVIEW AND APPROVAL AND LOCAL PROMOTIONAL PRACTICES AND POLICIES.

• Ventajas

• Acción independiente de insulin

• Buena tolerancia

• Pérdida de peso

• No hipoglucemia

• Protección cardiovascular (empaglifozina)

• Desventajas • Infecciones urinarias

• Infecciones genitales

• Deterioro función renal ?

• Seguridad a largo plazo

• Coste

Bloquean la reabsorción de la glucosa filtrada por el riñón.Ocasionan glucosuria Disminuyen HbA1c 0,5-1,5%

N Engl J Med 2012; 366:1319-1327

Inhibidores de SGLT2

Insulina

• Ventajas• Universalmente efectiva

• Eficacia ilimitada (teórica)

• riesgo Microvascular

• Desventajas • Hipoglucemias• Aumento peso• ? Mitogenicidad• Inyectable• Requiere aprendizaje y monitorización• “Stigma”• Coste variable

Captación periférica de glucosa y disminuye su producción hepáticaê HbA1c 1-2,5% (Diversos tipos insulina: acción lenta, rápida y

mezclas)

HbA1c= hemoglobina glucosiladaN Engl J Med 2012; 366:1319-1327

Insulinas basales ultralentas

- Insulina degludec ( Tresiba)

- Insulina glargina concentrada: U 300 (Toujeo)

Toujeo® es una nueva formulación de glargina con una Liberación de insulina más sostenida que Lantus ®

Superficie de precipitado más pequeña

Toujeo®Lantus®Toujeo®Lantus®

Las mismas unidades

Reducción del volumen de la inyección

Representación gráfica efectos farmacodinámicos, Toujeo® FICHA TÉCNICA, http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000309/WC500047935.pdf, acceso febrero 2017

Formulación de Toujeo®

http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000309/WC500047935.pdf

Toujeo® presenta un perfil de actividad más estable y prolongado en comparación con Lantus. 1

Perfil de acción de Toujeo® FC/FD

1.-Toujeo FT.2.- Figura 1: Becker RHA et al. Diabetes Care 2015;38:637–643

Toujeo® 0,4 U/kg

Lantus® 0,4 U/kg3

2

1

0

0 6 12 18 24 30 36

Tasa de infusión glucosa (GIR), mg/kg/minFigura1

Inyección Mañana-noche: indiferente

Perfiles de glucosa media de 24 h durante las últimas 2 semanas de cada periodo de 8 semanas de tratamiento (población con monitorización continua de la glucosa [MCG]; datos conjuntos del periodo A + B). 16-week, open-label phase 2 study, 59 adults with T1DM, randomised (1:1) to Gla-300 or Gla-100 once daily, with crossover between morning and evening injections.

Estudio de MCG en T1

1-Bergenstal RM, y col. Diabetes Care 2017 Jan. DOI: 10.2337/dc16-0684

0

2

4

6

8

10

12

0 282420161284

Toujeo®

Lantus ®

40 128 16 20 24 28

0

1

2

3

Toujeo®

Lantus®

RR 0.52 (0.35 a 0.77)

Hipoglucemias totales (24 h)Número medio acumulado de episodios confirmados

y/o graves

Hipoglucemias nocturnas (00:00–05:59 h)Número medio acumulado de episodios confirmados

y/o graves

Tiempo, semanas Tiempo, semanas

-23 % -48 %Toujeo®

Lantus ®Toujeo®

Lantus ®

RR 0,77 (0,63 a 0,96)

Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care 2014;37:3235–3243

Toujeo® disminuye las hipoglucemias totales y nocturnas confirmadas y/o graves

Beneficios clínicos derivados del perfil de acción de Toujeo®. Menor Riesgo de Hipoglucemias

Beneficios adicionales de Toujeo® en práctica clínica:ADHERENCIA. (Dolor y flexibilidad)

A mayor volumen de inyección se produce mayor dolor. 1

Toujeo® contiene el mismo número de unidades de insulina glargina que Lantus® en un volumen 2/3 menor lo que podría reducir el dolor de inyección.2

Los retrasos pueden dificultar la adherencia al tratamiento.3

Cuando sea necesario, los pacientes pueden usar Toujeo® hasta 3 horas antes o después de su hora de administración habitual . Flexibilidad. 4

1.- Heise et al. Diabetes Obes. Metab. 16 (10): 971-62.-Assesment report Toujeo. EMA/157145/2015. Committee for medicinal products for human use (CHMP).Disponible en : http:// www.ema.europa.eu/ema/. Ültimo acceso: dic 2016.

3.- Brod M, et al. Curr Med Res Opin. 2012;28 (12):1933-464.- Toujeo: FT

http://www.ema.europa.eu/ema/

Lantus® y Toujeo® tienen el mismo precio para el mismo número de unidades.1,2,3

Consideraciones económicas respecto a las Glarginas.

Presentación PVP IVA1

UI Totales2 €/ Año 3 % Dosis vs

GLARU100 €/ Año

(% Dosis vs GlaU100)

Toujeo®(300 UI/ML 3 plumaprecargada 3 plumas 1,5 ml)

51,94 € 1350 UI 561,72 € +10-18% 5617,89 € 3

662,82 € 3

Abasaglar®(100 UI/ML 5 plumas precargadas 3ml)

57,71 € 1500 UI 561,72 € - 561,72€

Lantus®(100 UI/ML 5 plumas precargadas 3ml)

57,71 € 1500 UI 561,72 €

- 561,72€

DETEMIR®(100 UI/ML 5 plumas precargadas 3ml)

78,52 € 1500 UI 764,26 € +38%4 1.054,74€4

1.-Ficha técnica Toujeo®.2.-Bot PLUS 2.0 [en línea]. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. 2013. Disponible

en: <https://botplusweb.portalfarma.com/botplus.aspx>. [Consulta: 24 mayo 2016].3.-Ficha Técnica Lantus®.

4.-Wallace et al. Comparing Dosing of Basal insulin Analogues Detemir and Glargine: Is it really Unit -per -unit Dose –per- dose?Ann Pharmacother.2014; 48(3)361-8

TRESIBA®Estructura molecular1,2

Des(B30) LysB29(γ-Glu Nε-hexadecandioyl) human insulin

L-γ-GluDesB30 insulina

Espaciador de ácido glutámico

DesB30T

HexadecanediolCadena lateral con 2 grupos ácido

sss

s

A1

B1

A21s s

T YG EE CYCC NLQLSISQVI NC

PTYY FFF GGG REE CC VLLAVLHSLHQNV K

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento.

1. Ficha Técnica de Tresiba®. 2. Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14.

NH

O

OH

O NH

O

OH

O

NH

O

OH

O NH

O

TRESIBA® Inmediatamente después de la inyección1,2

TRESIBA®tras la inyección

Zn2+]

El fenol se diluye rápidamente y TRESIBA® forma largas cadenas de multi-

hexámeros2


[ Fenol;


Liberación muy lenta tras inyección1,2

[Zn2+ ]

TRESIBA®Multi-hexámeros

Zinc se diluye lentamente causando la liberación de los monómeros de los extremos de la cadena de hexámeros2

Los monómeros de TRESIBA®se pasan del tejido S.C. a la circulación2

Depósito subcutáneo

TRESIBA®Liberación muy lenta tras inyección1,2



IDeg IGlar

0,4 U/kg 0,6 U/kg 0,8 U/kg 0,4 U/kg 0,6 U/kg 0,8 U/kg

Semivida (horas) 25,9 27,0 23,6 11,5 12,9 11,9Semivida media 25,4 12,1

Duración de Acción: TRESIBA®Insulinas basales en DM1-4

*

IDeg 0,8 U/kgIGlar 0,8 U/kg

Insulina degludec vs Insulina glargina: Doble vida media

*La insulina glargina era indetectable a las 48 horas. Resultados de 66 pacientes con DM1. IDeg: Insulina degludec; IGlar: Insulina glargina (U-100)1. Ficha Técnica de Tresiba®. 2. Heise et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):LB11; 3. Heise et al. Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S425; 4. Heise et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11(8):1193-201.


1

10

100

0 24 48 72 96 120 Conce

ntr

ació

n d

e insu

lina

(% d

el m

áxim

o)

Tiempo desde la inyección (horas)

Variabilidad 4 veces menor con degludec vs glargina

Variabilidad: TRESIBA®1,2

Tiempo (horas)

GIR

(mg/kg

/min

)

IDegIGlar

Óptimo control glucémico

Incremento en el riesgo de hiperglucemia

Incremento en el riesgo de hipoglucemia

GIR: tasa de infusión de glucosa; IDeg: Insulina degludec; IGlar: Insulina glargina (U-100)

1. Ficha Técnica de Tresiba®. 2. Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012 Sep;14(9):859-64.


TRESIBA® en régimen flexible1,2“Flex Study” concepto. Dosis flexible (Forzada)

Tarde

Tarde

Tarde

Mañana

Lu Ma Mi Ju Vi Sa Do

Mañana

40h

8h

40h

Tarde

Mañana

1. Ficha Técnica de Tresiba®. 2. Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36:858–64; Mathieu et al. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:1154–62.

40h


8h

24h

IDeg Fija OD

IGlar OD

IDeg Flexible OD

Hip

oglu

cemia con

firmad

a(ep

isodios acu

mulad

os por p

aciente)

IDeg Flexible vs IGlarDiferencia entre tratamientos:no inferioridad

IDeg Flexible vs Ideg Fija

Diferenciaentre ttos: ns

HbA1c GPA

Hipoglucemia confirmada Hipoglucemia nocturna confirmada

Tiempo (semanas)

HbA1c (m

mol/m

ol)

Diferencia entre tratamientos:

–1,07 mmol/L, p=0,005

IDeg Flexible vs IGlar Diferencia entre tratamientos:

-0,05 mmol/L (ns)

3% mayor con IDeg Flexible vs IGlar (ns)

8% menor con IDeg Flexible vs IDeg Fija

(ns) 9% mayor con

IDeg Free-flex (ns)

40% menor con IDeg Flexible vs IGlar, p=0,001

37% menor con IDeg Flexible vs

IDeg Fija, p=0,003

Hip

oglu

cemias n

o cturn

as confirm

adas

episod

ios acum

ulad

osp p

or pacie n

te)G

PA (m

g/d

L)

Principal Extensión


Diferencia entre tratamientos: ns

25% menor con

IDeg Free-flex, p=0,026



Tiempo (semanas)

Tiempo (semanas)

Tiempo (semanas)

HbA1c(

%)

Hip

oglu

cem

ia c

onfir

mad

a(e

pis

odio

s ac

um

ula

dos

por

pac

iente

)

Hip

oglu

cem

ia c

onfir

mad

a(e

pis

odio

s ac

um

ula

dos

por

pac

iente

)

IDeg Flexible vs Ideg ija Dif. entre ttos: 0,95 mmol/L,

p=0,021


IDeg: Insulina degludec;

IAsp: Insulina aspártica; IGlar: Insulina glargina (U-100). Las cajas azules representan el cambio a NPH durante 1 semana para la determinación de anticuerpos en ambos brazos de tratamiento.

1. Ficha Técnica de Tresiba®. 2. Mathieu et al. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:1154–62.

TRESIBA®: Administración Flexible vs Fija en DM11,2Resultados. BEGIN FLEX DM1 año2

Fase IIIa Resumen: TRESIBA®1 vs IGlar

EstudioPoblación/Comparador

Duración (semanas)

Eficacia Hipoglucemia

Non-inf. HbA1c

GPAmmol/L [mg/dL]

Total Nocturna

ONCE LONG(core and ext)2

Insulino-naïve, T2D 104 ✓ -0,38[-6,84]

⬇ 16% ⬇ 43%

BB3 Tratado previamente con insulina, T2D 52 ✓ -0,29 [-5,22] ⬇ 18% ⬇ 25%

FLEX*4 Insulino-naïve y tratado con insulina, T2D 26 ✓ -0,42[-7,56] ⬆ 3% ⬇ 23%

LOW VOLUME5 Insulino-naïve, T2D 26 ✓ -0,42[-7,56]

⬇ 14% ⬇ 36%

ONCE ASIA6 Insulino-naïve, T2D 26 ✓ -0,09[-1,62]

⬇ 18% ⬇ 38%

T1 BB LONG(core and ext)7 Tipo 1 104 ✓ -0,29

[-5,22] ⬆ 2% ⬇ 25%

T1 FLEX*(core and ext)4

Tipo 1 52 ✓ -1,07[-19,26]

⬆ 9% ⬇ 25%

Sin diferencias significativas

TRESIBA® estadísticamente

significativa


Ext: extensión; non-inf.: no inferiorior. * Datos reflejados resultados para IDeg Flexible vs IGlar (U-100). IGlar: Insulina Glargina (U-100). IDeg: Insulina degludec, IGlar: Insulina glargina (U-100).

1. Ficha técnica de Tresiba® 2. Zinman et al. Diabetes Care 2012;35:2464-71 (+ supplementary online data). 3. Garber et al. Lancet 2012;379:1498–507. 4. DOF-MA-IDeg-24APR2013-001, Novo Nordisk A/S. 5. Gough et al. Diabetes Care 2013;36:2536–42. 6. Onishi et al. J Diabetes Investig 2013;4:605–12 (+ supplementary online information). 7. Heller et al. Lancet 2012;379:1489-9.

Insulina Degludec

• La insulina degludec es una nueva generación de análogos de insulina ultralenta.

• La insulina degludec tiene un perfil de acción ultralento (> 24 h), estable y sin picos de actividad.

• Menor riesgo de hipoglucemias nocturnas, sin que

ello afecte al control glucémico, que es similar al obtenido con la insulina glargina

UKPDS 35: las complicaciones micro y macrovasculares en la DM-2 aumentan en función de la HbA1c

Por cada 1% de reducción de la HbA1c hay una disminución estimada del 37% en el riesgo microvascular (p <0,0001)

Por cada 1% de reducción de la HbA1c hay una disminución estimada del 14% en el riesgo de infarto de miocardio (p<0,0001)

Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321:405-12.

Inci

den

ica

ajust

ada

por

cada

1000 p

erso

nas

año (

%)

10

30

0

50

60

20

40

10.59.57.5 8.55.5 6.5

Infarto de miocardio

Complicaciones microvasculares

Media de HbA1 (%)

Sin embargo, en los ensayos clínicos, la intervención para reducir HbA1c sólo reducen las complicaciones microvasculares

Control glicémico y enfermedad macrovascular

Controversia sobre el beneficio del control intensivo vs. convencional de la hiperglucemia sobre el riesgo CV

EstudioDuración diabetes(media)

Medicación antihiperglicémicaa

Seguimiento(mediana)

HbA1c: Basal, Diferencia entre

brazosMicrovascular ECV Mortalidad

UKPDS1

Nuevo diagnóstico

SU/insulina o metforminaa vs

restricción ingesta

10 años7.1% (todos pacientes)b,

–0.9%c↓ ↔ ↔

UKPDSSeguimiento largo plazo2

10 años post intervención

No diferencia en HbA1c entre ambos

brazos de tratamientod

↓ ↓ ↓

ADVANCE3 8 añosControl intensivo glucosa incluyendo gliclazida vs

tratamiento estandar5 años 7.5% (ambos

brazos)b, –0.8%d ↓ ↔ ↔ACCORD4,

5 10 años Multiples fármacos en ambos brazos 3.4 años 8.1% (ambos

brazos)e, –1.1%c ↓ ↔ ↑VADT6 11.5 años Multiples fármacos en

ambos brazos 5.6 años9.4% (ambos

brazos)b, –1.5%d

↔ ↔ ↔aPacientes obesos; bHbA1cbasal media cMediana de la diferencia entre brazos; dMedia de la diferencia entre brazos; eMediana de la basal HbA1c.

ECV =enferemdad cardiovascular; UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS); ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation; ACCORD = Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes; VADT = Veterans Affairs Diabetes Trial.

1. UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837–853. 2. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359:1577–1589. 3. ADVANCE Collaborative Group et al. N Engl J Med. 2008;358:2560–2572. 4. Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358:2545–2559. 5. Ismail-Beigi F et al. Lancet. 2010;376:419–430. 6. Duckworth W et al. N Engl J Med. 2009;360:129–139.

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 (Adapted: Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011;154:554)

ADA - EASD Manejo de la hiperglucemia en la DM2

Recomendaciones sobre los objetivos de control glucémico

1. Un objetivo de A1C <7% es razonable para la mayoría de adultos.

¿Qué dicen las guías?

American Diabetes Association. Diabetes Care 2012.

3. A1C <8% en pacientes con hipoglucemias severas, expectativa de vida limitada, complicaciones vasculares avanzadas, muchas comorbilidades, diabetes de larga duración en los que no se consigue el objetivo a pesar del automanejo, educación, monitorización adecuada de la glucemia y dosis efectivas de múltiples fármacos hipoglucemiantes incluyendo insulina.

2. A1C < 6.5% para pacientes con corta duración de la diabetes, expectativa de vida larga y enfermedad cardiovascular no significativa, si se puede conseguir sin hipoglucemias significativas u otros efectos adversos del tratamiento.

Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348:383–393.

*Objetivo compuesto primario de: muerte de causa cardiovascular, IAM no fatal, bypass arterias coronarias, intervención coronaria percutánea, ictus no fatal, amputación o cirugía por enfermedad aterosclerótica periférica

n

Convencional 80 72 70 63 59 50 44 42 13

Intensivo 80 78 74 71 66 63 61 59 19

Terapia convencional

Obj

etiv

o co

mpu

esto

prim

ario

* (%

)

Meses de seguimiento0

60

50

40

30

20

0

10

12 24 36 48 60 72 84 96

Terapia intensiva

STENO-2: efecto del tratamiento multifactorial intensivo vs. convencional sobre las complicaciones cardiovasculares

~ 50% reducción

Diapositiva 57 • •

Algoritmo de tratamiento de DM2

Metformina

SecretagogoTZD

Insulina

+

+

1.

2.

3.

Diapositiva 58 • • Diabetología (2006) 49: 1711-1721

Nivel 1

Nivel 2

Nivel 3

Nivel 4

Tiempo entre niveles: dos a tres meses

Algoritmo de consenso ADA y EASD

Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education

Metformin high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low

If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

high low risk gain edema, HF, fxs

low

Thiazolidine- dione

intermediate low risk neutral rare

high

DPP-4 inhibitor

highest high risk gain hypoglycemia variable

Insulin (basal)

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Basal Insulin +

Sulfonylurea

+ TZD

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

or

or

or

or

Thiazolidine-dione +

SU

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

TZD

DPP-4-i

or

or

or

GLP-1-RA

high low risk loss GI

high

GLP-1 receptor agonist

Sulfonylurea

high moderate risk gain hypoglycemia low

SGLT2 inhibitor intermediate low risk loss GU, dehydration high

SU

TZD

Insulin§

GLP-1 receptor agonist +

SGLT-2 Inhibitor +

SU

TZD

Insulin§

Metformin +

Metformin +

or

or

or

or

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

Mono- therapy

Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs

Dual therapy†


Triple therapy

or

or

DPP-4 Inhibitor +

SU

TZD

Insulin§

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

or

DPP-4-i

If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:

Metformin +

Combination injectable therapy‡

GLP-1-RA Mealtime Insulin

Insulin (basal)

+

Figure 2. An -hyperglycemictherapyin T2DM: General recommenda ons Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0




Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +


low

Thiazolidine- dione


high

DPP-4 inhibitor


Insulin (basal)

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Basal Insulin +

Sulfonylurea

+ TZD

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

or

or

or

or


SU

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

TZD

DPP-4-i

or

or

or

GLP-1-RA


high


Sulfonylurea



SU

TZD

Insulin§


SGLT-2 Inhibitor +

SU

TZD

Insulin§

Metformin +

Metformin +

or

or

or

or

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

Mono- therapy


Dual therapy†


Triple therapy

or

or

DPP-4 Inhibitor +

SU

TZD

Insulin§

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

or

DPP-4-i



Metformin +


GLP-1-RA Mealtime Insulin Figure 2. An -hyperglycemictherapyin T2DM: General recommenda ons Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0

Insulin (basal)

+




Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +


low

Thiazolidine- dione


high

DPP-4 inhibitor


Insulin (basal)

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Basal Insulin +

Sulfonylurea

+ TZD

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

or

or

or

or


SU

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

TZD

DPP-4-i

or

or

or

GLP-1-RA


high


Sulfonylurea



SU

TZD

Insulin§


SGLT-2 Inhibitor +

SU

TZD

Insulin§

Metformin +

Metformin +

or

or

or

or

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

Mono- therapy


Dual therapy†


Triple therapy

or

or

DPP-4 Inhibitor +

SU

TZD

Insulin§

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

or

DPP-4-i



Metformin +



Insulin (basal)

+

Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0




Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +


low

Thiazolidine- dione


high

DPP-4 inhibitor


Insulin (basal)

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Basal Insulin +

Sulfonylurea

+ TZD

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

or

or

or

or


SU

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

TZD

DPP-4-i

GLP-1-RA


high


Sulfonylurea



SU

TZD

Insulin§


SGLT-2 Inhibitor +

SU

TZD

Insulin§

Metformin +

Metformin +

or

or

or

or

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

Mono- therapy


Dual therapy†


Triple therapy

or

or

DPP-4 Inhibitor +

SU

TZD

Insulin§

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

or

DPP-4-i



Metformin +



Insulin (basal)

+

or

or

or


Figure 2B. An -hyperglycemictherapy in T2DM:Avoidance of weight gain




Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +


low

Thiazolidine- dione


high

DPP-4 inhibitor


Insulin (basal)

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Basal Insulin +

Sulfonylurea

+ TZD

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

or

or

or

or


SU

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

TZD

DPP-4-i

GLP-1-RA


high


Sulfonylurea



SU

TZD

Insulin§


SGLT-2 Inhibitor +

SU

TZD

Insulin§

Metformin +

Metformin +

or

or

or

or

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

Mono- therapy


Dual therapy†


Triple therapy

or

or

DPP-4 Inhibitor +

SU

TZD

Insulin§

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

or

DPP-4-i



Metformin +



Figure 2A. An -hyperglycemictherapy in T2DM:Avoidance of hypoglycemia

or

or

or

Insulin (basal)

+





Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +


low

Thiazolidine- dione


high

DPP-4 inhibitor


Insulin (basal)

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Metformin +

Basal Insulin +

Sulfonylurea

+ TZD

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

or

or

or

or


SU

DPP-4-i

GLP-1-RA

Insulin§

TZD

DPP-4-i

or

or

or

GLP-1-RA


high


Sulfonylurea



SU

TZD

Insulin§


SGLT-2 Inhibitor +

SU

TZD

Insulin§

Metformin +

Metformin +

or

or

or

or

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

Mono- therapy


Dual therapy†


Triple therapy

or

or

DPP-4 Inhibitor +

SU

TZD

Insulin§

SGLT2-i

or

or

or

SGLT2-i

or

DPP-4-i



Metformin +



Insulin (basal)

+


Figure 2C. An -hyperglycemictherapy in T2DM:Minimiza on of costs

Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines

Add another agent best suited to the individual by prioritizing patient characteristics:

Degree of hyperglycemiaRisk of hypoglycemiaOverweight or obesityCV disease or multiple risk factorsComorbidities (renal, CHF, hepatic)Preferences & access to treatment

Consider relative A1C loweringRare hypoglycemiaWeight loss or weight neutralEffect on cardiovascular outcomeSee therapeutic considerations; consider eGFR See cost column; consider access

PATIENT CHARACTERISTIC CHOICE OF AGENT

Antihyperglycemic agent withdemonstrated CV outcome benefit(empagliflozin, liraglutide)

PRIORITYClinical cardiovascular disease

Canadian Diabetes Association Clinical Practice GuidelinesAdd another class of agent best suited to the individual (agents listed in alphabetical order):

Class RelativeA1C Lowering

Hypo-glycemia

Weight Effect in Cardiovascular Outcome Trial

Other therapeutic considerations Cost

-glucosidase inhibitor (acarbose)

Rare Neutral to

Improved postprandial control, GI side-effects $$

DPP-4 Inhibitors Rare Neutral to

alo, saxa, sita:

NeutralCaution with saxagliptin in heart failure $$$

GLP-1R agonists to Rare lira: Superiorityin T2DM patientswith clinical CVD

lixi: Neutral

GI side-effects $$$$

Insulin Yes Neutral (glar) No dose ceiling, flexible regimens $-$$$$

Insulin secretagogue: Meglitinide Sulfonylurea

Yes

Yes

Less hypoglycemia in context of missed meals but usually requires TID to QID dosingGliclazide and glimepiride associated with less hypoglycemia than glyburide

$$

$

SGLT2 inhibitors to Rare empa:Superiority in

T2DM patientswith clinical CVD

Genital infections, UTI, hypotension, dose-related changes in LDL-C, caution with renal dysfunction and loop diuretics, dapagliflozin not to be used if bladder cancer, rare diabetic ketoacidosis (may occur with no hyperglycemia)

$$$

Thiazolidinediones Rare Neutral CHF, edema, fractures, rare bladder cancer (pioglitazone), cardiovascular controversy (rosiglitazone), 6-12 weeks required for maximal effect

$$

Weight loss agent (orlistat)

None GI side effects $$$

Exatinida no está indicada como monoterapia. Dapaglifllozina solo está indicada en monoterapia cuando está contraindicada metformina

Modificado de: Piepoli J, et al. European Heart J. 2016, doi: 10.10932.

ISGLT2 en guías clínicas sobre prevención cardiovascularGuía 2016 de la Sociedad Europea de Cardiología para la prevención de le enfermedad cardiovascular

02 ISGLT2: un cambio de paradigma

03 Seguridad 04 Nefropatía 05 Claves01 Generalidades 02 iSGLT2

Índice

Seguridad CV de empagliflozina: Ensayo EMPA-REG OUTCOME

Bernard Zinman et al. N Engl J Med 2015; 373:2117-2128.

Pacientes con Eventos

Empagliflozin Placebo HR (95% CI) p-value

Objetivo combinado (3) 490/4687 282/2333 0.86 (0.74, 0.99)* 0.0382

Muerte cardiovascular 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77) <0.0001

Infarto no letal 213/4687 121/2333 0.87 (0.70, 1.09) 0.2189

Ictus no letal 150/4687 60/2333 1.24 (0.92, 1.67) 0.1638

Objetivo combinado (4)(angina inestable)

599/4687 333/2333 0.89 (0.78, 1.01)* 0.0795

EMPA REG Objetivo principal y objetivo secundario

71

Favorece empagliflozina Favorece placebo

Zinman B et al. N Engl J Med 2015; 373:2117-28

Seguridad CV dapagliflozina: Metaanálisis

Christian Sonesson et al. Cardiovascular effects of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and different risk categories: a meta‑analysis. Cardiovasc Diabetol (2016) 15:37

Seguridad CV dapagliflozina: Metaanálisis

Christian Sonesson et al. Cardiovascular effects of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and different risk categories: a meta‑analysis. Cardiovasc Diabetol (2016) 15:37

HR 0.772; IC95% (0.543, 1.097)

Dapagliflozina frente a control*Muerte CV, IAM, ictus

SGLT-2 inhibition can reduce cardiovascular risks in a multifaceted manner

Kimura. Journal of the American Society of Hypertension 10(3) (2016) 271–278.

SGLT-2 INHIBITORS

• Glucose excretion into urine• Reduced blood glucose• Reduced insulin secretion

• Weight loss• Visceral fat reduction• Improved lipid profile

• Decreased sympathetic nervous system activity• Reduced risk of vascular disease• Regression of atherosclerosis• Organ protection: brain, heart and kidney

• Fall of the glomerular pressure• Decreased urinary albumin• Decreased serum uric acid

• Loop diuretic action• Decreased blood pressure• Correction of circadian variation of BP

Metabolic system Hemodinamic system

Relación iSGLT2 y riesgo cardiovascular

Pautes per a l’harmonització del tractament farmacològic de la DM2

Conclusiones generales

• Reducción integral del RCV, objetivo principal del tratamiento.

• Individualización de objetivos de control e individualización del

tratamiento farmacológico.

• Educación terapeútica: base del tratamiento de DM2.

• Si no existe contraindicación, metformina es el fármaco de elección

para iniciar tratamiento.

• En DM 2 es recomendable tratamiento combinado con 2 ó 3 fármacos

orales , 1 ó 2 orales con inyectables , sin llegar a dosis máxima de cada

uno de ellos por separado : minimiza efectos adversos.

• Necesidad e indicaciones de insulina para lograr control metabólico.

• Necesidad de demostrar seguridad a largo plazo de los nuevos

fármacos.

Muchas gracias…….

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