Agonistas y Antagonistas de Opiaceos."

Introducción:

El término opiáceo se usa para designar un grupo de drogas que son semejantes al opio o a la morfina por sus propiedades.

Se utilizan generalmente como analgésicos, pero poseen muchos otros efectos farmacológicos. Interactúan con varios receptores estrechamente relacionados y comparten algunas propiedades de ciertos péptidos naturales, como las encefalinas, endorfinas y dinorfinas (ver mas adelante).

Todas estas sustancias se emplean principalmente en el control del dolor, pero su uso conlleva el peligro de crear dependencia física y psíquica. Hasta ahora, no existen medicamentos eficaces contra el dolor intenso que no produzcan dependencia. Así estas sustancias continúan siendo los agentes más valiosos en el control del dolor.

Historia de los opiáceos:

Los efectos psicológicos del opio eran conocidos por los sumerios. La primera referencia indudable al "jugo de la amapola" es de la época de Teofrasto en el Siglo III A.C., la palabra opio se deriva del griego que

quiere decir "jugo" pues la droga se obtiene de la secreción lechosa de la cápsula de la amapola, "Papaver Somniferum" originaria de Asia Menor.

Los médicos árabes conocían bien los usos del opio y lo llevaron a la china donde se empleo para tratar las disenterias.

Paracelso en el siglo XVI la volvió a popularizar en Europa en donde se había desacreditado por su toxicidad. La denomino laudano (del latín LADARE Alabanza) este nombre aún subsiste para la tintura de opio, y el nombre paregórico se

le da al extracto alcanforado de opio.

El médico Ingles Sudenham la llevó a Gran Bretaña en 1680 y escribió : "Entre los remedios que Dios todo poderoso se ha dignado dar al hombre para aliviar sus sufrimientos, ninguno es tan universal y eficaz como el opio".

A mediados del Siglo XVII Chung Cheu, último emperador de la dinastía Ming en China,

prohibió fumar tabaco, en su lugar se fumaba el opio. En 1840, el emperador Rao Kuang decretó la prohibición de fumar opio y este fue un factor que ocasionó las denominadas guerras del opio.

En Europa la disponibilidad del opio produjo un cierto grado de abuso, pero el problema nunca fue tan prevalente ni tan socialmente destructivo como el abuso del alcohol.

El opio contiene más de 20 alcaloides diferentes. En 1806, el alemán Seturner aisló y describió un alcaloide del opio al que llamó Morphina (según el Dios Griego de los sueños Morfeo).

El descubrimiento de otros alcaloides del opio siguió a la morfina (codeína por Robiquet en 1835). A mediados del Siglo XIX, se generalizó el uso de los alcaloides puros en lugar de preparados de opio crudo.

La invención de la jeringa hipodérmica y el uso parenteral de la morfina dieron origen a una variedad más grave de adicción. En estados Unidos el alcance del problema de la adicción se acentuó con la llegada de los trabajadores chinos que fumaban opio ; con el uso generoso de la morfina entre los soldados heridos en la guerra civil y por la disponibilidad incontrolada del opio que prevaleció hasta principios de este Siglo (Musto 1973).

En 1967 se había llegado a la conclusión que las interacciones de las drogas tipo morfina, antagonistas y las agonistas - antagonistas se podían explicar mejor postulando la existencia de más de un tipo de receptor para los opiáceos.

En 1973 Goldstein y otros grupos de investigadores describieron en forma independiente sitios de fijación en el sistema nervioso del mamífero.

En 1975 Hughes y Kosterbnitz aislaron, en el encéfalo de cerdo, dos pentapéptidos que exhibían acciones de tipo mófinico en el ileón de cobayo y que erán antagonizados por la naloxona.

En el mismo año Golsdstein y Aranov descubrieron la presencia de sustancias peptídicas con actividad opiácea en el hipófisis y en poco tiempo se comprobó que existen 3 familias de péptidos opiáceos y múltiples categorías de receptores para los opiáceos. Estos adelantos fueron reseñados por Bloom (1983).

En esta sesión estudiaremos la morfina y los principales derivados opiáceos que existen.

Péptidos Opioides Endógenos:

Hasta ahora se han identificado tres familias de péptidos endógenos:Encefalinas, Endorfinas y Dinorfinas. Cada familia deriva de un polipéptido precursor genéticamente diferente y tiene su distribución anatómica característica.

Hoy a los precursores se les denomina como proencefalina A, proopiomelanocortina (POMC) Y PRODINORFINA O PROENCEFALINA b. Los péptidos más pequeños que poseen actividad opiode directa son dos pentapétidos : Metionina-

encefalina(met-encefalina) y leucina encefalina (leu-encefalina).

Con excepción de los grupos terminales de metionina o leucina, la secuencia de aminoácidos es idéntica (tirosina, glicina, fenilalanina). Uno o ambos péptidos están contenidos en las tres proteínas principales precursoras, que tienen un número semejante de aminoácidos (entre 257 y 265) y diferentes secuencias de péptidos.

La proencefalina A contiene 6 réplicas de met-encefalina y una de leu-encefalina que forman parte de varios péptidos mayores con actividad opioide potente.

La prodinorfina o proencefalina B da origen a varios péptidos activos que contienen leu-encefalina como uno de sus fragmentos. El más potente parece ser un péptido de 17 aminoácidos, la dinorfina.

La tercera proteína precursora de por-opiomelanocortina (POMC) contiene met-encefalina pero el fragmento más importante con propiedades opiodes generales es la beta-endorfina de 31 aminoácidos con met-encefalina en una terminal.

La morfina y los demás opioides analgésicos mimetizan la acción de estas sustancias endógenas uniéndose a sus receptores; produciendo efectos farmacológicos Akil y Col 1984.

Los péptidos de la proencefalina están en áreas del SNC que se relacionan con la percepción del dolor (Láminas y II de la médula espinal, núcleo espinal del trigémino y núcleo gris periacueductual), con la modulación del comportamiento afectivo (amígdala , hipocampo, locus ceruleus y corteza cerebral) y con la regulación del sistema nervioso autónomo (bulbo raquídeo) y de las funciones neuroendocrinas (eminencia media).

Bloom mostró además que en la médula suprarrenal y en los plexos nerviosos y glándulas exocrinas del estómago e intestino se encuentra la proencefalina.

Representación esquemática de las estructuras de los precursores proteicos de las tres familias de opioides. Abreviaturas : ENC : Encefalina ; DIN : Dinofirna ; END : Endorfina.

Las otras abreviaturas están en el texto (Tomado del Goodman y Gilman 1986).

Los péptidos de las proopiomelanocortinas se encuentran en la hipófisis par media y distales.

Aunque los péptidos opioides endógenos funcionan como neurotransmisores, moduladores de la neurotransmisión o neurohormonas, no se ha elucidado del todo su papel en los proceso fisiológicos ; esto se ha dificultado porque a menudo coexisten con otros neurotransmisores dentro de una neurona en particular.

Por ejemplo las neuronas que se originan en el núcleo paraventricular contienen por lo menos tres péptidos distintos, dinorfina, hormona antidiurética y factor liberador de corticotrofina.

Receptores Opioides Múltiples:

Los estudios sobre la fijación de drogas y péptidos opioides en ciertos sitios del encéfalo y otros órganos, sugieren la existencia de por lo menos ocho tipos de receptores opioides.

Snyder (1984) demostró que en el SNC existen evidencias de que hay cuatro categorías de receptores que se designan :

MU KAPA DELTA SIGMA

Para mayor confusión, también habría subtipos de cada uno de estos receptores.

Se ha asociado la analgesia con receptores U y K mientras que la disforia y los efectos sicotomimeticos se atribuyeron a los receptores sigma.

Se sabe que la naloxona (antagonista) se fija con gran afinidad a todos los receptores opioides, pero por lo general su afinidad por los receptores MU es más de diez veces mayor que para los sitios receptores KAPA o DELTA.

Aunque no se ha hecho aún una clasificación de los opioides que sea del todo satisfactoria, se les puede dividir en tres grupos :

1. Agonistas opioides de tipo mórfinico: (agonistas con preferencia en los receptores MU, KAPA y quizá DELTA)

2. Antagonistas opioides como la naloxona que carece de actividad agonista en cualquier receptor

3. Opioides de acción mixta, esta última categoría comprende los agonistas, antagonistas (nalorfina y pentazocina, que parecen ser agonistas, en algunos receptores y antagonistas en otros) y los agonistas parciales (como buprenorfina o propiram)

Se presume que el receptor MU media análgesia supraespinal, depresión respiratoria, euforia y dependencia física.

El receptor K, analgesia espinal, miosis y sedación.

El receptor Sigma, disforia, alucinaciones y estimulación respiratoria y vasomotora.

Las acciones en el receptor DELTA no se han estudiado mucho.

A continuación encontrará una tabla con algunos fármacos agonistas y antagonistas de estos receptores opiáceos:

COMPUESTOS

(MU)

RECEPTORES

(KAPA) (SIGMA)

MORFINA Agonista Agonista -

NALOXONA Antagonista Antagonista Algunos

PENTAZOCINA Antagonista Agonista Agonista

BUTORFANOL - Agonista Agonista

NALBUFINA Antagonista Agonista Parcial Agonista

NALORFINA Antagonista Agonista Parcial Agonista

BUPRENORFINA Antagonista Parcial   Agonista

BUTORFANOL - Agonista  

PROPIRAM Agonista Parcial    

N-ALIL NORME      

TAZOCINA Antagonista   Agonista

Y ahora podrá observar una tabla con la clasifiación de los subtipos de receptores opiáceos y sus diferentes acciones en modelos animales.

Acción Subtipo de Receptor Efecto de Agonistas Efecto de Antagonistas

Analgesia Supraespinal

m1, k3, d1, d2 Analgésico Ningún efecto

Analgesia Espinal m2, k1, d2 Analgésico Ningún efecto

Función Respiratoria m2 Disminuyen Ningún efecto

Tracto Gastrointestinal

m2, k Disminuyen transitoriamente

Ningún efecto

Alimentación m, k, d Aumentan Diminuyen

Sedación m, k, Aumentan Ningún efecto

Diuresis k1 Aumentan -

Prolactina m1 Aumentan la liberación  Inhiben la liberación

Hormona del crecimiento

m2 y / o d Aumentan la liberación  Inhiben la liberación

Liberación de Acetilcolina

m1 Inhiben la liberación -

Liberación de Dopamina

m2, d Inhiben la liberación -

* Ambas tablas fueron tomadas de Goodman y Gilman 1986.

Morfina y Opiáceos Afines:

No existe aún droga que demuestre ser clínicamente superior para aliviar el dolor que la morfina. Esta droga sigue siendo el patrón de oro para medir los nuevos analgésicos. Aunque se puede sintetizar, todavía se obtiene el opio.

Solo algunos compuestos del opio como: morfina, codeína y papaverina tienen utilidad clínica. Los alcaloides constituyen aproximadamente el 25% en peso del opio y pueden dividirse en dos clases químicas. Fenantrenos y Benzil isoquinolinas.

Los Fenantrenos son :

Morfina: 10% del opioCodeína: 0.5%Tebaina: 0.2%

Y las Benzilisoquinolas son:

Papaverina: 1% relajante muscularNoscapina: 6%

La estructura química de la morfina es la siguiente :

1 OH Fenólico en 3 1 OH Alcohólico en 6 1 Anillo Piperidina 1 Anillos furán

Sitios y Mecanismos de Acción

Los opiáceos actúan como agonistas, interactuando con receptores esteroespecíficos y saturables en el SNC y otros tejidos donde también actúan varios péptidos endogenos. Estas drogas actuarían de manera preferencial en los receptores MU pero también poseen afinidad apreciable por otros tipos de receptores opióides .

Estas drogas producen diminución en la actividad espontánea de las neuronas del plexo mientérico del tracto gastrointestinal y el diversas áreas del SNC que participan en la regulación de la respiración, percepción del dolor comportamiento afectivo.

Se cree que los opioides inhiben selectivamente la liberación de transmisores excitatorios a partir de los nervios que conducen estímulos macroceptivos.

A nivel celular, las acciones conducen a una conductancia aumentada del potasio (hiperpolarización o corrientes de Ca++ disminuidas, intervienen en los efectos electrofisiológicos de los opioides, pero las interrelaciones entre las acciones y los mecanismos subyacentes no ha sido bien dilucidada).

Es posible que la acción primaria de los opioides consista en aumentar la concentración intracelular del calcio; es evidente que la hiperpolarización reduce la excitabilidad de la membrana sea en forma postsináptica o presináptica, en una medida suficiente como reducir la respuesta a los neurotransmisores excitatorios o reducir la liberación de estos respectivamente.

Propiedades Farmacológicas

La morfina y los opiáceos producen sus principales efectos sobre el sistema nervioso central y el intestino. Estos efectos incluyen analgesia, somnolencia, alteraciones del estado de ánimo, depresión respiratoria, menor motilidad gastrointestinal, nauseas, vómitos y alteraciones del sistema endocrino y nervioso autómomo.

En la tabla que encuentra a continuación encontrará un resumen de los efectos de la morfina sobre los diferentes órganos y tejidos

Sistema Efecto Mecanismo de acción / Efectos Adversos

Sistema Nervioso Central

Analgesia (con pérdida de conciencia), somnolencia, cambios de estado de ánimo y embotamiento.

La analgesia se produce con pérdida de la conciencia.

También tiene un efecto antinauseoso

La somnolencia es común en voluntarios y en pacientes con dolor clínico. Las extremidades se sienten pesadas y el cuerpo caliente, la cara puede picar y la boca se seca, además de aliviar el sufrimiento, algunos pacientes siente euforia.

En el voluntario sin dolor la morfina causa efectos no siempre agradables. Son comunes las nauseas y vómitos

A dosis altas de morfina y sus sucedáneos producen convulsiones antagonizadas por la naloxona mejor para (morfina, metodona y D-propoifeno) que para meperidina normeperidina y tebaina esto por excitación de las células piramidales del hipocampo. (Bloom, 1983).

Analgesia El alivio del dolor es relativamente selectivo porque no embota otras modalidades sensoriales (tacto, vibración, vista audición, etc).

El dolor sordo continuo se alivia más eficazmente que el dolor breve intermitente, pero con cantidades suficientes de morfina es posible aliviar hasta el dolor severo del cólico renal o biliar

La analgesia por opiáceos se debe a diversas acciones en diferentes sitios del SNC e involucra varios sistemas neurotransmisores.

Los opiáceos reducen la conducción de los aferentes primarios cuando penetran a la médula y deprimen la actividad en otras terminaciones sensoriales.

Los opioides se fijan en los receptores MU en los axones terminales de los aferentes primarios, las láminas I y II de la sustancia gelatinosa de la médula y en el núcleo espinal del trigémino, se presume que reducen la liberación de sustancias P,

que media la transmisión de impulsos dolorosos

En el SNC también habría un sistema opioide que acentúa la suceptibilidad a los estímulos dolorosos.

Hipotálamo / Hipófisis Sobre hipotálamo la morfina baja la temperatura en el hombre, inhibe la liberación de hormona liberadora de gonadotropina y de factor liberador de corticotrofina.

Sobre la hipófisis la morfina en el hombre parece aumentar la liberación de ADH.

 

Ojo Sobre la pupila la morfina y la mayoría de los agonistas opiodes MU y KAPA causan constricción

La miosis se debe a un efecto excitatorio sobre el segmento autonómico del núcleo del nervio oculomotor.

Después de dosis tóxicas de opiáceos la miosis es marcada y las pupilas son patognomónicas ; no obstante cuando sobreviene la asfixia hay midriasis

Nota: Esta tabla continua en la página siguiente

Propiedades Farmacológicas (continuación):

Sistema Efecto Mecanismo de acción / Efectos Adversos

Respiración Los opiodes deprimen la respiración al menos en parte por un efecto directo sobre los centros respiratorios.

Se deprimen todas las fases de la actividad respiratoria (frecuencia, volumen minuto, e intercambio ventilatorio pulmonar).

El menor volumen se debe a respiración más lenta y en caso de intoxicación la frecuencia baja a 3 o 4 por minuto.

El mecanismo de la depresión, se debe a una reducción de la respuesta de los centros respiratorios del tallo cerebral a los aumentos de la tensión del co2 (pco2). El estímulo hipóxico a nivel de los quimioreceptores se afecta después.

Parece que los receptores de la depresión respiratoria son de tipo MU2 distinto de los que regulan la analgesia MU1. Pero además los Kapa y Delta parecen actuar en la depresión respiratoria.

Sistema Puede causar hipotensión  

Cardiovascular ortostática por disminución de la capacidad del sistema vasodilatación periférica.

En pacientes con enfermedad coronaria disminuye el consumo de oxígeno, el trabajo cardíaco, el índice cardíaco y la presión diastólica final ventricular izquierda.

En pacientes con infarto del miocardio, se produce un descenso en la presión sanguínea.

Tracto Gastrointestinal

Causan disminución de la secreción de HCL en el estómago y disminuye la motilidad en la porción antral.

También aumenta el tono de la primera parte del duodeno y demora el paso del contenido gástrico a través del duodeno hasta 12 horas y retarda la absorción de drogas administradas por vía oral. .

En el intestino grueso disminuye las ondas peristálticas propulsivas y aumenta el tono hasta llegar al espasmo

Los efectos sobre el intestino grueso y el intestino delgado son responsables del 50% de la constipación correspondiendo a partes iguales.

Tracto Biliar Aumento de la presión del tracto biliar a dosis normales, causando dolor epigástrico y hasta cólico biliar típico.

La meperidina y el fenantilo producen un espasmo biliar menor y son más útiles para el control del dolor del cólico biliar que la morfina.

 

Uréter y Vejiga Las dosis terapéuticas aumentan el tono y la amplitud de las contracciones del uréter en tercio inferior.

 

Piel Los opiáceos producen vasodilatación periférica y prurito sobre todo en cara, cuello y tórax y parcialmente se debe a liberación de histamina.

 

Usos Clínicos

Los analgésicos narcóticos son capaces de aliviar o modificar cualquier tipo de dolor excepto dolores extremadamente severos y lacinantes como el de la neuralgia del trigémino, las tabes dorsales y otras lesiones del sistema nervioso central.

Son útiles en el control del dolor agudo transitorio, por trauma accidental o quirúrgico, quemaduras, enfermedades viscerales y alteraciones músculo esqueléticas.

La oclusión coronaria, pancreatitis aguda, cólicos renales o biliares, se presentan generalmente con dolor severo que cede a los opiáceos. En la oclusión vascular aguda de cualquier causa están indicados los narcóticos, en estos casos puede usarse con papeverina por su acción relajante de la musculatura lisa.

En los dolores causados por neoplasia también son drogas de gran valor pero requieren de un uso cuidadoso debido a la dependencia física y psíquica que desencadenan (Aunque en los pacientes terminales debe omitirse esta consideración).

Preparaciones de la Morfina y sus Alcaloides

Morfina

En Colombia se usa el clorhidrato en ampollas de 10 mg por ml. En otros países existen tabletas de sulfato. Para vía parenteral, la dosis óptima de morfina es de 10 mg. Para un individuo de 70 Kg., esta dosis produce analgesia en el 70 % de los pacientes con dolor moderado o intenso post operatorio, con pocos efectos indeseables. La dosis bucal es de 20 mg ya que por esta vía es menos eficaz.

A veces se usa la vía endovenosa, lenta para el dolor post operatorio intenso o para procedimientos quirúrgicos de cirugía mayor cuando la anestesia general no está indicada.

Codeína

Viene en sales, sulfato o fosfato U.S.P., en tabletas oficiales que contienen 15, 30 o 60 mg. La inyección de fosfato de codeína U.S.P. contiene 32,4 mg por ml.

Aunque 120 mg por vía parenteral de codeína son equivalentes a 10 mg de morfina por la misma vía, la codeína tiene pocas ventajas sobre la morfina por vía parenteral.

Por la vía bucal es más ventajosa porque posee una proporción de absorción mayor, 32 mg. De codeína, vía oral son iguales a 600 mg. De aspirina. Cuando se combinan estas sustancias hay un efecto supraadictivo. La codeína se usa mucho como antitusivo en dosis de 8 mg. A 30 mg. El riesgo de adición con la codeína es mucho menor que el de la morfina.

Apomorfina

Es un emético potente sin acción analgésica, pero es depresor de la respiración. Además también deprime el centro del vómito: La dosis común es de 0.1 mg por Kg de peso, vía subcutánea. Esta droga se usa para provocar el vómito en caso de envenenamiento por vía oral . El efecto de la apomorfina se puede antagonizar con nalorfina o naloxona.

Hidrocodona Bitartrato

Se utiliza, en combinación con otros ingredientes, en una gran cantidad de preparados antitusivos y en mezclas con analgésicos antipiréticos. Se considera que 30 mg son equivalentes a 10 mg de morfina ; es efectiva por vía oral o parenteral.

Es útil como analgésico post quirúrgico, fracturas, neuralgias y post parto. Los efectos colaterales son mareo, dolor de cabeza, nauseas, vómito.

La depresión respiratoria es equivalente a la de la morfina. Debido a que se formula más libremente que la morfina, por ser un preparado de mezcla, el riesgo adictivo es grande. Es un analgésico útil por vía oral en el dolor agudo. Puede ser teratogéno.

Heroína (Diacetilmorfina)

Es uno de los derivados de la morfina con acción analgésica más potente, 2 mg son equivalentes a 10 mg de morfina. La duración de la acción es más corta que la morfina.

El hecho de ser quizás el opiáceo con acción más euforizante ha hecho que su uso clínico sea proscrito ya que no agrega ventajas a la morfina y por el contrario el riesgo adictivo es mucho mayor.

No se encuentran preparados comerciales, pero es la sustancia preferida por los adictos, los cuales son capaces de diferenciar sus efectos de los de la morfina en estudios sobre ciego. En el mercado negro de drogas la heroína suele rebajarse con barbitúricos o quinina. La heroína solo es legal como medicamento en el Reino Unido.

Derivados Sintéticos Opioides:

La meperidina y sus congéneres aparecieron hacia 1940. La meperidina se estudió como droga anticolinérgica, hasta que se observaron sus efectos analgésicos. La meperidina, después de la morfina y la codeína, es el opioide más utilizado.

Propiedades Farmacológicas

Sobre el sistema nervioso central, la meperidina y congéneres producen analgesia, sedación, euforia, depresión respiratoria y otros efectos comparables a los descritos para la morfina. Parece que interactua con mayor energía con los receptores Kapa.

El efecto analgésico es más corto que el de la morfina, 2 a 4 horas, por lo que se requieren inyecciones a intervalos más cortos en el control del dolor continuo. La dosis equivalente analgésica a 10 mg, de morfina es entre 80 a 100 mg, por la vía parenteral. A veces se requieren dosis mayores para obtener un efecto adecuado, Por vía oral la efectividad es de 50% de la vía parenteral.

A dosis tóxicas la meperidina, a diferencia de la morfina produce excitación central caracterizada por un trémor, contracciones musculares y convulsiones (nomeperidina). La depresión respiratoria, es comparable a la morfina a dosis equivalentes y se puede antagonizar con naloxona y nalorfina.

A dosis equianalgésicas deprime la respiración igual que la morfina. La máxima depresión aparece 1 hora después de la administración y se normaliza después de 2 horas.

La meperidina aumenta la sensibilidad del aparato laberíntico en los humanos, hecho que explica la mayor incidencia de mareo, nauseas, vómito cuando se administra en pacientes ambulatorios. También estimula la zona quimio receptora desencadenante del vómito. Puede abolir el reflejo normal sobre la hipófisis, la acción es similar a la morfina.

Las acciones sobre el aparato cardiovascular son similares a la morfina. Sobre la musculatura uterina posee una acción similar a la morfina. Administrada durante la fase inicial del trabajo de parto, causa retardo, pero se administra cuando existe dilatación del cuello de 4 o 5 cm. Puede facilitar el trabajo de parto por inhibición de los efectos del miedo y el dolor. La meperidina es muy utilizada para aliviar el dolor en el parto.

La acción espasmogénica de la mepertidina es inferior a la de la morfina, por ello se usa de elección en el cólico biliar.

Difenoxilato

Es un congénere de la meperidina con efectos constipantes bien definidos en el hombre. Tiene su mayor uso en las diarreas. A dosis bajas no produce efectos opiáceos (2.5 mg.) pero a dosis elevadas 40 0 60 mg., es similar a la morfina. No existe en forma parenteral. Este el famoso Lomotil

Fentanilo (Sublimaze R)

Es un opioide sintético relacionado con las piperidinas. Es unas 80 veces más potente que la morfina, es un agente agonista Mu la depresión respiratoria es de más corta duración que la que ocurre con la meperidina,

Sus efectos analgésicos y euforizantes se antagonizan con noloxona o nalorfina, pero no se prolongan con el uso concomitante de droperidol, un agente neuroléptico, con el cual generalmente se combinan como anestésico intravenoso.

Se usa exclusivamente como anestésico general combinado con el droperidol en la preparación denominada Innovar (R). El fentanilo podría utilizarse como analgésico narcótico de acción corta en el dolor postquirúrgico cuando se quiere evitar la depresión respiratoria ; parece ser muy útil como suplemento de la anestesia general a pesar de causar rigidez muscular.

Derivados de las Metadonas

La metadona fue sintetizada en Alemania y utilizada durante la segunda guerra mundial.

Lo interesante de la metadona es: su eficacia analgésica, su efectividad por la vía bucal y su duración de acción extensa en individuos dependientes a los narcóticos. Además causa sedación y depresión respiratoria y produce los mismos efectos que la morfina sobre la musculatura lisa y el sistema cardiovascular.

También produce miosis, efectos antitusivos, hiperglicemia, hipotermina, liberación de HAD y supresión en la liberación de gonadotropina de la hipófisis, acciones similares a la morfina sobre estos sistemas.

Se utiliza el hidrocloruro de metadona por todas las vías convencionales : viene en ampollas con 10 mg./ml., jarabes con 5 mg./ 15ml., y en tablestas de 5 y 15 mg. La dosis bucal es de 5 a 15 mg., dependiendo de la intensidad del dolor, y la dosis parenteral de 5 a 10 mg.

La metadona produce leve euforia en pacientes no adictos cuando se usa como analgésico. En los adictos no induce euforia.

Propoxifeno

Su estructura está relacionada con la de la metadona. Su efectos farmacológicos son analgesia por acción sobre el SNC y produce efectos centrales parecidos a los de la codeina. No es antipirético ni anti - inflamatorio. A dosis analgésicas equivalentes sus efectos son similares a la codeina.

Se une a los receptores opiáceos. La naloxona antagoniza, los efectos depresores, convulsionantes y algunas de los cardiotoxicos del propoxifeno.

Hay controversias en cuanto a la dosis mínima para producir analgesia. Los estudios clínicos han demostrado que 32 mg. no son mayores que un placebo. Algunos autores consideran que la dosis analgésica es de 90 a 120 mg., por vía oral que serían equivalentes a 60 mg., de codeína, una dosis que produce una dosis que produce una analgésica equivalente a 600 mg., de aspirina.

El profoxifeno se absorbe bien después de la administración oral y parenteral.

Antagonistas de los Opiáceos:

Mecanismos de Acción

Existe evidencia de que los antagonistas compiten con los opiáceos por receptor en sitios estereo específicos ocupándolos sin iniciar ninguna respuesta.

La naloxona es un antagonista competitivo de receptores Mu, delta, kapa y sigma. La naltrexona también parece un antagonista los péptidos opiodes endógenos. (Menicholas y Martín 1984).

La unión de los antagonistas al receptor se aumenta por el ión sodio, mientras que la unión de los agonistas se inhibe y que los agonistas parciales asumen un aposición intermedia.

Efectos Farmacológicos

La naloxona prácticamente carece de acción agonista. La naltrexona también parece ser un antagonista puro como la naloxona. Su efecto depende de si un agonista opiáceo se ha administrado previamente y del grado de dependencia física del usuario del opiáceo.

En el hombre diversas formas de stress agudo y crónico inducen cierto grado de analgesia en la cual intervienen sistemas fisiológicos opióides y no opioides. La naloxona antagoniza algunas formas de esta analgesia así como la inducida por acupuntura .

Acciones Antagonistas

Dosis pequeñas, 0.4 a 0.8 mg. de naloxona por vía I.M. o I.V. previenen o antagonizan

los efectos de los opiáceos agonistas tipo Mu. En uno o dos minutos se observa su acción sobre la respiración. Los efectos sedantes y sobre la presión son antagonizados.

Los antagonistas no revierten la depresión respiratoria causada por barbitúricos, alcohol u otros depresores centrales no opiáceos. Los antagonistas puros, que no producen de por sí depresión respiratoria, pueden ser útiles en situaciones donde la etiología de la depresión respiratoria no es clara.

En adictos a los narcóticos, la inyección S.C. de 0.5 mg., de la naloxona, precipita un síndrome de abstinencia similar al producido cuando se deja de administrar el opiáceo, con la excepción, que el síndrome aparece en dos minutos y perdura por dos horas ; estas en función de la dosis del antagonista y el grado de dependencia.

La naloxona produce "overshot" sugestivo de una dependencia aguda temprana, 24 horas depués de una sola dosis elevada de morfina y pude causar síndrome de abstinencia 5 días después de una dosis sencilla de 40 mg. de metadona (Nutt y Jasinki 1974).

Se considera que la naloxona y la naltrexona no poseen peligrosidad adictiva porque :

1. No presentan un síndrome de abstinencia tipo morfina 2. Los adictos no consideran drogas neutrales o desagradables en sus efectos

subjetivos, y 3. No producen la dependencia física que implica el buscar la droga.

Uso Clínico

Su uso se restringe al papel de antídotos en la antídotos en la intoxicación por opiáceos o en el diagnóstico de la dependencia física a los narcóticos. También se utilizan en el tratamiento de la depresión respiratoria en recién nacidos a cuyas madres se les han aplicado a 10 mg. de morfina 0 100 mg. de meperidina. En estos casos se utiliza la vía umbilical, 5 mg. de naloxona

La naltrexona se utiliza como coadyuvante en el tratamiento del alcoholismo, ya que se ha visto que el alcohol produce liberación de endorfinas y este fármaco es capaz de antagonizar las sensaciones placenteras producidas por esas endorfinas. La naltrexona se encuentra disponible en tabletas de 50 mg.