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Dislipidemias en el 2005

DISLIPIDEMIAS EN EL 2005,CONCEPTOS ACTUALES

Actualización 2004 del ATP IIIFernando Koch *

* Profesor Titular II Cátedra de Patología y Clínica Médica.Facultad de Medicina de la UNT.

El Panel de Expertos en el Tratamiento de lasDislipidemias del Adulto (Adult Treatment Panel:ATP), del Programa Nacional Americano paraEducación sobre el Colesterol (National ColesterolEducation Program: NCEP), desarrolló hasta elmomento actual tres guías, denominadas ATP (AdultTreatment Panel) I, ATP II y ATP III.

El ATP I (1988) enfatiza el tratamientoexclusivamente en la reducción del LDLc, lo que selogra mediante resinas de intercambio y ácidonicotínico. En ATP II (1993) el riesgo del pacienteorienta la terapéutica; el objetivo del LDLc para los

pacientes coronarios se establece en = de 100 mg/dL y se incluye a las estatinas como ¨drogasmayores¨. El ATP III (2001) indentifica el nivel óptimode LDLc como < 100 mg/dL; el grupo de pacientesen Alto Riesgo, con objetivo de LDLc < 100 mg/dLahora incluye a los pacientes con equivalentescoronarios, prestándose mayor atención al HDLc.El Colesterol No-HDL seestablece como un objetivo secundario de laterapéutica.

En ATP III (2001) las metas de LDLc a lograr seestablecen según el riesgo del paciente:

Meta LDL * : si supera, cambio del estilo de vida

= 190 mg/dL<160 mg/dL0–1 FR

Riesgo a 10 años 10–20%: =130 mg/dLRiesgo a 10 años <10%: = 160 mg/dL<130 mg/dL

=2 FR (Riesgo a 10 años =20%)

=130 mg/dL<100 mg/dLCoronariopatía o equivalente (Riesgo a 10 años >20%)

Fármacos desde: Meta LDL * :Categoría de Riesgo (FR):

Meta LDL * : si supera, cambio del estilo de vida

= 190 mg/dL<160 mg/dL0–1 FR

Riesgo a 10 años 10–20%: =130 mg/dLRiesgo a 10 años <10%: = 160 mg/dL<130 mg/dL

=2 FR (Riesgo a 10 años =20%)

=130 mg/dL<100 mg/dLCoronariopatía o equivalente (Riesgo a 10 años >20%)

Fármacos desde: Meta LDL * :Categoría de Riesgo (FR):

En el año 2004 se actualiza a la guía ATP III,introduciéndose las siguientes recomendaciones (1):

· Obtener un perfil lipoproteico en ayunas en todoslos adultos de 20 años o mayores (repetir cada 5años)

· Establecer la presencia de coronariopatía, deequivalentes de riesgo coronario y de factores de

riesgo para el desarrollo de coronariopatía· A pacientes con riesgo intermedio estimar el

Riesgo Framingham· Establecer la presencia de síndrome metabólico· Considerar factores de riesgo emergentes , como

la Proteína C Reactiva de Alta Sensibilidad (hs-CRP)

Se clasifica al perfil lipoproteico como sigue:

Colesterol Total< 200 Deseable < 240 Alto Limítrofe240+ Alto

Triglicéridos< 150 Normal < 200 Alto Limítrofe 200-499 Alto 500+ Muy Alto

Colesterol LDLc< 70 Óptimo en pacientes de alto riesgo < 100 Óptimo< 130 Próximo al Óptimo < 160 Alto Limítrofe < 190 Alto 190 + Muy Alto

Colesterol HDLc< 40 Bajo 60 + Alto

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< 100. Si =100: estatina> TG/ < HDL: estatina + (considerar)

fibrato ó niacinaAlto

Si = 190, estatina< 160. Si = 160, estatina opcionalBajo

Si = 160, estatina< 130. Si = 130, estatina opcionalIntermedio

< 100. Entre 100-130, estatina opcional< 130. Si =130: estatinaModeradamente Alto

< 70. Si = 70 estatina opcional< 100. Si =100: estatina**Muy Alto

Objetivo LDL opcional:Objetivo LDL standard:Riesgo:

< 100. Si =100: estatina> TG/ < HDL: estatina + (considerar)

fibrato ó niacinaAlto

Si = 190, estatina< 160. Si = 160, estatina opcionalBajo

Si = 160, estatina< 130. Si = 130, estatina opcionalIntermedio

< 100. Entre 100-130, estatina opcional< 130. Si =130: estatinaModeradamente Alto

< 70. Si = 70 estatina opcional< 100. Si =100: estatina**Muy Alto

Objetivo LDL opcional:Objetivo LDL standard:Riesgo:

Indicaciones terapéuticas basadas en el LDLc y la estratificación del riesgo:

** estatina se refiere a ¨tratamiento farmacológico¨

NUEVAS DROGAS

Rosuvastatina (® Crestor, Astra-Zéneca).Muchos pacientes con enfermedad coronaria nologran la meta de LDLc y de colesterol no-HDL apesar de dosis máximas de las estatinas conocidas.En un estudio de Ballantyne y col. en 2543 enfermosen categoría de riesgo coronario, a las 54 semanas,un 30% de los pacientes no logran la meta LDLc yotro 40% la no-HDLc con atorvastatina 10-80 mg/día, la estatina ¨clasica¨de mayor potenciafarmacológica.(2)

En el Trial 65- STELLAR- el porcentaje dereducción en LDLc en relación al basal a las 6semanas de tratamiento con 40 mg/diarios derosuvastatina (–55%) fue superior a 40 mg deatorvastatina (-47), simvastatina (-38) y pravastatina(-27) (p < .001). En el estudio 26: Titulación alObjetivo, Comparación con atorvastatina, elporcentaje de pacientes que lograron la meta LDLc-ATP III a las 52 semanas de tratamiento fue del82% con 10 mg/día de rosuvastatina vs. 59% con10 mg/día de atorvastatina. Con las dosis de 80mg, 96% y 87% respectivamente (p < .05)

Los estudios presentados por Astra-Zénecaconcluyen que 10-40 mg de rosuvastatina redujeronel LDLc entre 50-62%, un efecto superior aatorvastatina, simvastatina y pravastatina en todorango de dosis, con mayores incrementos en elHDLc. Más pacientes lograron la meta NCEP con10-40 mg de rosuvastatina que con 10-80 mg deatorvastatina, 20-80 mg de simvastatina o 20-40mg de pravastatina. (3)

En relación a los efectos adversos conrosuvastatina, la incidencia de miopatía, definidapor síntomas musculares y elevaciones de la CK >10xVMN, se observaron 16/1574 (1%) tratados con

la dosis de 80 mg y 5/3700 (0.1%) con la de 40mg.

CRESTOR®, a la dosis de 80 mg en 804pacientes, produjo 12.0% de proteinuria =2+, 12.0%de hematuria =1+ y 6.1% de proteinuria/hematuria,alteraciones en el sedimento urinario en 30.1%.La dosis de 40 mg en 2384 pacientes, 4.0%, 10.0%y 1.3% respectivamente, sedimento urinarioanormal en 15.3%. En comparación, en 372pacientes con placebo, se observó Proteinuria y/oHematuria en 8% y cualquier alteración delsedimento urinario con 80 mg de atorvastatina en377 pacientes se observó con una frecuencia del2.5%.

En 22 pacientes con proteinuria (trazas, a 2+ omayor) en el último control, de 249 pacientestratados con 80 mg de CRESTOR®, se observaron11 casos (50%) con incremento de la creatininemia> 30%. Peor aun, con la dosis de 20 mg en 1253pacientes, se observaron 11 (0.9%) con proteinurade los cuales 2 (18.2%) elevaron la cretininemia >30% en el control siguiente. (4)

Los fibratos, gemibrozil y fenofibrato aumentanla concentración plasmática de rosuvastatina.

En EEUU se previene a la población acercade los peligros de CRESTOR® identificados an-tes y después de su aprobación por la FDA,advirtiéndose que la frecuencia de daño renal conesta droga es 75 veces más alta que con las otrasestatinas. El Public Citizen´s Health ResearchGroup ha solicitado a la FDA que la misma searetirada del mercado. (5,6)

Ezetimibe (Zetia®, Ezetrol®). El mecanismo deacción de ezetimibe es el bloqueo del transportadorde esteroles, identificado como la proteína NPC1L1(Niemann-Pick C1 Like 1 Protein), en el ribete en

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cepillo de la vellosidad intestinal, intestino delgado.Disminuye por consiguiente el contenido decolesterol de los quilomicrones (Q) y remanentesde Q que llegan al hígado a su unión con losreceptores de la apoB-48. Disminuye el poolhepático de colesterol y el contenido de colesteroly sales biliares de la bilis, interfiriendo el cicloentero-hepático. Unos 2/3 (700 mg/día) delcolesterol inestinal absorbido proviene de la bilis yel otro 1/3 (300 mg/dia) de la ingesta.

Como mecanismo de compensación a ladisminución del pool, los receptores hepáticos paraLDL aumentan, disminuyendo la concentraciónsérica de esta lipoproteína. Pero también aumentala síntesis hepática de colesterol, neutralizándoseparcialmente los efectos del ezetimibe. De allí queel bloqueo simultaneo de la reductasa con unaestatina potencie los efectos del ezetimibe. Elporcentaje de reducción de LDLc (reducción deun 50%) con 10 mg/día de ezetimibe + 10 mg/díade atorvastatina es similar a la administración de80 mg/día de atorvastatina sóla. (7)

La toxicidad potencial de la droga estáesencialmente limitada al hígado (incremento de laGGT del 3.5% en 262 pacientes con ezetimibe,comparados a 1.2% de 259 con placebo). No in-duce ni inhibe al sistema del citocromo P450.

Se administra en comprimidos de 10 mg, unavez al día, junto con la estatina. La droga carecede estudios de prevención primaria y secundaria

Ácido Nicotínico o Niacina (NIASPAN®). En 1955se comunica por primera vez su efectohipocolipemiante. Disminuyendo la movilización delos ácidos grasos libres del tejido adiposo, reduceel LDLc en 5-25%. Es la mejor droga disponible enla práctica médica para aumentar el HDLc (15-35%), y también es efectiva para reducir lostriglicéridos (25-50%). Además convierte a lapartícula LDL pequeña y densa (muy aterogénica)en grande y reduce los niveles de Lp(a) en un 30%.

Los efectos colaterales menores del ácidonicotínico consisten en congestión cutánea, prurito;nausea y dolor abdominal; intolerancia a la glucosay crisis de gota. Su toxicidad mayor radica enhepatotoxicidad y riesgo incrementado de miositissi se administra conjuntamente con estatinas. Ladroga está contraindicada en el embarazo.

Es una droga con estudios epidemiológicos deprevención primaria y secundaria muy escasos. Elestudio de prevención secundaria Coronary Drug

Project (JACC 1986) incluyó a 8000 hombres quehabían sufrido un infarto de miocardio, tratadoscon 1 de 5 drogas o placebo durante 6 años yseguidos luego del tratamiento durante 9 años más.El estudio demostró una reducción de la mortalidadsignificativa (p .0012) con niacina en relación aplacebo a los 16 años de seguimiento. (8)

El estudio de prevención secundaria HATS (HDLAtherosclerosis Treatment Study), (NEJM 2001)

incluyó a 160 pacientes con enfermedadcoronaria establecida, LDLc ¨normal¨ (125 mg/dL)y HDLc bajo (31 mg/dL), randomizándolos a 4 re-gímenes terapéuticos: Placebo,Niacina+Simvastatina, Antioxidantes, y Niacina +Simvastatina + Antioxidantes. Seguimiento durante3 años para eventos clínicos o angiográficos. To-dos los pacientes, excepto 14 tuvieron unangiograma al finalizar el estudio. En el grupoplacebo se observó un LDLc final de 116 mg/dL yHDLc de 34 y en el grupo Niacina-Simvastatina unLDLc final de 75 mg/dL y HDLc de 40. En el grupoNiacina-Simvastatina se observó incidencia deeventos combinados del 2.6% en relación a 23.7%en el grupo Placebo (RRR 89%, p < .05). No huboreducción de eventos significativa para los otrosgrupos.

MÁS BAJO ES MEJOR? UN LDLc MENORA 100 MG/DL... DISMINUYE EL RIESGOCARDIOVASCULAR? NUEVAS EVIDENCIAS

Estudio PROVE IT–TIMI 22 (PRavastatin OratorVastatin Evaluation and Infection Therapy. TIMI22). La terapéutica con estatinas es altamente efec-tiva en el tratamiento a largo plazo de la enferme-dad coronaria. Estudio diseñado para responderestas dos preguntas: 1. Son efectivas las estatinasen pacientes con un síndrome coronario agudo?; 2.La disminución ¨intensiva¨ del LDLc a un promediode 65 mg/dL implica una mayor reducción de even-tos clínicos que una reducción ¨estándar¨de LDLc aun promedio de 95 mg/dL?.

El estudio incluyó a 4162 pacientes con unSíndrome Coronario Agudo < de 10 dias del inicio,tratados con terapia médica estándar y ASA. Lospacientes fueron randomizados doble ciego a una¨Terapia Estándar¨con 40 mg/día de Pravastatina oa una ¨Terapia Intensiva¨ con 80 mg/día deAtorvastatina. Estudio Factorial 2x2 Gatifloxacina/Placebo. Seguimiento medio de 2 años (>925eventos). Punto Final Primario: Muerte, IM, AIdocumentada que requiriera hospitalización,revascularización (> 30 días después de la

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randomización), stroke.Los Criterios de Inclusión fueron: 1.

Hospitalización por IAM o AI de alto riesgo< 10días; 2. Colesterol Total = 240 mg/dL ( <200 mg/dLsi se encontraban en tratamiento hipolipemiante);3. Paciente estabilizado (sin isquemia, insuficienciacardíaca, post angioplastia si desarrollada).

En el grupo ¨Terapia Estándar¨con Pravastatinael LDLc disminuyó un 21% a los 30 días de larandomización y el LDLc medio final fue de 95 mg/dL. En el grupo ̈ Terapia Intensiva¨ con Atorvastatinael LDLc disminuyó un 49% a los 30 días de larandomización y el LDLc medio final fue de 62 mg/dL: p<.001.

La incidencia de eventos (Muerte o EventosCardiovasculares Mayores) a los 30 meses deseguimiento fue de 26.3% con 40 mg dePravastatina y de 22.4% con 80 mg deAtorvastatina, una Reducción del Riesgo del 16%,p .005.

En conclusión, en pacientes recientementehospitalizados dentro de los 10 días por un síndromecoronario agudo, la reducción ¨Intensiva¨ del LDLc(LDLc medio 62 mg/dL), comparada con la¨Moderada¨ (LDLc medio 95 mg/dL) redujo el riesgode mortalidad total o eventos cardíacos mayoresen 16% (p . 005). Los beneficios se encontraronen todos los puntos finales cardiovasculares,excepto el stroke, fueron evidentes ya a los 30 días,y se mantuvieron a lo largo de los 2.5 años deseguimiento. (9)

Las conclusiones son ya insinuadas por las con-clusiones del Estudio MIRACLE (MyocardialIschemia Reduction with Aggressive CholesterolLowering), con las diferencias de que en este seestudiaron pacientes hospitalizados por angina ines-table o infarto no-Q, randomizados < 96 horas a 80mg /día de Atorvastatina versus Placebo, con unseguimiento de 16 semanas. Se encontró una re-ducción significativa en la reducción del empeora-miento de la angina con evidencia objetiva deisquemia que requiriera hospitalización urgente del8.4% con placebo a 6.2% con atorvastatina (Re-ducción del Riesgo Relativo del 0.74, p .02). Laincidencia de Stroke fatal o no se redujo de 1.6%con placebo a 0.8% con atorvastatina ( RR 0.5,p.045) (10,11).

El A to Z Trial (JAMA 2004) estudió a 4497pacientes con Infarto Agudo de Miocardio conSupradesnivel del ST (STEMI) y Sin Supradesniveldel ST (NSTEMI), Colesterol Total < 250 mg/dL (sinlímite inferior). Los pacientes recibieron 40 mg deSimvastatina durante1 mes y luego fueronrandomizados a 80 mg de Simvastatina ó Placebopor 4 meses. Continuaron con 20 mg de

Simvastatina durante 2 años.Estudio muy complejo. El LDLc medio en el

Grupo Sinvastatina 80mg fué de 66 mg/dL y en elGrupo Placebo 81mg/dL. La tasa de eventos consimvastatina se redujo desde el 16.7% al 14.4%(RRR 11%, NS).

NUEVAS EVIDENCIAS ACERCA DE UNAREDUCCIÓN LIPÍDICA INTENSIVA ENPACIENTES CORONARIOS ESTABLES

Estudio TNT: Treating to New Targets. La hi-pótesis del estudio TNT fue que la reducción de losniveles de LDLc a niveles inferiores a los 100 mg/dL podrían brindar beneficios adicionales. Se es-tudiaron 10.001 pacientes con Coronariopatía Es-table y LDLc entre 130-250 mg/dL, Triglicéridos <600 mg/dL. Todos los pacientes recibieron 10 mg/día de Atorvastatina durante 8 semanas y luego serandomizaron a 10 mg/Atorvastatina/día y 80 mgAtorvastatina/día. El seguimiento medio fue de 4.9años. Los puntos finales fueron Muerte Cardíaca,Infarto de Miocardio, Reanimación luego de ParoCardíaco, Stroke fatal y no fatal.

La reducción del LDLc en el grupo Atorvastatina80 se acompañó de 1. Una RR del 22% en la inci-dencia de Eventos Cardiovasculares Mayores [Pun-to Final Primario]: IC 0.78 (0.69-0.89), p < 0.001;2. Una RR del 25% en la incidencia de Stroke, fatalo no fatal: IC 0.75 (0.59-0.96), p= 0.02; 3. Ausen-cia de cambios en Mortalidad No-Cardiovascular:cáncer, otras causas no traumáticas; 4. Mayoresefectos adversos con la dosis de 80 mg: 8.1% vs5.8%, p<0.001; discontinuación del tratamiento:7.2% vs 5.3%, p<0.001; ALT/AST >x3 VNA, 1.2%vs 0.2, p<0.001; mialgia NS.

CONCLUSIONESLa actualización 2004 del ATP III 2001 incluye

las siguientes modificaciones: 1. LDLc óptimo enpacientes de riesgo muy alto < 70 mg/dL; 2. Sedefine riesgo muy alto a los pacientes coronarioscon: múltiples factores de riesgo (diabetes); facto-res de riesgo mal controlados (tabaquismo); sín-drome metabólico ; síndrome coronario agudo. 3.Se definen los objetivos LDL estándar para el Ries-go muy Alto, Alto y Moderadamente Alto. Igualadoso superados los mismos iniciar terapiafarmacológica. 4. Se definen objetivos opcionalespara el Riesgo Muy Alto y Moderadamente Alto.

La rosuvastatina es la estatina con efectosmás potentes sobre LDLc . Sin embargo, producelesión muscular y daño renal inacepablemente ele-vados. En EEUU el Public Citizen´s Health ResearchGroup ha solicitado a la FDA que la misma sea

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retirada del mercado.Ezetimibe inhibe la proteína proteína NPC1L1

(Niemann-Pick C1 Like 1 Protein), disminuyendola absorción intestinal de colesterol. Asociada a do-sis bajas de estatinas, la reducción de LDLccolesterol alcanzada es similar a las dosis más al-tas de estatinas utilizadas como monoterapia. Dro-ga con dudosa nocividad hepática, muy bien tole-rada. A la fecha, se carece de resultados de estu-dios en prevención primaria y secundaria.

El ácido nicotínico es la droga de elección enel manejo del HDLc bajo y de la Hipertrigliceridemia.En el la actualización 2004 del ATP III se la incluyeen el tratamiento de pacientes con Riesgo Alto si,luego de lograda la meta LDLc, persiste lahipertrigliceridemia y/o el HDc bajo. Los estudiosde prevención secundaria son el Coronary DrugProject (JACC 1986) y el HATS (HDLAtherosclerosis Treatment Study), (NEJM 2001)

TNT: Treating to New Targets La reducción ¨Intensiva¨de LDLc a < 100 mg/

dL con 80 mg de atorvastatina se traduce enbeneficios clínicos tanto en pacientes coronariosagudos (Estudio PROVE IT–TIMI 22: PRavastatinOr atorVastatin Evaluation and Infection Therapy)como en la coronariopatía crónica estable ( EstudioTNT: Treating to New Targets)

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