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2

• Es una enfermedad neurodegenerativa

progresiva.

•Afecta el comportamiento del paciente, el

aprendizaje y la habilidad de realizar las

actividades de la vida diaria, provocando una

perdida de independencia.

• Es incurable provocando la muerte del

paciente.

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3

ALOIS ALZHEIMER

AUGUSTA D.

•Medico Alemán

•Hospital Mental observó a Augusta

durante 5 años

•La autopsia reveló (1906) alteraciones en

el cerebro

(Left to right) A. Alzheimer, E. Kraepelin, R. Gaupp, and F.

Nissl. About 1906.

Alzheimer’s modern histopathological laboratory in the

Psychiatric University Hospital in Munich, 1904.

Alzheimer and coworkers in Munich. Back (left

to right): F. Lotmar; unknown; St Rosental;

Allers (?); unknown; A. Alzheimer; N.

Achucarro, F. H. Levy. Front (left to right): Frau

Grombach; U. Cerletti; unknown; F. Bonfiglio;

G. Perusini. About 1909.

N. Achucarro Doctor honoris causa por la Universidad de Yale

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4

Luna-Muñoz, J. & Harrington, C., 2013. Phosphorylation of Tau Protein Associated as a Protective Mechanism in the Presence of Toxic, C-Terminally Truncated Tau in Alzheimer’s Disease. Understanding

Alzheimer’s Disease, p.89.

Ovillo neurofibrilar

Filamentos helicoidales

Adaptación de Petrov D., 2015. Efecto de una dieta rica en grasas en ratones app/ps1, modelo familiar de la enfermedad de Alzheimer.

1907 19841907 1914 1921 1928 1935 1942 1949 1956 1963 1970 1977

Primer paciente

1907

Aluminio

1965

Colinérgica

1976

2016

Presente

1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

Cascada

amiloide

Cascada

amiloide

1992

Vascular

1993

Canales iónicos

1995

Neurodegeneración excitotóxica

1997

Estrés oxidativo

1997

Neuroinflamación

2000

Cascada mitocondrial

2004

Diabetes tipo 32005

Disfunciones sinápticas

2005

Dentrítica

2013

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5

Querfurth, H.W. & Laferla, F.M., 2010. Alzheimer’s Disease. , 9, pp.329–344.

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6

TIPOS DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

• Alelo ε4 del gen APOE

• Factores de riesgo

• Factores no identificados

• Alelo ε4 del gen APOE

• Factores de riesgo

• Factores no identificados

1-5%1-5%

1%1%

Edad de inicio de los

síntomas

Edad de inicio de los

síntomas

Factores genéticosFactores genéticos

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Antagonista del

receptor NMDA

Donepezilo

Rivastigmina

Galantamina

Inhibidores de la

acetilcolinesterasa

Memantina

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8

Calcoen, D., Elias, L. & Yu, X., 2015. What does it take to produce a breakthrough drug? Nature reviews. Drug discovery, 14(3), pp.161–2.

Medications, D., 2015. Alzheimer ’ s Disease Medications. National Institute on Aging (NIH)

Sperling, R. a. et al., 2011. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimer’s & Dementia, 7(3), pp.280–

292.

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9

Adaptation, Baumgart, M. et al., 2015. Summary of the evidence on modifiable risk factors for cognitive decline and dementia: A population-based perspective. Alzheimer’s & dementia : the journal of the Alzheimer's Association, 11(6), pp.1–9.

Age

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10

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11

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12

SEÑALIZACIÓN DE LA INSULINA

BAD

Bcl-xL

Neuron

damage

γ-Secretase

pTau

β-Amyloid

IDE

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13

Hippocampal Insulin Resistance Impairs Spatial Learning and

Synaptic Plasticity Diabetes 2015;64:3927–3936 | DOI: 10.2337/db15-0596

A Key Role of Insulin Receptors in MemoryDiabetes 2015;64:3653–3655 | DOI: 10.2337/dbi15-0011

To elucidate the functional role of hippocampal IRs independent of metabolic function, we generated

a model of hippocampal-specific insulin resistance using a lentiviral vector expressing an IR antisense

sequence (LV-IRAS). LV-IRAS effectively downregulates IR expression in the rat hippocampus without

affecting body weight, adiposity, or peripheral glucose homeostasis.

How does brain insulin resistance develop in Alzheimer’s disease?

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14

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15

M. Ettcheto et al. / Evaluation of Effects of a High-Fat Diet in APP/PS1 Mice

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M. Ettcheto et al. / Evaluation of Effects of a High-Fat Diet in APP/PS1 Mice

M. Ettcheto et al. / Evaluation of Effects of a High-Fat Diet in APP/PS1 Mice

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Biochimica et Biophysica Acta 1852 (2015) 1687–1699

Biochimica et Biophysica Acta 1852 (2015) 1687–1699

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18

Biochimica et Biophysica Acta 1852 (2015) 1687–1699

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Mol Neurobiol (2016) 53:6183–6193

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20

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21

CBP Neun CBP+Neun CBP + Hoechst3M 50x

CA1

GD

WT

WT

APP

APP

Bdnf

WT 3M

APP 3M

0.0

0.5

1.0

1.5

mR

NA

exp

ress

ion

CBP

WT 3

M

APP 3

M

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

mR

NA

exp

ressio

n

*

WT 3

M

APP 3

M

WT 3M APP 3M

CBP

GAPDH

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22

WT

APP/PS1

0.0

0.5

1.0

1.5

HISTONE H3 ACETYLATED

Pro

tein

leve

l

*

H3

WT

APP/PS1

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Pro

tein

leve

l

WT

H3 AC

H3

GAPDH

APP/PS1

H3 acetylated Neun H3 ac + Neun

Pro

tein

level

WT

APP

/PS1

Pro

tein

level

WT

APP

/PS1

Pro

tein

level

WT

APP/P

S1

pCREB

CREB

WT APP/PS1

PKA

GAPDH

ERK1/2

pERK1/2

AKT

p-AKT

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23

tnfrsf1a

WT

3M

APP 3

M

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Tnfrsf1b

WT

3M

APP 3

M

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

ccl-2 HC

WT 3M

APP 3M0

1

2

mR

NA

exp

ress

ion

IL-6 HC

WT 3

M

APP 3

M

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

*

IL1-b HC

WT 3M

APP 3M0

1

2

mR

NA

exp

ress

ion

WT 3

M

APP 3

M

mR

NA

exp

ressio

n

FALTA ESCALA!

Quitar los de mas

aumentos

Figure 5

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24

Pro

tein

leve

l

WT

APP 0.0

0.5

1.0

1.5 ADAM10

BACE-1

WT CT APP CT

APP

ADAM 10

GAPDH

Pro

tein

level

WT

APP

Figure 7

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25

DEXIBUPROFENO

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26

Red, IBA1; Blue, NucleiRed, GFAP; Blue, Nuclei

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27

28/11/2016

28

Green, SYNAPTOPHYSIN; Blue, Nuclei

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29

AMYLOID PLAQUESIMPAIRED COGNITIVE

PERFORMANCE

ACTIVATED GLIA

NFκβ

INFLAMMATORY RESPONSE

Secretion of pro-inflammatory molecules:

TNFαExpression of

pro-inflammatory molecules: IL6

NEUROFIBRILLARY TANGLES

IDE

BACE1

CREB Aβ42

SYNAPTOPHYSINNMDAR1

c-ABL

pCDK5

CABLES

MEMANTINA

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30

Peripheral parameters

IP - GTT IP-ITT

Memory improvement

Object Novel Recognition Test

jjjj

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31

InflammationAPP/PS1 APP/PS1 MEM

CA1

CA3

GD

APP/PS1 HFD APP/PS1 HFD MEM

50 µm

Red: IBA1. Blue: nuclei

CC

CC

Β-amyloid plaques reduction and APP processingAPP/PS1 APP/PS1 MEM

CA1

CA3

GD

APP/PS1 HFD APP/PS1 HFD MEM

Green: amyloid plaques. Blue: nuclei

100µm

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32

Β-amyloid plaques reduction and APP processing

Insulin pathway

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33

APP/PS1 APP/PS1 HFD APP/PS1 MEM APP/PS1 HFD MEM

IR

p-IR

IRS2

p-IRS2

p-Akt

Akt

GSK3β

pSer9 GSK3β

GAPDH

IR

WT CT APP/PS1 CT

P-IR

IRS2

p-IRS2

p-Akt

Akt

GSK3B

pSer9 GSK3B

GAPDH

Niv

el

de

pro

teín

a

p-IR IR

p-IRS2

IRS2

0.0

0.5

1.0

1.5WT

APP/PS1*

p-Akt

Akt

pSer

9 G

SK3B

GSK

3B

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0WT

APP/PS1

* *

Niv

el d

e p

rote

ína

p-IR IR

p-IRS2

IRS2

Imágenes representativas de Western Blot y cuantificación de varias proteínas relacionadas con la vía de la insulina en hígado en ratones con la cepa salvaje (WT) y

la cepa transgénica (APP/PS1); y en ratones APP/PS1 no tratados Vs ratones APP/PS1 tratados con MEM de 6 meses de edad. Los valores son promedios ± Errores

Estándar de la Media (SEM). Se utilizó una t de Student para comparar los grupos WT CT y APP/PS1 CT; y ANOVA de dos vías con la prueba de Tukey, los valores p<

0.05 fueron considerados estadísticamente significativos.

• Resistencia a la insulina

NMDAR2B

GAPDH

WT CT APP/PS1 CT

NMDAR2B

GAPDH

APP/PS1 APP/PS1 HFD APP/PS1 MEM APP/PS1 HFD MEM

Receptores NMDA en el hígado

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Efecto

insulina

Intolerancia

insulina

B-1-42

NMDA a nivel

hipotalámico

Memantina

¿Mejora a

nivel

periférico?

B-amiloide

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ALZHEIMER Y DIABETES

ALZHEIMER=

TRANSTORNO METABOLICO COGNITIVO

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EA: RESISTENCIA A LA INSULINA

SNC

IR y IGF-1R

Insulina

Transmisiónde señal

Resistencia a la insulina

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ENSAYOS CLÍNICOS

• Relación Alzheimer-Diabetes

• Insulina

• Pioglitazone

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ENSAYOS CLÍNICOS

• Relación Alzheimer-Diabetes

• Insulina

• Pioglitazone

ALTERACIONES METABÓLICAS

• Señalización de la insulina (SNC)• Receptor de la Insulina (IR)

• Altos niveles de insulina

• Multitud de funciones fisiológicas

• Ingesta

• Modulación de la fosforilación de tau

• Metabolismo β-Amiloide

• Supervivencia neuronal

• Protección contra el estrés oxidativo

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ENSAYOS CLÍNICOS• Insulina Nasal: Piloto

Participantes: Enfermos de Alzheimer leve o moderado N=104 Durante 4 meses(placebo, 20 IU o 40 IU)

Resultados:• Mejora de la Memoria “retardada” (delayed)• Mejoras en la cognición (diferentes test)• Sin diferencias significativas en los biomarcadores del fluido cerebroespinal. (pTau i

β-Amiloide)

• Insulina Nasal: Fase 3Participantes: Enfermos leves de Alzheimer N=240 Durante 12 meses (placebo, 40 UI)