Adipocitos en el cuerpo humana

29ANALES Sis San Navarra 2002, Vol. 25, Suplemento 1

RESUMENEl tejido adiposo juega un papel fundamental en el

mantenimiento del balance energético en mamíferos.Durante los periodos de alta ingesta energética, los adi-pocitos almacenan energía en forma de grasa (triglicéri-dos). Esta grasa puede ser posteriormente liberada enforma de ácidos grasos libres en periodos de restriccióncalórica. Sin embargo, el tejido adiposo no puede serconsiderado exclusivamente como un tejido pasivo quesimplemente almacena energía. Algunos descubrimien-tos recientes han puesto de manifiesto que es un tejidoendocrino muy activo que secreta importantes molécu-las relacionadas con distintos procesos tales como larespuesta inmune (TNFα), la regulación de la ingesta yel gasto energético (leptina, Acrp30/adipoQ), y la fun-ción vascular (angiotensina e inhibidor del activador delplasminógeno tipo 1). Determinadas alteraciones en elcrecimiento, desarrollo y función del tejido adiposo pue-den estar implicadas, por tanto, en el desarrollo dediversas patologías tales como la obesidad, la resisten-cia a la insulina y diabetes tipo-2, hipertensión y atero-esclerosis.

El conocimiento profundo del tejido adiposo desdeun aspecto multidisciplinar (morfología, desarrollo-adi-pogénesis, papel en el metabolismo y en la regulacióndel peso corporal, funciones endocrinas…) es necesariopara un adecuado estudio de los aspectos subyacentesal desarrollo de la obesidad.

Palabras clave: Adipocito. Adipogénesis (C/EBPs,PPARγ, ADD1). Lipogénesis/lipolisis. Leptina. TNFα. ASP.Acrp30/AdipoQ. Resistina.

ABSTRACT

The adipose tissue plays a fundamental role inmaintaining the energy balance in mammals. Duringperiods of high energy intake, the adipocytes storeenergy in the form of fat (triglycerides), which can bemobilized as free fatty acids during energy deprivation.Adipose tissue can no longer be considered only as apassive tissue that simply stores energy. Some recentdiscoveries have made it evident that this is a veryactive endocrine tissue that secretes importantmolecules related to different processes such as theimmune response (TNFα) the regulation of food intakeand expenditure of energy (leptin, Acrp30/adipoQ) andthe vascular function (angiotensin and plasminogenactivator inhibitor type 1). Alterations in the growth,development and function of the adipose tissue mighttherefore be involved in the development of differentpathologies such as obesity, insulin resistance and type2 diabetes, hypertension and atherosclerosis.

A deeper understanding of the adipose tissue(morphology, development-adipogenesis, role in themetabolism and in the regulation of body weight,endocrine functions...) is needed for an adequate studyof the underlying aspects in the development of obesity.

Key words: Adipocyte. Adipogenesis. (C/EBP,PPARγ, ADD1). Lipogenesis/lipolysis. Leptin. TNFα. ASP.ACRP30/AdipoQ. Resistin.

El tejido adiposo: órgano de almacenamiento y órgano secretorAdipose tissue: a storage and secretory organ

M.J. Moreno, J.A. Martínez

Correspondencia:M. J. Moreno AliagaDepartamento de Fisiología y NutriciónUniversidad de Navarra31080 PamplonaTfno. 948 425600Fax 948 425649

Departamento de Fisiología y Nutrición. Univer-sidad de Navarra.

ANALES Sis San Navarra 2002; 25 (Supl. 1): 29-39.

M.J. Moreno y J.A. Martínez

30 ANALES Sis San Navarra 2002, Vol. 25, Suplemento 1

MORFOLOGÍA DEL TEJIDOADIPOSO: CONCEPTOS BÁSICOS

El tejido adiposo se encuentra distri-buido en distintas localizaciones en elorganismo. Estos depósitos se encuentranprincipalmente a escala dérmica, subcutá-nea, mediastínica, mesentérica, perigona-dal, perirrenal y retroperitoneal. Además,se distinguen dos grandes tipos de tejidoadiposo, el tejido adiposo blanco y el teji-do adiposo pardo o marrón. Ambos no pre-sentan diferencias única y exclusivamenteen cuanto a coloración, sino también encuanto a su morfología, distribución,genes y función.

El tejido adiposo pardo posee adipoci-tos multiloculares con abundantes mito-condrias que expresan altas cantidades deproteína desacoplante 1 (UCP1), la cual esla responsable de la actividad termogénicade este tejido1. Por el contrario, el tejidoadiposo blanco está formado por adipoci-tos uniloculares, que contienen mitocon-drias muy diferentes de aquellas encontra-das en el tejido adiposo pardo. Estascélulas producen leptina, una hormonaque informa al cerebro del estado nutricio-nal del individuo para regular la ingesta yel gasto energético. La principal función deeste tejido es, por tanto, controlar la inges-ta de energía y la distribución de la mismaa otros tejidos en los periodos interdigesti-vos1, 2.

En la mayor parte de los depósitos adi-posos blancos de ratas jóvenes así comoen algunos depósitos de ratas adultas(periováricos y retroperitoneales) apare-cen algunos adipocitos multilocularessimilares a los del tejido adiposo pardojunto con algunos precursores, que en susestadios iniciales son similares a los deltejido adiposo pardo, pero que en sus esta-dios más tardíos muestran una estructuraintermedia entre los adipocitos blancos ypardos3.

El balance entre las áreas pardas yblancas puede verse modificado en res-puesta a distintos factores tales como elfrío, el calor, la obesidad… Así, en anima-les aclimatados al frío este balance semodifica en favor del tejido adiposo pardo,debido principalmente al desarrollo y laproliferación de sus precursores. También,

la morfología de los adipocitos pardosmaduros se modifica, aumentando elnúmero, el tamaño, la densidad y el conte-nido en UCP1 de las mitocondrias. Ade-más, también se observa proliferación detejido adiposo pardo en los depósitosblancos4. Por el contrario, en animales acli-matados al calor, las áreas pardas estánmenos coloreadas y su histología está pro-fundamente modificada. Los adipocitosmarrones son principalmente unilocularesy presentan un número mucho menor demitocondrias, aunque siguen presentandoinmunoreactividad por UCP11.

En animales obesos se produce unenorme aumento de los depósitos grasosblancos debido a la hiperplasia e hipertro-fia de sus adipocitos. Estos fenómenosafectan de forma diferente a las diversasreservas grasas, siendo el depósito subcu-táneo el que presenta un mayor incremen-to del contenido graso. Al igual que lo queocurre en los animales aclimatados alcalor, los depósitos grasos pardos apare-cen menos coloreados, e histológicamenteson más uniloculares y reactivos tantopara UCP1 como para leptina5.

DESARROLLO DEL TEJIDOADIPOSO BLANCO

La formación del tejido adiposo blancocomienza antes del nacimiento, aunque lacronología de aparición varía de unasespecies a otras. La mayor expansión delmismo tiene lugar rápidamente tras elnacimiento. Pero, el desarrollo es un pro-ceso continuo a lo largo de la vida. Es bienconocida la capacidad del adulto de gene-rar nuevas células grasas en respuesta adietas con alto contenido en carbohidra-tos y grasas6. La adquisición de células gra-sas parece ser, además, un proceso irre-versible2. Es muy importante, por tanto,conocer cuáles son los factores que regu-lan la formación de nuevas células grasas apartir de sus células precursoras existen-tes en el tejido adiposo. Es decir, conocercómo se produce y regula la adipogénesispara poder entender el desarrollo de laobesidad.

Una vez que el tejido adiposo está com-pletamente formado, los adipocitos repre-sentan entre uno y dos tercios del mismo.


EL TEJIDO ADIPOSO: ÓRGANO DE ALMACENAMIENTO Y ÓRGANO SECRETOR

El resto del tejido está constituido porcélulas sanguíneas, células endoteliales,pericitos y precursores de los adipocitoscon distintos grados de diferenciación,fundamentalmente fibroblastos, aunquetambién aparecen preadipocitos (célulasintersticiales o vacias de lípidos), célulasmesenquimales pobremente diferenciadas(poseen pequeñas gotas de lípidos) y célu-las grasas muy pequeñas2. Aunque el ori-gen embrionario de las células grasas noes del todo conocido, varios estudios hansugerido que la línea adipocitaria derivade un precursor embrionario multipotentey que posee capacidad para diferenciarseen células unipotentes y comprometidashacia el desarrollo de varios tipos celula-res determinados, tales como adipocitos,condrocitos, osteoblastos y miocitos. Losprocesos celulares que llevan a la cover-sión de las células pluripotentes en adipo-blastos unipotentes son todavía altamentedesconocidos7.

MODELOS IN VITRO DEDIFERENCIACIÓN DE ADIPOCITOS

Los procesos implicados en la diferen-ciación de los precursores adipocitarioshasta adipocitos maduros han sido amplia-mente estudiados utilizando modelos celu-lares in vitro. Éstos han permitido la carac-terización de los eventos moleculares ycelulares que tienen lugar durante la tran-sición de preadipocitos indiferenciadostipo fibroblastos hasta células grasasredondeadas maduras. Las líneas celularesutilizadas se pueden dividir en 3 categorí-as2: 1) células embrionarias totipotentescapaces de generar todas las líneas celula-res; 2) células multipotentes que puedendar lugar a miocitos, adipocitos y condro-citos; 3) células ya comprometidas hacia lalínea adiposa, que son las denominadaslíneas celulares de preadipocitos (Tabla 1).

Los procesos de diferenciación de adi-pocitos se han estudiado principalmenteen estas líneas celulares de preadipocitostales como 3T3-L1 y 3T3-F442A, las cualesfueron aisladas por clonaje desde célulasderivadas de embriones de ratones Swiss3T38. La línea TA1 se estableció por el tra-tamiento de células fibroblásticas embrio-narias de ratón CH310T1/2 con el agente

demetilante 5-azacitidina9. La línea Ob1710

y sus derivadas se generaron desde pre-cursores adipocitarios presentes en lagrasa epididimal de ratones adultos gené-ticamente obesos (ob/ob).

Se ha logrado también el cultivo de pre-adipocitos primarios así como la induc-ción de su transformación en adipocitosmaduros en diversas especies animalesincluido el hombre. Las células primariasson diploides y reflejan mejor, por tanto, lasituación in vitro que las líneas celularesaneuploides. Además, presentan la ventajade que pueden ser obtenidas desde variasespecies a diferentes etapas del desarrollopostnatal y de diferentes depósitos grasos.Esto último es muy importante, ya que sehan observado importantes diferenciasmoleculares y bioquímicas entre los distin-tos depósitos grasos7.

Durante la fase de crecimiento tanto laslíneas celulares de preadipocitos como lospreadipocitos primarios son morfológica-mente similares a los fibroblastos. Una vezque las células han alcanzado la confluen-cia, el tratamiento con los inductores ade-cuados de la diferenciación conduce a uncambio drástico en la forma de las células.Los preadipocitos se convierten en célulasde forma esférica que empiezan a acumu-lar lípidos, y que van adquiriendo progre-sivamente las características morfológicasy bioquímicas propias de los adipocitosmaduros2.

El tratamiento capaz de inducir la dife-renciación varía en los distintos modeloscelulares descritos (Tabla 1). Aunque lospreadipocitos de diferentes fuentes sonsimilares en múltiples aspectos, su res-puesta a los agentes inductores de la dife-renciación varía considerablemente. Estasdiferencias pueden venir determinadaspor el diferente estadío de maduración enel que se obtuvieron los preadipocitos7. Enla mayor parte de los casos se requiere lapresencia de insulina. En algunos casos,como por ejemplo en los preadipocitos3T3-L1, la diferenciación se ve aceleradatras el tratamiento durante 48 horas condexametasona, un corticoide; isobutilme-tilxantina (IBMX), un estimulante del AMP-cíclico; y altas concentraciones de insuli-na, en presencia de suero bovino fetal.



Tras este periodo inductor de la diferen-ciación, no se requiere la presencia dealgunos de estos inductores de la diferen-ciación para el mantenimiento del fenotipodel adipocito maduro11.

PROCESOS DE LA DIFERENCIACIÓNDE ADIPOCITOS

La diferenciación de los adipocitos esun proceso complejo en el que los preadi-pocitos deben interrumpir su crecimientoy salir del ciclo celular previamente a suconversión terminal en adipocitos. Esteproceso de diferenciación supone cambioscronológicos en la expresión de numero-sos genes. Así, se van adquiriendo aque-llos genes característicos de los adipoci-tos, al mismo tiempo que se vanreprimiendo genes que son inhibitoriospara la adipogénesis o que no son innece-sarios para la función del adipocito madu-ro. Todos estos cambios en la expresión yfunción de estos genes conducen finalmen-

te a la adquisición del fenotipo caracterís-tico del adipocito12.

Aunque los fenómenos molecularesimplicados en la diferenciación de los adi-pocitos no son totalmente conocidos, seha sugerido un modelo que incluye variasetapas (se describe como ejemplo elmodelo de diferenciación propuesto parala línea celular 3T3-L1):

1. Inhibición del crecimientoUna vez alcanzada la confluencia, los

predipocitos 3T3-L1 sufren inhibición porcontacto y cesan su crecimiento, y comien-zan a exhibir algunos de los marcadorestempranos de la diferenciación13.

2. Expansión clonalEl tratamiento de estas células en las

que ha cesado el crecimiento con mediode diferenciación las induce a reentrar enel ciclo celular, y se producen varias ron-

Tabla 1. Modelos celulares in vitro para la el estudio de la diferenciación adipocitaria.

Líneas celulares Origen/Especie Inductores de la Categoríadiferenciación

ES Blastocistos/Embrión ratón Ácido retinoico Totipotente

TA1 Fibroblastos 10 T1/2 10% SBF1, insulina, Multipotentetratados con 5- dexametasona

azacitidina/Embrión ratón

3T3-L1 Fibroblastos/Embrión ratón 10% SBF, insulina, Unipotentedexametasona, IBMX2

3T3-F442A Fibroblastos/Embrión ratón 10% SBF, insulina Unipotente

Ob17 Grasa epididimal/ratón 8% SBF, insulina, Unipotenteob/ob adulto Triyodotironina

Cultivos primarios Origen Inductores de la Categoríadiferenciación

Rata Células estroma vasculares Insulina con o sin SBF Unipotentede grasa subcutánea,

epididimal, retroperitoneal

Ratón Células estroma vasculares Insulina, HDL3, Unipotentede grasa subcutánea dexametasona

Cerdo Células estroma vasculares Insulina con o sin Unipotentede grasa subcutánea y glucocorticoides

perirrenal

Humano Células estroma vasculares Insulina y Unipotentede grasa subcutánea y glucocorticoides

omental

1. SBF: suero bovino fetal; 2. IBMX: isobutilmetilxantina; 3. HDL: lipoproteína de alta densidad.



das de replicación de DNA y duplicacióncelular. Esta expansión mitótica clonal decélulas comprometidas es esencial paracompletar la diferenciación terminal enadipocitos maduros. Las proteínas del reti-noblastoma (Rb) modulan la actividad deE2F, un factor de transcripción que juegaun papel fundamental en la regulación dela progresión del ciclo celular. Varios estu-dios recientes han sugerido que las proteí-nas Rb juegan un papel fundamental en laregulación de la expansión mitótica clonalnecesaria para la diferenciación de los adi-pocitos 3T3-L113,14.

3. Cambios tempranos en laexpresión de genes

Conforme la expansión clonal cesa, seinicia la activación transcripcional coordi-nada de genes específicos del adipocito. Laexpresión de estos genes se acompaña decambios bioquímicos y morfológicos dra-máticos que conducen a la adquisición delfenotipo del adipocito. La expresión de lipo-protein lipasa (LPL) ha sido considerada amenudo como un signo temprano de la dife-renciación adipocitaria. La expresión deLPL ocurre, sin embargo, de manera espon-tánea al alcanzar la confluencia y es inde-pendiente de los inductores de la diferen-ciación. Esta circunstancia sugiere que LPLpuede reflejar la etapa de cese del creci-miento más que ser un marcador tempranodel proceso de diferenciación7.

Hasta ahora, se han descrito dos fami-lias de factores de transcripción, lasC/EBPs (CCAAT/Enhancer Binding Proteins)y PPARγ (Peroxisome Proliferator-ActivatedReceptor γ), que han sido identificadascomo “directores” reguladores de la trans-cripción de genes adipogénicos12.

La familia C/EBP está constituida porvarias isoformas15: C/EBPα, C/EBPβ yC/EBPδ. C/EBPα parece ser un factornuclear indispensable y crítico en el pro-ceso de diferenciación de los adipoci-tos16,17. Varios estudios han puesto de mani-fiesto que este factor de transcripción esno sólo requerido, sino también suficientepara poner en marcha el proceso de dife-renciación de los adipocitos incluso enausencia de agentes inductores de la dife-renciación16,18. En apoyo de esta hipótesis,

se ha observado que la supresión de laexpresión de C/EBPα por un tratamientocon antisentidos provoca una inhibiciónen la diferenciación terminal de los adipo-citos, lo cual parece indicar que este pro-ceso requiere el mantenimiento de laexpresión sostenida de C/EBPα 19. Estaexpresión de C/EBPα durante la etapa dediferenciación terminal se ha atribuido aun fenómeno de autoactivación de su pro-pio gen, el cual contiene un lugar de uniónpara C/EBP en la región proximal de supromotor. Además, la importancia deC/EBPα para la activación de otros genesespecíficos del adipocito maduro se ponetambién de manifiesto por la identificaciónde lugares de unión para C/EBPα en lospromotores de varios de estos genes, talescomo aP212.

Sin embargo, el hecho de que C/EBPαse active relativamente tarde en la secuen-cia de eventos del proceso de diferencia-ción (días 3-4) ha hecho surgir algunascuestiones referentes a su papel de maes-tro director en este proceso. En este senti-do, se ha observado que la activación delas isoformas β y δ de la familia de lasC/EBPs es cronológicamente anterior a lade C/EBPα, lo que sugiere que ambas (β yδ) juegan un papel preparatorio muy tem-prano en la cascada de fenómenos queconducen a la diferenciación17. Los nivelesde C/EBPβ y C/EBPδ se ven incrementadosen respuesta a la isobutilmetilxantina(IBMX) y la dexametasona respectivamen-te20, y su principal función es iniciar la acti-vación de C/EBPα, el cual es finalmenteresponsable de la activación de la serie degenes específicos de los adipocitos.

El PPARγ es el único miembro de unafamilia de receptores nucleares/factoresde transcripción (PPAR), que se encuentraexpresado en altos niveles específicamen-te en tejido adiposo y que se ha demostra-do es un importante mediador del procesoadipogénico21. La expresión de PPARγ ante-cede la inducción de C/EBPα en la cascadade eventos que conducen a la diferencia-ción de los adipocitos22. Al igual que loobservado con C/EBPα, la expresión retro-viral de PPARγ es suficiente para inducir laconversión de varias líneas celulares defibroblastos en adipocitos21. En este senti-do, se ha observado que la coexpresión de



PPARγ y C/EBPα en fibroblastos tiene unefecto sinérgico sobre la inducción del pro-ceso de conversión en adipocitos.

Las tiazolidinedionas, fármacos conacción antidiabética, actúan como ligan-dos directos de PPARγ, y se ha observadoque son, por tanto, potentes y efectivosestimulantes de la adipogénesis23. Los fac-tores de transcripción C/EBPβ y C/EBPδparecen jugar también un importantepapel en la inducción de PPARγ. De hecho,su expresión ectópica provoca un incre-mento en los niveles de PPARγ equivalenteal de las células adiposas normales24.

Otro factor que también parece estarimplicado en el proceso de diferenciaciónes ADD1/SREBP1 (Adipocyte DeterminationDifferentiation Dependent Factor 1/ SterolRegulatory Element Binding Protein 1). Lacoexpresión de este factor de transcrip-ción incrementa la actividad transcripcio-nal de PPARγ incluso en ausencia de susligandos activadores25.

Entre los genes que disminuyen suexpresión a lo largo de la diferenciación esde destacar Pref-1 (Preadipocyte Factor-1).Pref-1 presenta altos niveles de expresiónen preadipocitos y su expresión disminu-ye durante la diferenciación, siendo com-pletamente indetectable en adipocitosmaduros26.

4. Eventos tardíos y diferenciaciónterminal

Durante la fase final de la diferencia-ción, los adipocitos en cultivo incrementanmarcadamente la lipogénesis de novo,observándose, por tanto, un incrementoen la expresión y actividad de enzimasimplicados en esta ruta tales como la sin-tasa de ácidos grasos, enzima málica, gli-cerol 3-fosfato deshidrogenasa… Duranteesta etapa aumenta también considerable-mente la sensibilidad a la insulina, debidoa un gran aumento en el número de recep-tores de insulina y transportadores de glu-cosa dependientes de insulina (GLUT4).

La diferenciación de los adipocitosconlleva una pérdida de receptores adre-nérgicos β1, mientras que se produce unincremento de los β2 y β3, resultando un

incremento total en el número de recepto-res adrenérgicos7.

Además, se expresan y sintetizan tam-bién otros genes y productos específicosde los adipocitos como aP2, una proteínafijadora de ácidos grasos específica de adi-pocitos y perilipina, una proteína asociadaa las gotas de lípidos. Además, los adipoci-tos en esta etapa comienzan a secretaralgunas sustancias endocrinas y paracri-nas tales como leptina, adipsina, PAI-1 y laangiotensina7.

FACTORES QUE MODULAN LADIFERENCIACIÓN DE LOSADIPOCITOS

Según lo expuesto hasta ahora puedededucirse que la diferenciación de los adi-pocitos es un proceso altamente complejo,que se encuentra sometido a regulaciónpor diferentes hormonas y factores de cre-cimiento. La identificación de estos facto-res que regulan tanto positiva como nega-tivamente el proceso de diferenciaciónadipocitario, y el conocimiento de lasrutas implicadas, provee importante infor-mación para una mejor comprensión delos mecanismos moleculares implicadosen el proceso diferenciador (Tabla 2).

EL TEJIDO ADIPOSO BLANCOCOMO ÓRGANO DEALMACENAMIENTO DE ENERGÍA

LipogénesisEl tejido adiposo blanco es el mayor

reservorio energético del organismo. Laenergía es almacenada en las células gra-sas en forma de triglicéridos. La principalfuente de triglicéridos para los adipocitosprocede de los quilomicrones y las VLDLcirculantes. Los triglicéridos de estas lipo-proteínas son hidrolizados hasta ácidosgrasos libres y monoglicerol por la lipo-proteína lipasa (LPL) que se encuentra enla pared de los capilares del tejido adipo-so. Estos ácidos grasos libres son capta-dos por los adipocitos a través de proce-sos de transporte activo mediado porproteínas transportadoras específicas deácidos grasos. Una vez en el interior de lacélula, los ácidos grasos son reesterifica-



dos para formar triglicéridos27. Los ácidosgrasos plasmáticos que circulan unidos aalbúmina también pueden ser captadospor los adipocitos y reesterificarse a trigli-céridos.

El término lipogénesis de novo designaespecíficamente la formación de ácidosgrasos a partir de algún precursor deriva-do del adipocito, por ejemplo glucosa. Enhumanos, el almacenamiento de los ácidosgrasos en el tejido adiposo depende prác-ticamente de la liberación de los mismosdesde las lipoproteínas por acción de laLPL27. Sin embargo, se ha observado quepacientes con deficiencia de LPL son capa-ces de acumular triglicéridos en el tejidoadiposo28, lo que hace pensar en la impli-cación de otros mecanismos tales como lalipogénesis de novo u otras rutas alternati-vas como el sistema adipsina/ASP29.

Lipólisis

Durante la lipólisis, los triglicéridosalmacenados en el tejido adiposo sonhidrolizados hasta ácidos grasos y glicerol.El paso limitante de la lipólisis está con-trolado por la lipasa sensible a hormonas(HSL). Esta enzima cataliza la hidrólisis detriglicéridos hasta monoglicéridos. Final-mente, éstos son degradados por la mono-acilglicerol lipasa. La HSL está sujeta a una

intensa regulación. Así, la HSL se activapor fosforilación controlada por la proteí-na quinasa A, la cual está asimismo activa-da por la vía del AMPcíclico (AMPc). Lalipólisis se verá estimulada por todasaquellas hormonas que al unirse a sureceptor provoquen la activación de prote-ínas G estimulantes y, por tanto la estimu-lación de la adenilatociclasa y la formaciónde AMPc, como ocurre por la unión decatecolaminas a los receptores β-adrenér-gicos. Por el contrario, la lipólisis va a serinhibida por aquellas hormonas cuyoreceptor se encuentra asociado a la adeni-lato ciclasa a través de proteínas G inhibi-torias. Esto provoca una menor produc-ción de AMPc y una menor activación de laproteína quinasa A y por tanto de la HSL.Es lo que ocurre tras la activación porcatecolaminas de receptores α2-adrenérgi-cos y receptores de adenosina. Las cateco-laminas tienen, por tanto, un efecto dualsobre la lipólisis y, por ello, su efecto lipo-lítico neto depende del balance entrereceptores α y β adrenérgicos. Otras hor-monas inhibidoras de la lipólisis como esel caso de la insulina, actúan a través dereceptores que están asociados a la fosfa-tidilinositol quinasa 3 (PIK-3), cuya activa-ción provoca asimismo la de la fosfodies-terasa III (PDE III) que cataliza lainactivación de AMPc a 5’AMP. Además,

Tabla 2. Regulación de la adipogénesis por hormonas, citoquinas y factores de crecimiento.

Factor Efecto Comentarios

Insulina + Acelera la acumulación de lípidos (líneascelulares)Requerida (cultivos primarios)

Glucocorticoides + Excepto para 3T3-F442A

3, 3’, 5-Triyodotironina (T3) + /no efecto + para Ob17

Ácido retinóico +/- Efecto concentración dependiente

Hormona de crecimiento +/-/no efecto Depende del modelo celular

IGF-I + Requerido para 3T3-L1

EGF/TGFα - Inhibitorio en la mayor parte de los modelos

TGFβ - Potente inhibidor/efectos irreversibles

TNFα, IL-1 -

TPA -IGF-I: factor de crecimiento semejante a la insulina I; EGF: factor de crecimiento epidérmico; TGF: factor de creci-miento transformante; TNFα: factor de necrosis tumoral α; IL-1: interleucina-1; TPA: 12-O-tetradecanoilforbol 13-ace-tato; +: efecto estimulante; -: efecto inhibidor.



parece existir un ritmo basal de lipólisisque es independiente de hormonas27.

Metabolismo del tejido adiposo ydistribución de los depósitos grasos

La mayor o menor acumulación degrasa en unas zonas que en otras del orga-nismo viene determinada por las variacio-nes regionales en el balance entre los pro-cesos de movilización o almacenamientolipídico. En este sentido, mientras que lasmujeres suelen presentar una acumulaciónpreferentemente periférica de la grasa, loshombres suelen presentar una distribu-ción central o abdominal. Este procesoparece ser debido a que en las mujeresestán más acentuados que en el hombrelos procesos que favorecen la movilizaciónlipídica en los depósitos de grasa viscera-les y los que facilitan el almacenamientode lípidos en los tejidos periféricos subcu-táneos grasos27. También en situaciones deobesidad se observan sujetos con obesi-dad periférica y sujetos con obesidadabdominal. Es esta última la que está rela-cionada con el desarrollo de complicacio-nes metabólicas y cardiovasculares30, loque podría estar causado porque las dife-rencias regionales en la lipólisis entre lagrasa visceral y subcutánea son más mar-cadas en personas con obesidad abdomi-nal, presentando una menor respuestalipolítica a catecolaminas en la grasa sub-cutánea abdominal y una estimulación dela actividad lipolítica en la grasa visceral.El incremento en ácidos grasos libres deri-vado del aumento en el tamaño y la activi-dad lipolítica de la grasa visceral pareceser el responsable de las alteracionesmetabólicas hepáticas, que conducenfinalmente a hipertrigliceridemia, hiperin-sulinemia, resistencia a la insulina31, etc.

EL TEJIDO ADIPOSO BLANCOCOMO ÓRGANO SECRETOR

Estudios de los últimos años han pues-to de manifiesto la gran importancia deltejido adiposo blanco como productor deciertas sustancias con acción endocrina,paracrina y autocrina32. En este grupo desustancias secretadas por el tejido adipo-so se encuentran moléculas implicadas enla regulación del peso corporal (leptina,

Acrp30/adipoQ), sustancias relacionadascon el sistema inmune (TNFα, IL-1, IL-6), lafunción vascular (angiotensina e inhibidordel activador del plasminógeno tipo 1), eldesarrollo de la resistencia a la insulina(resistina) y la función reproductora(estrógenos), entre otras.

LeptinaEs una hormona segregada principal-

mente por los adipocitos que juega unimportante papel en la regulación del pesocorporal a través de sus efectos centralessobre el apetito y periféricos sobre elgasto energético33,34. Los niveles de leptinacirculantes están directamente relaciona-dos con la adiposidad, pero ésta no es elúnico factor determinante de los nivelesde leptina. Por ejemplo, la concentraciónde leptina circulante disminuye en condi-ciones de ayuno o restricción calórica yaumenta en respuesta a la ingesta. En estesentido, se ha postulado que el metabolis-mo de la glucosa es el principal determi-nante de la secreción de leptina tanto invitro como in vivo35-37.

Citoquinas (TNFα, IL-1, IL-6)Estas moléculas multifuncionales son

producidas por muchos tipos celularesincluidos los adipocitos. Respecto a la fun-ción que llevan a cabo estas citoquinassecretadas por el tejido adiposo, se hasugerido una acción paracrina o autocrinaen el propio tejido. Los niveles del TNFα entejido adiposo están correlacionados posi-tivamente con el tamaño de los depósitosadiposos. El TNFα es un estimulante de lalipólisis, mientras que inhibe la expresiónde LPL y GLUT4, dos elementos clavespara la acumulación de lípidos, por lo quepodría considerarse como un mecanismoque trata de reducir el tamaño excesivo delos depósitos grasos. Sin embargo, estosaltos niveles de TNFα en tejido adiposopodrían estar implicados en el desarrollode algunas alteraciones metabólicas talescomo la resistencia a la insulina. En estesentido, se ha demostrado que el TNFαinhibe la captación de glucosa dependien-te de insulina ya que interfiere con la rutade señalización de la misma. El papel queen el ámbito fisiológico general pudieran



tener estas citoquinas secretadas por eltejido adiposo no está claro38.

Adipsina/ASPLa ASP (Acylation Stimulating Protein)

es una proteína sérica relativamentepequeña, idéntica a C3adesArg, el produc-to inicial de la activación de la vía alterna-tiva del complemento. La molécula de ASPse genera a través de la interacción de uncomplejo de proteínas entre las cuales seincluye la adipsina, de ahí que al sistemase le denomine “adipsina/ASP”. El papel dela ASP parece ser regular el ritmo al cuallos ácidos grasos procedentes de la acciónde la LPL son captados por los adipocitosy posteriormente convertidos a triglicéri-dos por los mismos. La ASP también pare-ce afectar el ritmo al que los ácidos grasosson liberados desde los adipocitos. Se hasugerido, por tanto, que la insulina y laASP interaccionan en los procesos de regu-lación de almacenamiento y movilizaciónenergética39.

Acrp30/AdipoQ/AdiponectinaLa Acrp30 (Adipocyte Complement Rela-

ted Protein), también conocida como Adi-poQ, adiponectina, apM1, es una proteínaexpresada exclusivamente en adipocitosdiferenciados. Su función no está claratodavía, pero se ha observado que susniveles de ARNm están disminuidos en ani-males y humanos obesos. Un estudioreciente ha mostrado que un productoresultante de la ruptura proteolítica deAcrp30, en concreto el correspondiente aldominio globular C-terminal incrementa laoxidación de ácidos grasos en el músculoy causa pérdida de peso en ratones queconsumían una dieta alta en grasa sin afec-tar al apetito40.

ResistinaRecientemente, se ha identificado una

nueva molécula, la resistina41, secretadapor adipocitos maduros y que se ha postu-lado podría ser el enlace entre la obesidady el desarrollo de resistencia a la insulina.De hecho, se ha observado que los nivelescirculantes de resistina están aumentadostanto en modelos genéticos como dietéti-cos de obesidad, y que el tratamiento con

las tiazolidinedionas, fármacos antidiabéti-cos agonistas de PPARγ, disminuye losniveles circulantes de resistina. Además, laadministración de un anticuerpo antiresis-tina a ratones con obesidad inducida porla dieta mejora los niveles sanguíneos deglucosa e insulina. Sin embargo, un estudioposterior ha observado que la expresiónde resistina en tejido adiposo está severa-mente disminuida en la obesidad y que esestimulada por los agonistas PPARγ42. Serequieren, por tanto, nuevos estudios paradeterminar el papel de esta molécula tantoen la obesidad como en la resistencia a lainsulina.

Angiotensinógeno/PAI-1El tejido adiposo posee algunos de los

principales componentes del sistema reni-na-angiotensina7. El angiotensinógenopuede jugar un papel importante en laregulación del aporte sanguíneo al tejidoadiposo y el flujo de ácidos grasos desde elmismo. Además, se ha observado que laexpresión génica de angiotensinógeno estáaumentada en obesidad en humanos43. Laangiotensina II posee un efecto estimulan-te sobre la diferenciación del tejido adipo-so y parece estar implicada en la regula-ción de la adiposidad debido a susacciones lipogénicas44.

En cuanto a la secreción de PAI-1 por eltejido adiposo, se ha observado unamayor producción del mismo en la grasavisceral que en la grasa subcutánea, locual podría relacionarse con el incrementoen los niveles de PAI-1 observados en laobesidad central y con el desarrollo de lasalteraciones vasculares asociadas a lamisma45.

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Adipocitos en el cuerpo humana

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