ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005...

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ACTUALIZACIÓN ACTUALIZACIÓN SOBRE SOBRE NEURODEGENERACIÓN NEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005 Febrero 2005 Noviembre 2010 Noviembre 2010 Ximena Páez Ximena Páez Facultad Medicina Facultad Medicina ULA ULA

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ACTUALIZACIÓN ACTUALIZACIÓN SOBRE SOBRE

NEURODEGENERACIÓNNEURODEGENERACIÓN

Laboratorio de Fisiología de la ConductaLaboratorio de Fisiología de la ConductaFebrero 2005Febrero 2005

Noviembre 2010Noviembre 2010

ACTUALIZACIÓN ACTUALIZACIÓN SOBRE SOBRE

NEURODEGENERACIÓNNEURODEGENERACIÓN

Laboratorio de Fisiología de la ConductaLaboratorio de Fisiología de la ConductaFebrero 2005Febrero 2005

Noviembre 2010Noviembre 2010

Ximena PáezXimena PáezFacultad MedicinaFacultad MedicinaULAULA

Ximena PáezXimena PáezFacultad MedicinaFacultad MedicinaULAULA

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I.I. INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN

II. PATOGENIA MOLECULAR

III. ENF. NEURODEGENERATIVAS

IV. FUTURO EN PREVENCIÓN,

DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICA

I.I. INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN

II. PATOGENIA MOLECULAR

III. ENF. NEURODEGENERATIVAS

IV. FUTURO EN PREVENCIÓN,

DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICA

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

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NeurogénesisNeurogénesisNeurogénesisNeurogénesis

NeurodegeneraciónNeurodegeneraciónNeurodegeneraciónNeurodegeneraciónDemenciaDemenciaDemenciaDemencia

NeuroprotecciónNeuroprotecciónNeuroprotecciónNeuroprotecciónMuerte neuronalMuerte neuronalMuerte neuronalMuerte neuronal

InflamaciónInflamaciónInflamaciónInflamación

????

NeuroreparaciónNeuroreparación

EnvejecimientoEnvejecimiento

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

GenesGenesGenesGenesBiomarcadoresBiomarcadoresBiomarcadoresBiomarcadores

NeurotóxicosNeurotóxicosNeurotóxicosNeurotóxicos

ProteínasProteínas

Radicales libresRadicales libresRadicales libresRadicales libres

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X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

1.1. NeurodegeneraciónNeurodegeneración 2. Envejecimiento y Demencia2. Envejecimiento y Demencia

3.3. Enf. Enf. NeurodegenerativasNeurodegenerativas

4. Muerte celular

1.1. NeurodegeneraciónNeurodegeneración 2. Envejecimiento y Demencia2. Envejecimiento y Demencia

3.3. Enf. Enf. NeurodegenerativasNeurodegenerativas

4. Muerte celular

I. I. INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓNI. I. INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN

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Enf. NeurodegenerativasEnf. Neurodegenerativas

• Historia NaturalHistoria Natural• Clasificaciones: actual y futura

• Causas: Genes y ambiente

• Mecanismos patogénicos

• Historia NaturalHistoria Natural• Clasificaciones: actual y futura

• Causas: Genes y ambiente

• Mecanismos patogénicos

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Diagnóstico tardíoDiagnóstico tardíoDiagnóstico tardíoDiagnóstico tardío

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HISTORIA NATURAL HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD DE LA ENFERMEDAD

Función Función neuronalneuronal

ClínicaClínica

S.T .DeKosky, K. MarekLooking backward to move forward:early detectiojn of neurodegenerative disordersScience; 302: 830-34, 2003

presintomático sintomático

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R.J. Perrin et al.Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer’s Disease. Nature 461, 916-922, 2009

Bio

marc

ad

ore

s

10-15 años

Comienzo demencia

No síntomasNo síntomas

OvillosPlacas

Integridadneuronal

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El SISTEMA NERVIOSO tiene una gran El SISTEMA NERVIOSO tiene una gran propiedad:propiedad:

REDUNDANCIAREDUNDANCIA

El SISTEMA NERVIOSO tiene una gran El SISTEMA NERVIOSO tiene una gran propiedad:propiedad:

REDUNDANCIAREDUNDANCIA

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Los síntomas sólo aparecen cuando Los síntomas sólo aparecen cuando las neuronas residuales en un área las neuronas residuales en un área dada caen por debajo de la reserva dada caen por debajo de la reserva funcionalfuncional

Esto lleva tiempo…Esto lleva tiempo…

Los síntomas sólo aparecen cuando Los síntomas sólo aparecen cuando las neuronas residuales en un área las neuronas residuales en un área dada caen por debajo de la reserva dada caen por debajo de la reserva funcionalfuncional

Esto lleva tiempo…Esto lleva tiempo…

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““Cualquiera hace el diagnóstico en Cualquiera hace el diagnóstico en la enfermedad avanzada. Se la enfermedad avanzada. Se necesita un verdadero médico para necesita un verdadero médico para hacer un diagnóstico precoz”hacer un diagnóstico precoz”

““Cualquiera hace el diagnóstico en Cualquiera hace el diagnóstico en la enfermedad avanzada. Se la enfermedad avanzada. Se necesita un verdadero médico para necesita un verdadero médico para hacer un diagnóstico precoz”hacer un diagnóstico precoz”

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C.K. Meador C.K. Meador Sobre medicina, Sobre medicina,

médicos médicos y pacientes. 2001y pacientes. 2001

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* Inicio clínico tardío * Inicio clínico tardío

* Curso crónico * Curso crónico

* Progresión * Progresión irremisibleirremisible

* Inicio clínico tardío * Inicio clínico tardío

* Curso crónico * Curso crónico

* Progresión * Progresión irremisibleirremisible El paciente sabe El paciente sabe cuándocuándo

aparecen los síntomas,pero esto aparecen los síntomas,pero esto NO significa el inicio de la NO significa el inicio de la enfermedadenfermedad

El paciente sabe El paciente sabe cuándocuándo aparecen los síntomas,pero esto aparecen los síntomas,pero esto NO significa el inicio de la NO significa el inicio de la enfermedadenfermedad

meses a años…meses a años…

Comienzo, curso y Comienzo, curso y progresiónprogresiónComienzo, curso y Comienzo, curso y progresiónprogresión

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W. Utermohlen (1933-2006)

Pintor americano diagnosticado con Alzheimer en 1995 muestra en sus autoretratos el inexorable progresode la enfermedad!!

W. Utermohlen (1933-2006)

Pintor americano diagnosticado con Alzheimer en 1995 muestra en sus autoretratos el inexorable progresode la enfermedad!!

19971997

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AntesAntes19671967AntesAntes19671967

http://www.csuci.edu/alzheimer/images/selfportraits.jpg

19961996

19991999

1997199719981998

20020000

19971997

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* Fase asintomática larga: años

* Reto identificarla en su período preclínico Marcadores biológicos presintomáticos Nuevo este año 2010!!

Nuevas herramientas diagnósticas –técnicas de imágenes- PET, SPECT, MRI etc.

* Detección temprana crucial para que la terapéutica pase de SINTOMÁTICA a MODIFICADORA del curso de la enfermedad

* Fase asintomática larga: años

* Reto identificarla en su período preclínico Marcadores biológicos presintomáticos Nuevo este año 2010!!

Nuevas herramientas diagnósticas –técnicas de imágenes- PET, SPECT, MRI etc.

* Detección temprana crucial para que la terapéutica pase de SINTOMÁTICA a MODIFICADORA del curso de la enfermedad

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ENFERMEDADES ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVASNEURODEGENERATIVAS

ENFERMEDADES ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVASNEURODEGENERATIVAS

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** No todas las Enf. ND son FATALESNo todas las Enf. ND son FATALES per seper se, excepto , excepto ALSALS

** Ellas acortan la expectativa de vida porEllas acortan la expectativa de vida por aumentar el riesgo de aumentar el riesgo de accidentesaccidentes que que cursan con alta mortalidad cursan con alta mortalidad

** No todas las Enf. ND son FATALESNo todas las Enf. ND son FATALES per seper se, excepto , excepto ALSALS

** Ellas acortan la expectativa de vida porEllas acortan la expectativa de vida por aumentar el riesgo de aumentar el riesgo de accidentesaccidentes que que cursan con alta mortalidad cursan con alta mortalidad

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HISTORIA NATURALHISTORIA NATURALMortalidadMortalidad

HISTORIA NATURALHISTORIA NATURALMortalidadMortalidad

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Enf. Neurodegenerativas

Clasificación Clínico-Topográfica

en vía de desaparecer?

Enf. Neurodegenerativas

Clasificación Clínico-Topográfica

en vía de desaparecer?

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- Está basada en:

Ubicación y Clínica - Hay superposición de muchas enfermedades

- Está basada en:

Ubicación y Clínica - Hay superposición de muchas enfermedades

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UBICACIÓN:

• Corteza

• Ganglios Basales

• Tallo cerebral y Cerebelo

• Médula espinal

• SIN anormalidad

estructural demostrable

UBICACIÓN:

• Corteza

• Ganglios Basales

• Tallo cerebral y Cerebelo

• Médula espinal

• SIN anormalidad

estructural demostrable

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Corteza

Tallo

Cerebelo

Médulaespinal

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CortezaCorteza

CerebeloCerebelo

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HipocampoHipocampoTalloTallo

Sistema límbico

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CortezaCorteza - - AlzheimerAlzheimer - Enf. Pick/ Demencia frontotemporal - Enf. Pick/ Demencia frontotemporal

- Diffuse Lewy body disease- Diffuse Lewy body disease- Corticobasal degeneration- Corticobasal degeneration

G. BasalesG. Basales - - HuntingtonHuntington (caudado)(caudado)

- - ParkinsonParkinson (sustancia negra)(sustancia negra) - Idiopatica- Idiopatica

- Post-infecciosa - Post-infecciosa - Toxica (Meperidina un análogo MTPT) - Toxica (Meperidina un análogo MTPT)

- Degeneración estriatonigra; - Degeneración estriatonigra; - Síndrome Shy Drager- Síndrome Shy Drager - Parálisis supranuclear progresiva - Parálisis supranuclear progresiva

M. EspinalM. Espinal - Ataxias espinocerebelar - Ataxias espinocerebelar

CerebeloCerebelo - Ataxia de Friedreich - Ataxia de Friedreich

S. MotorS. Motor - - ALSALS - Atrofía espinomuscular - Atrofía espinomuscular

CortezaCorteza - - AlzheimerAlzheimer - Enf. Pick/ Demencia frontotemporal - Enf. Pick/ Demencia frontotemporal

- Diffuse Lewy body disease- Diffuse Lewy body disease- Corticobasal degeneration- Corticobasal degeneration

G. BasalesG. Basales - - HuntingtonHuntington (caudado)(caudado)

- - ParkinsonParkinson (sustancia negra)(sustancia negra) - Idiopatica- Idiopatica

- Post-infecciosa - Post-infecciosa - Toxica (Meperidina un análogo MTPT) - Toxica (Meperidina un análogo MTPT)

- Degeneración estriatonigra; - Degeneración estriatonigra; - Síndrome Shy Drager- Síndrome Shy Drager - Parálisis supranuclear progresiva - Parálisis supranuclear progresiva

M. EspinalM. Espinal - Ataxias espinocerebelar - Ataxias espinocerebelar

CerebeloCerebelo - Ataxia de Friedreich - Ataxia de Friedreich

S. MotorS. Motor - - ALSALS - Atrofía espinomuscular - Atrofía espinomuscular

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CLASIFICACIÓN CLÍNICACLASIFICACIÓN CLÍNICACLASIFICACIÓN CLÍNICACLASIFICACIÓN CLÍNICA

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Corteza CerebralCorteza Cerebralpor clínicapor clínica

- Demenciales- Demenciales

Enf. Alzheimer (AD)Enf. Alzheimer (AD)

- No demenciales- No demenciales

Corteza CerebralCorteza Cerebralpor clínicapor clínica

- Demenciales- Demenciales

Enf. Alzheimer (AD)Enf. Alzheimer (AD)

- No demenciales- No demenciales

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Corteza, Corteza, Enf. Enf. DemencialesDemenciales

Corteza, Corteza, Enf. Enf. DemencialesDemenciales

• Es es la demencia más Es es la demencia más frecuentefrecuente

• Pérdida de neuronas en corteza y otras áreas del cerebro que llevan a pérdida de función cognitiva como memoria y lenguaje

• Es es la demencia más Es es la demencia más frecuentefrecuente

• Pérdida de neuronas en corteza y otras áreas del cerebro que llevan a pérdida de función cognitiva como memoria y lenguaje

Enf. de AlzheimerEnf. de AlzheimerEnf. de AlzheimerEnf. de Alzheimer

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NormalNormal AlzheimerAlzheimer

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AlzheimerAlzheimerNormalNormalNormalNormal

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Corteza temporalCorteza temporal

AlzheimerAlzheimerAlzheimerAlzheimerNormalNormalX. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

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Ganglios BasalesGanglios BasalesGanglios BasalesGanglios Basales

Núcleo caudado Núcleo caudado PutamenPutamenGlobo pálidoGlobo pálidoSustancia negraSustancia negraNúcleo subtalámicoNúcleo subtalámico

Núcleo caudado Núcleo caudado PutamenPutamenGlobo pálidoGlobo pálidoSustancia negraSustancia negraNúcleo subtalámicoNúcleo subtalámico

MOVIMIENTOS MOVIMIENTOS ANORMALESANORMALES

MOVIMIENTOS MOVIMIENTOS ANORMALESANORMALES

Enfermedad deEnfermedad deParkinsonParkinson

Enfermedad deEnfermedad deParkinsonParkinson

Enfermedad Enfermedad de Huntingtonde HuntingtonEnfermedad Enfermedad

de Huntingtonde Huntington

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010http://www.alinenewton.com/images/basalganglia-2.jpg

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Ganglios basales

Ganglios basales

Putamen

G. Pálidolateralmedial

Caudado

Tálamo

N. subtalámico

Sustancianegra

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Ganglios Ganglios Basales Basales por clínicapor clínica

HipokinesiasHipokinesias

Parkinson Parkinson (PD)(PD)

HiperkinesiasHiperkinesias Huntington Huntington (HD)(HD)

Ganglios Ganglios Basales Basales por clínicapor clínica

HipokinesiasHipokinesias

Parkinson Parkinson (PD)(PD)

HiperkinesiasHiperkinesias Huntington Huntington (HD)(HD)

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

http://www.bioon.com/bioline/neurosci/course/cbell6.gif

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Enf. de Parkinson PDEnf. de Parkinson PD

““prisonero dentro de prisonero dentro de

su propio cuerpo”su propio cuerpo” ** Enfermedad progresiva: Enfermedad progresiva: temblor, rigidez, temblor, rigidez, movimientos movimientos lentos y expresión de lentos y expresión de máscaramáscara

** Pérdida de neuronas DA en Pérdida de neuronas DA en la la Sustancia NegraSustancia Negra

Enf. de Parkinson PDEnf. de Parkinson PD

““prisonero dentro de prisonero dentro de

su propio cuerpo”su propio cuerpo” ** Enfermedad progresiva: Enfermedad progresiva: temblor, rigidez, temblor, rigidez, movimientos movimientos lentos y expresión de lentos y expresión de máscaramáscara

** Pérdida de neuronas DA en Pérdida de neuronas DA en la la Sustancia NegraSustancia Negra X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

temblortemblor

facies facies máscarmáscaraa

codos y muñecascodos y muñecasflexionadosflexionados

Postura Postura dobladadoblada

rigidezrigidez

pasitospasitosarrastradosarrastrados

caderascaderas y rodillasy rodillasflexionadasflexionadastemblortemblor

Ganglios Basales, Ganglios Basales, con hipokinesiacon hipokinesia

http://img.tfd.com/mosbycam/thumbs/500070-fx19.jpg

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MesencéfaloMesencéfalo Sustancia negraSustancia negra

NormalNormal ParkinsonParkinsonX. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

SustanciaSustancianegranegra

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NormalNormalParkinsonParkinson

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MesencéfaloMesencéfalo Sustancia negraSustancia negra

SustanciaSustancianegranegra

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Enf. de Huntington Enf. de Huntington HDHD

** Heredada, con Heredada, con alteracionesalteraciones motoras, psiquiátricas y motoras, psiquiátricas y cognitivas que se cognitivas que se manifiestamanifiesta en la edad maduraen la edad madura

** Hay pérdida de neuronas Hay pérdida de neuronas en en el Cuerpo Estriado el Cuerpo Estriado

Enf. de Huntington Enf. de Huntington HDHD

** Heredada, con Heredada, con alteracionesalteraciones motoras, psiquiátricas y motoras, psiquiátricas y cognitivas que se cognitivas que se manifiestamanifiesta en la edad maduraen la edad madura

** Hay pérdida de neuronas Hay pérdida de neuronas en en el Cuerpo Estriado el Cuerpo Estriado

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Ganglios Basales, Ganglios Basales, con hiperkinesiacon hiperkinesia

http://www.cumc.columbia.edu/publications/in-vivo/Vol3_Iss05_apr_04/img/p1-wexler.jpg

Nancy Wexler y un paciente HDLago de Maracaibo, Venezuela

Nancy Wexler y un paciente HDLago de Maracaibo, Venezuela

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Ganglios basalesGanglios basalescuerpo estriadocuerpo estriado

Ganglios basalesGanglios basalescuerpo estriadocuerpo estriado

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Normal Normal Normal Normal Huntington Huntington Huntington Huntington

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Enf.Enf.HuntingtonHuntington

Enf.Enf.HuntingtonHuntington

NormalNormal

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Médula espinalMédula espinal

Esclerosis Lateral Esclerosis Lateral Amiotrófica ALSAmiotrófica ALS

** Enfermedad fatal que Enfermedad fatal que paraliza paraliza todos los músculos todos los músculos voluntariosvoluntarios ** Afecta selectivamente las Afecta selectivamente las motoneuronasmotoneuronas en corteza, en corteza, tallo y médula espinal tallo y médula espinal

Médula espinalMédula espinal

Esclerosis Lateral Esclerosis Lateral Amiotrófica ALSAmiotrófica ALS

** Enfermedad fatal que Enfermedad fatal que paraliza paraliza todos los músculos todos los músculos voluntariosvoluntarios ** Afecta selectivamente las Afecta selectivamente las motoneuronasmotoneuronas en corteza, en corteza, tallo y médula espinal tallo y médula espinal

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

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MotoneuronasMotoneuronasMotoneuronasMotoneuronas

CortezaCortezaCortezaCorteza

TalloTalloTalloTallo Médula Médula espinalespinalMédula Médula espinalespinal

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010http://memory.ucsf.edu/IMAGES/Education/education_als.jpg

ALSALSALSALSNeurona motoraSup.

Neurona motoraInf.

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X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

http://yassermetwally.files.wordpress.com/2008/03/als6.jpg

Raíces anteriores atróficascomparadas con las posteriores

http://library.med.utah.edu/WebPath/jpeg5/CNS103.jpg

ALSALSALSALSALSALSALSALSNormalNormalNormalNormal

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OTRAS Enf. Neurodegenerativas

Enf. crónicas, de causa desconocida, SIN aparentes anormalidades estructurales no siempre consideradas neurodegenerativas

- Distonía de torsión - Síndrome de Tourette - Temblor esencial - Esquizofrenia

OTRAS Enf. Neurodegenerativas

Enf. crónicas, de causa desconocida, SIN aparentes anormalidades estructurales no siempre consideradas neurodegenerativas

- Distonía de torsión - Síndrome de Tourette - Temblor esencial - Esquizofrenia

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Enf. Neurodegenerativas

CLASIFICACIÓN MOLECULAR

Presente y futuro

Enf. Neurodegenerativas

CLASIFICACIÓN MOLECULAR

Presente y futuro

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** Inmunohistoquímica Inmunohistoquímica:: Mayor sensibilidad y especificidadMayor sensibilidad y especificidad

- Depósito de proteínas - Depósito de proteínas - Inclusiones- Inclusiones - Reacciones gliales- Reacciones gliales

** Biología molecular Biología molecular - Microarreglo de ADN- Microarreglo de ADN - PCR- PCR - Western blot- Western blot - Microdisección guiada - Microdisección guiada por láserpor láser

** Inmunohistoquímica Inmunohistoquímica:: Mayor sensibilidad y especificidadMayor sensibilidad y especificidad

- Depósito de proteínas - Depósito de proteínas - Inclusiones- Inclusiones - Reacciones gliales- Reacciones gliales

** Biología molecular Biología molecular - Microarreglo de ADN- Microarreglo de ADN - PCR- PCR - Western blot- Western blot - Microdisección guiada - Microdisección guiada por láserpor láser

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/9/90/ABRA_beta-amyloid_40x.jpg

http://www.neuropathologyweb.org/chapter9/images9/9-lb2.jpg

http://www.cnservices.com/histology3.jpg

AA

sinucleinasinucleina

Reacción glialReacción glial

Cuerpo Lewy

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Permiten clasificar a las enfermedades según sus características moleculares

Así entidades que ahora se consideran

de diferentes categorías pueden colocarse juntas según un

Permiten clasificar a las enfermedades según sus características moleculares

Así entidades que ahora se consideran

de diferentes categorías pueden colocarse juntas según un

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Defecto molecular comúnDefecto molecular comúnDefecto molecular comúnDefecto molecular común

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ß-ß-amiloideamiloide - - AlzheimerAlzheimer

TauTau - - AlzheimerAlzheimer Enf. Pick / Demencia Enf. Pick / Demencia frontotemporal frontotemporal Parálisis supranuclear progresiva Parálisis supranuclear progresiva FTDP-17FTDP-17

SinucleínaSinucleína - ParkinsonParkinson Degeneración estriatonegra Degeneración estriatonegra Atrofía olivopontocerebelar Atrofía olivopontocerebelar Síndrome Shy-Drager Síndrome Shy-Drager

RepeticionesRepeticiones - - HuntingtonHuntingtonTrinucleótidos Trinucleótidos AtaxiaAtaxia de FriedreichFriedreich

ß-ß-amiloideamiloide - - AlzheimerAlzheimer

TauTau - - AlzheimerAlzheimer Enf. Pick / Demencia Enf. Pick / Demencia frontotemporal frontotemporal Parálisis supranuclear progresiva Parálisis supranuclear progresiva FTDP-17FTDP-17

SinucleínaSinucleína - ParkinsonParkinson Degeneración estriatonegra Degeneración estriatonegra Atrofía olivopontocerebelar Atrofía olivopontocerebelar Síndrome Shy-Drager Síndrome Shy-Drager

RepeticionesRepeticiones - - HuntingtonHuntingtonTrinucleótidos Trinucleótidos AtaxiaAtaxia de FriedreichFriedreich

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

PROTEÍNAS ANORMALESPROTEÍNAS ANORMALESPROTEÍNAS ANORMALESPROTEÍNAS ANORMALES

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Categoría

proteinopatías proteinopatías tauopatíastauopatías AlzheimerAlzheimer

Categoría

proteinopatías proteinopatías tauopatíastauopatías AlzheimerAlzheimer

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

http://www.sciencedaily.com/images/2008/06/080609170803-large.jpg

http://www.endocytosis.org/ImaginingTheBrain/NeuroArt2007/Htt73NI.gif

Categoría de sinucleinopatíassinucleinopatías ParkinsonParkinson

Categoría de sinucleinopatíassinucleinopatías ParkinsonParkinson

Categoría de repeticiones de trinucleótidos HuntingtonHuntington

Categoría de repeticiones de trinucleótidos HuntingtonHuntington

http://www.nature.com/nrn/journal/v2/n7/images/nrn0701_492a_f3.gif

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““TauopatíasTauopatías””

Enf. de AlzheimerEnf. de Alzheimer Enf. de PickEnf. de Pick

Parálisis progresiva supranueclar Parálisis progresiva supranueclar Degeneración corticobasalDegeneración corticobasal

Enf. granos arginofílicosEnf. granos arginofílicosTauopatias autosómicas dominantesTauopatias autosómicas dominantes

Demencia Frontotemporal Demencia Frontotemporal enlazada a cromosona 17enlazada a cromosona 17

y Parkinsonismoy Parkinsonismo

““TauopatíasTauopatías””

Enf. de AlzheimerEnf. de Alzheimer Enf. de PickEnf. de Pick

Parálisis progresiva supranueclar Parálisis progresiva supranueclar Degeneración corticobasalDegeneración corticobasal

Enf. granos arginofílicosEnf. granos arginofílicosTauopatias autosómicas dominantesTauopatias autosómicas dominantes

Demencia Frontotemporal Demencia Frontotemporal enlazada a cromosona 17enlazada a cromosona 17

y Parkinsonismoy Parkinsonismo

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Proteinopatía, Proteinopatía, TauopatíaTauopatíaEnf. de AlzheimerEnf. de Alzheimer

Proteinopatía, Proteinopatía, TauopatíaTauopatíaEnf. de AlzheimerEnf. de Alzheimer

Diagnóstico definitivopost-mortem

Diagnóstico definitivopost-mortem

* OvillosTangles proteína tau* OvillosTangles proteína tau

* Pérdida de neuronas en hipocampo, corteza y subcorticales

* Pérdida de neuronas en hipocampo, corteza y subcorticales

* Placas depósito depósito dede amiloide amiloide

* Placas depósito depósito dede amiloide amiloide

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Cambios!!Cambios!!

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Agosto, septiembre 2010!!Agosto, septiembre 2010!!Agosto, septiembre 2010!!Agosto, septiembre 2010!!

* Predicen ADPredicen AD Bajo amiloide 1-42 Alta proteína tau total Elevada tau fosforilada 181P Arch Neurol 2010; 67:949-956

* Discrimina entre demenciasDiscrimina entre demencias Bajo amiloide 42 en AD Bajo sinucleina en demencia con cuerpos de Lewy American Neurological Association 135th Annual Meeting Septiembre 2010

* Predicen ADPredicen AD Bajo amiloide 1-42 Alta proteína tau total Elevada tau fosforilada 181P Arch Neurol 2010; 67:949-956

* Discrimina entre demenciasDiscrimina entre demencias Bajo amiloide 42 en AD Bajo sinucleina en demencia con cuerpos de Lewy American Neurological Association 135th Annual Meeting Septiembre 2010

Marcadores biológicos en LCRMarcadores biológicos en LCRMarcadores biológicos en LCRMarcadores biológicos en LCR

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

http://www.biotech-weblog.com/50226711/protein_biomarkers_for_alzheimers_disease.phphttp://www.biotech-weblog.com/50226711/protein_biomarkers_for_alzheimers_disease.php

Page 45: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005 Noviembre 2010 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio.

* ADAD Bajo beta amiloide 1-42 Alta proteína tau total

* ADAD Bajo beta amiloide 1-42 Alta proteína tau total

Marcadores Marcadores biológicos en LCRbiológicos en LCR

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010Nature 461, 916-922, 2009

Tau

Ovillos

A42

Neuritas Neuritas dañadasdañadas

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http://www.nature.com/nature/journal/v461/n7266/images/nature08538-f1.2.jpg

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Nature 461, 916-922, 2009

Bio

marc

ad

ore

s

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Placas de amiloide betaPlacas de amiloide beta

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Enf. de ParkinsonEnf. de Parkinson Degeneración estriatonegraDegeneración estriatonegraAtrofíaAtrofía olivopontocerebelar olivopontocerebelarSíndrome Shy-DragerSíndrome Shy-Drager

Enf. de ParkinsonEnf. de Parkinson Degeneración estriatonegraDegeneración estriatonegraAtrofíaAtrofía olivopontocerebelar olivopontocerebelarSíndrome Shy-DragerSíndrome Shy-Drager

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

““Sinucleinopatías”Sinucleinopatías”““Sinucleinopatías”Sinucleinopatías”

Page 49: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005 Noviembre 2010 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio.

SinucleinopatíaSinucleinopatíaEnf. de ParkinsonEnf. de Parkinson

SinucleinopatíaSinucleinopatíaEnf. de ParkinsonEnf. de Parkinson

* Cuerpos de Lewy Inclusiones de sinucleina

* Cuerpos de Lewy Inclusiones de sinucleina

* Pérdida selectiva de neuronas DA en la sustancia negra mesencefálica* Pérdida selectiva de neuronas DA en la sustancia negra mesencefálica

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010http://missinglink.ucsf.edu/lm/ids_104_neurodegenerative/Case2/Case2Images/LewyBody40x.jpg

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Cuerpos de Lewy alfa sinucleina

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Sustancia negra Neurona DA

http://www.neuropathologyweb.org/chapter9/images9/9-lb2s.jpg

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Enfermedad de HuntingtonEnfermedad de HuntingtonAtaxias espinocerebelar Ataxias espinocerebelar

Ataxia de FriedreichAtaxia de Friedreich

Enfermedad de HuntingtonEnfermedad de HuntingtonAtaxias espinocerebelar Ataxias espinocerebelar

Ataxia de FriedreichAtaxia de Friedreich

“Enf. de Repeticiones de Trinucleótidos”

“Enf. de Repeticiones de Trinucleótidos”

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

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Repet. de trinucleótidosRepet. de trinucleótidosEnf de HuntingtonEnf de Huntington

Repet. de trinucleótidosRepet. de trinucleótidosEnf de HuntingtonEnf de Huntington

* Pérdida neuronal en el cuerpo estriado

* Mutación en el gen que codifica huntingtin huntingtin (Htt) (Htt) Htt mutada tiene larga Htt mutada tiene larga poliQ y forma poliQ y forma inclusiones inclusiones intracelularesintracelulares

* Pérdida neuronal en el cuerpo estriado

* Mutación en el gen que codifica huntingtin huntingtin (Htt) (Htt) Htt mutada tiene larga Htt mutada tiene larga poliQ y forma poliQ y forma inclusiones inclusiones intracelularesintracelulares X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

Codón CAG

Trinucléotidos repetidos añaden Trinucléotidos repetidos añaden una tira de Gln a la proteínauna tira de Gln a la proteína

Mutación repetición nucleótidos

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Repet. de trinucleótidosRepet. de trinucleótidosEnf de HuntingtonEnf de Huntington

Repet. de trinucleótidosRepet. de trinucleótidosEnf de HuntingtonEnf de Huntington

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

HAP1: Proteína HAP1: Proteína asociada a Httasociada a HttHAP1: Proteína HAP1: Proteína asociada a Httasociada a Htt

Gen HuntingtonGen Huntington TripleteTripleteTripleteTriplete

El ADN del gen es traducido en una proteína anormalEl ADN del gen es traducido en una proteína anormal

GlnGln

HAP1HAP1

La Htt mutada se pega más fuerte a HAP1 que la normalLa Htt mutada se pega más fuerte a HAP1 que la normalEsa interacción se cree contribuye con la muerte neuronalEsa interacción se cree contribuye con la muerte neuronal

http://hopes.stanford.edu/n3581/hd-basics/hd-nutshell/basics-huntingtons-disease-text-and-audio

Huntingtina mutada(mHtt)

Page 54: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005 Noviembre 2010 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio.

InclusionesIntracitoplasmáticas de Htt mutada

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Enf de Enf de HuntingtonHuntingtonEnf de Enf de HuntingtonHuntington

http://www.endocytosis.org/ImaginingTheBrain/NeuroArt2007/Htt73NI.gif

Inclusiones de fragmentos de Htten axones y dendritasen núcleo

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Aunque no se sabe si esta clasificación molecular

será la última,al menos promete ser:

Menos ambigua, clínica y terapeúticamente

más práctica

Aunque no se sabe si esta clasificación molecular

será la última,al menos promete ser:

Menos ambigua, clínica y terapeúticamente

más práctica

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¿Qué causa la

neurodegeneración?

¿Qué causa la

neurodegeneración?

X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

????

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- Causa aun desconocida, pero hay - Causa aun desconocida, pero hay avancesavances

- Mecanismos especulativos- Mecanismos especulativos

- No hay un sólo mecanismoNo hay un sólo mecanismo

- Resultan de varios pasos que Resultan de varios pasos que implican implican eventos genéticos, epigenéticos y eventos genéticos, epigenéticos y ambientalesambientales

- Causa aun desconocida, pero hay - Causa aun desconocida, pero hay avancesavances

- Mecanismos especulativos- Mecanismos especulativos

- No hay un sólo mecanismoNo hay un sólo mecanismo

- Resultan de varios pasos que Resultan de varios pasos que implican implican eventos genéticos, epigenéticos y eventos genéticos, epigenéticos y ambientalesambientales

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NeurodegeneraciónNeurodegeneraciónNeurodegeneraciónNeurodegeneración

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En NeurodegeneracióNeurodegeneración,

gran peleaEn NeurodegeneracióNeurodegeneración,

gran pelea

GenesGenes vs. vs. Ambiente AmbienteGenesGenes vs. vs. Ambiente Ambiente

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Enf. NeurodegenerativasEnf. NeurodegenerativasEnf. NeurodegenerativasEnf. Neurodegenerativas

•Enf. Enf. FAMILIARFAMILIAR Genéticas PurasGenéticas Puras Casos rarosCasos raros

•Enf. Enf. ESPORÁDICAESPORÁDICA MultifactorialMultifactorial La mayoría de La mayoría de casoscasos

•Enf. Enf. FAMILIARFAMILIAR Genéticas PurasGenéticas Puras Casos rarosCasos raros

•Enf. Enf. ESPORÁDICAESPORÁDICA MultifactorialMultifactorial La mayoría de La mayoría de casoscasos

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Casos familiaresCasos familiaresHan sido invaluables para Han sido invaluables para dilucidar las bases dilucidar las bases moleculares en los casos moleculares en los casos esporádicosesporádicos

Estudios genéticos Estudios genéticos identificación genes yidentificación genes ymutaciones mutaciones

Casos familiaresCasos familiaresHan sido invaluables para Han sido invaluables para dilucidar las bases dilucidar las bases moleculares en los casos moleculares en los casos esporádicosesporádicos

Estudios genéticos Estudios genéticos identificación genes yidentificación genes ymutaciones mutaciones

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http://www.nia.nih.gov/NR/rdonlyres/1460469B-C224-4259-9004-A6FAABB5F71D/10889/03_control_lg1.jpg

GenesGenesGenesGenes

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Casos FamiliaresCasos Familiares genéticos purosgenéticos puros

Casos FamiliaresCasos Familiares genéticos purosgenéticos puros

Rep. de tripletes Rep. de tripletes CAGCAG Enf. de HuntingtonEnf. de Huntington

Herencia autosómica Herencia autosómica dominantedominante

Rep. de tripletes Rep. de tripletes CAGCAG Enf. de HuntingtonEnf. de Huntington

Herencia autosómica Herencia autosómica dominantedominanteMutación:Mutación:

Gen de huntingtina (Htt) Gen de huntingtina (Htt) en brazo corto en brazo corto cromosoma 4cromosoma 4 Gusella et Gusella et al 1993al 1993

Un gen - una enfermedad!Un gen - una enfermedad!

Mutación:Mutación:

Gen de huntingtina (Htt) Gen de huntingtina (Htt) en brazo corto en brazo corto cromosoma 4cromosoma 4 Gusella et Gusella et al 1993al 1993

Un gen - una enfermedad!Un gen - una enfermedad!http://ghr.nlm.nih.gov/dynamicImages/chromomap/HTT.jpeg

Cro

mosom

a 4

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¿Qué hace Htt?¿Qué hace Htt?

¿Cómo Htt mutada ¿Cómo Htt mutada mata mata neuronas?neuronas?

¿Qué hace Htt?¿Qué hace Htt?

¿Cómo Htt mutada ¿Cómo Htt mutada mata mata neuronas?neuronas?

Casos FamiliaresCasos Familiares genéticos purosgenéticos puros

Casos FamiliaresCasos Familiares genéticos purosgenéticos puros

Rep. de tripletes CAGRep. de tripletes CAG Enf. de HuntingtonEnf. de Huntington

Huntingtina mutada (mHtt) Huntingtina mutada (mHtt)

Rep. de tripletes CAGRep. de tripletes CAG Enf. de HuntingtonEnf. de Huntington

Huntingtina mutada (mHtt) Huntingtina mutada (mHtt)

http://images.wellcome.ac.uk/indexplus/

mHtt agregada

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Factores ambientales tóxicos, los primeros sospechosos en iniciar el proceso - Complejo PD-ALS in Guam por consumo de la planta Cycas circinalis - Parkinsonismo por MPTP, producto intermediario en la síntesis de meperidina

Factores ambientales tóxicos, los primeros sospechosos en iniciar el proceso - Complejo PD-ALS in Guam por consumo de la planta Cycas circinalis - Parkinsonismo por MPTP, producto intermediario en la síntesis de meperidina

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Casos EsporádicosCasos Esporádicos Casos EsporádicosCasos Esporádicos

http://www.da-academy.org/images/sago5.jpg

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Sin embargo, Sin embargo,

estudios epidemiológicosestudios epidemiológicos han fracasado en demostrar han fracasado en demostrar

asociaciónasociación con factores ambientales con factores ambientales

Sin embargo, Sin embargo,

estudios epidemiológicosestudios epidemiológicos han fracasado en demostrar han fracasado en demostrar

asociaciónasociación con factores ambientales con factores ambientales

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Casos EsporádicosCasos Esporádicos

Pueden resultar de combinación de factores genéticos y ambientales

Ej., en familia con mutación puntual mitocondrial se desarrolla sordera, sólo si se exponen a aminoglicósidos

Casos EsporádicosCasos Esporádicos

Pueden resultar de combinación de factores genéticos y ambientales

Ej., en familia con mutación puntual mitocondrial se desarrolla sordera, sólo si se exponen a aminoglicósidos

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Page 66: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005 Noviembre 2010 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio.

ProteinopatíaEnf. de Alzheimer

Alteración metabolismo de amiloideque se depositaen placas

ProteinopatíaEnf. de Alzheimer

Alteración metabolismo de amiloideque se depositaen placas

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Casos ESPORÁDICOS Casos ESPORÁDICOS Casos ESPORÁDICOS Casos ESPORÁDICOS

http://www.abcam.com/ps/datasheet/images/11/ab11132/beta-Amyloid-Primary-antibodies-ab11132-4.jpg

Mutaciones: APP precursor de amiloide Presenilina 1 y 2 proteasa del complejo secretasa

Mutaciones: APP precursor de amiloide Presenilina 1 y 2 proteasa del complejo secretasa

AA

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Sinucleinopatía: Enf. de Parkinson Se ha relacionado con tóxicos ambientales Inclusiones citoplasmáticas sinucleína

Sinucleinopatía: Enf. de Parkinson Se ha relacionado con tóxicos ambientales Inclusiones citoplasmáticas sinucleína

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Casos ESPORÁDICOSCasos ESPORÁDICOSCasos ESPORÁDICOSCasos ESPORÁDICOS

Cuerpo de LewyCuerpo de Lewysinucleinasinucleina

Mutaciones:

sinucleína proteína asociada a membrana de la vesícula sináptica parkina ligasa E3 sistema Ub DJ1 chaperona

Mutaciones:

sinucleína proteína asociada a membrana de la vesícula sináptica parkina ligasa E3 sistema Ub DJ1 chaperona

http://missinglink.ucsf.edu/lm/ids_104_neurodegenerative/Case2/Case2Images/LewyBody40x.jpg

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Agregación de SOD1 mutante humanaAgregación de SOD1 mutante humana en modelo ALS en moscaen modelo ALS en moscaAgregación de SOD1 mutante humanaAgregación de SOD1 mutante humana en modelo ALS en moscaen modelo ALS en mosca

http://www.jbc.org/content/283/36/e99948/F1.medium.gif

control

J. Biol. Chem. 2008, 283, 24972-24981

1 día 28 días

Esclerosis lateral amiotrófica ALS

Afecta selectivamente a motoneuronas corteza, médula espinal

Mutación: Dismutasa superóxido SOD1 enzima antioxidante

Esclerosis lateral amiotrófica ALS

Afecta selectivamente a motoneuronas corteza, médula espinal

Mutación: Dismutasa superóxido SOD1 enzima antioxidante

Casos ESPORÁDICOSCasos ESPORÁDICOSCasos ESPORÁDICOSCasos ESPORÁDICOS

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Genética & Ambiente en Enf. NDGenética & Ambiente en Enf. NDGenética & Ambiente en Enf. NDGenética & Ambiente en Enf. ND

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Estrés oxidativoEstrés oxidativo

Muerte celularMuerte celular

ENFERMEDADENFERMEDAD

Factores

AMBIENTALESPesticidas/herbicidas/

Factores

GENÉTICOSMutaciones

Factores RIESGO ENDÓGENO

Función mitocondrialAct. Cel. Inflamat.

Reducción antioxidantes

Disminución ATP

Agregación proteínas

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Conclusiones hasta ahoraConclusiones hasta ahora

* Neurodegeneración es un proceso complejo y aún no bien conocido

* La clasificación de las Enf. Neurodegenerativas basadas en sus características moleculares puede revelar mecanismos patogénicos comunes y abrir nuevos enfoques terapéuticos

* Los estudios de enfermedades particulares permiten enfocar en profundidad diferentes aspectos de la biología de la neurodegeneración

Conclusiones hasta ahoraConclusiones hasta ahora

* Neurodegeneración es un proceso complejo y aún no bien conocido

* La clasificación de las Enf. Neurodegenerativas basadas en sus características moleculares puede revelar mecanismos patogénicos comunes y abrir nuevos enfoques terapéuticos

* Los estudios de enfermedades particulares permiten enfocar en profundidad diferentes aspectos de la biología de la neurodegeneración

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Medicina Medicina ““translacional”translacional”

Medicina Medicina ““translacional”translacional”

Del mesón de laboratorio a laDel mesón de laboratorio a lacama del paciente…cama del paciente…

Del mesón de laboratorio a laDel mesón de laboratorio a lacama del paciente…cama del paciente…

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The Diagnostic and Statistical Manual for Mental DisordersThe Diagnostic and Statistical Manual for Mental DisordersThe Diagnostic and Statistical Manual for Mental DisordersThe Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders

Se esperaba para 2010….Se esperaba para 2010….

Integrar genética e investigaciónen neurosciencia

Integrar genética e investigaciónen neurosciencia

En el futuro próximo…En el futuro próximo…En el futuro próximo…En el futuro próximo…

DSMIVDSMIV

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DSMVDSMV

Science 302: 808-10, 2003

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DMS V para mayo 2013….

DMS V para mayo 2013….

En el futuro En el futuro próximo…próximo…En el futuro En el futuro próximo…próximo…

http://www.qlinks.ca/dsm-v-is

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Ojalá haya Ojalá haya próximamentepróximamente……

Ojalá haya Ojalá haya próximamentepróximamente……

Identificación y tratamiento precoz Identificación y tratamiento precoz de pacientes al corregir desarreglos de pacientes al corregir desarreglos a nivel molecular que causan estas a nivel molecular que causan estas terribles enfermedadesterribles enfermedades

Identificación y tratamiento precoz Identificación y tratamiento precoz de pacientes al corregir desarreglos de pacientes al corregir desarreglos a nivel molecular que causan estas a nivel molecular que causan estas terribles enfermedadesterribles enfermedades

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¿¿CómoCómo se muere la se muere la neurona neurona

y y

cuálescuáles son los mecanismos son los mecanismos que la llevan a que la llevan a desaparecer?desaparecer?

¿¿CómoCómo se muere la se muere la neurona neurona

y y

cuálescuáles son los mecanismos son los mecanismos que la llevan a que la llevan a desaparecer?desaparecer?

SeanSean los los genes, genes, el el ambiente o ambos ambiente o ambos las las

causas de causas de neurodegeneraciónneurodegeneración

SeanSean los los genes, genes, el el ambiente o ambos ambiente o ambos las las

causas de causas de neurodegeneraciónneurodegeneración

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Mientras…Mientras…

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Sigue …Sigue …Sigue …Sigue …

1.1. NeurodegeneraciónNeurodegeneración

2. Envejecimiento y 2. Envejecimiento y DemenciaDemencia

3. Enf. Neurodegenerativas3. Enf. Neurodegenerativas

4. Muerte celular

1.1. NeurodegeneraciónNeurodegeneración

2. Envejecimiento y 2. Envejecimiento y DemenciaDemencia

3. Enf. Neurodegenerativas3. Enf. Neurodegenerativas

4. Muerte celular

I. I. INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓNI. I. INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN

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