ALCOHOL Y GENÉTICAIsabel J. Pastor Encinas

Unidad de Alcoholismo. Servicio de Medicina Interna IIHospital Universitario de Salamanca

Unidad de Medicina Molecular. Departamento de MedicinaUniversidad de Salamanca

Variabilidad individual en los efectos del etanol

No todo consumidor de alcohol llega a ser dependiente del tóxico

Sólo algunos alcohólicos crónicos desarrollan enfermedad hepática por alcohol

Variabilidad individual en los efectos del etanol

El 50% de la variabilidad fenotípica (dependencia, EHA) depende de cambios genéticos.

El resto tiene que ver con otros factores (el grado de consumo de alcohol, infección por virus hepatotropos, obesidad, etc.)

Estudios de asociación

22

12

22

11

22

12

12

12

11

Controles

12

22

22

22

22

22

22

22

11

22

Pacientes

Controles Pacientes

Estudio de polimorfismos

Análisis estadístico de resultados

Estrategia en los estudios genéticos de asociación en el alcoholismo

Selección de polimorfismos de genes

cuyo producto proteico interviene en la

fisiopatología de la enfermedad (genes

“candidatos”)

Genes candidatos

Relacionados con el metabolismo del etanol

Relacionados con neurobiología del alcohol

Relacionados con la enfermedad hepática por alcohol

Variante de la secuencia de nucleótidos del ADN presente en, al menos, 1% de la población

Polimorfismo genético

Lo más frecuente es el cambio de un único nucleótido (SNP)

Trascendencia de los polimorfismos genéticos

Sin trascendencia

Diversidad biológicaDiferente susceptibilidad

para padecer enfermedades

No hay un único gen implicado en la susceptibilidad al alcoholismo y a sus

consecuencias orgánicas

Genes candidatos relacionados con el metabolismo del etanol

Metabolismo del etanol

H2O + CO2

Acetato

Etanol

Acetaldehído

ADH

ALDH

CYP2E1

-1259 G/C-1019 C/T

IVS6 +7668 T/A

Genes candidatos relacionados con la neurobiología del alcohol

CEREBRO

DOPAMINASISTEMAOPIOIDE

GLUTAMATOGABASEROTONINA

CNR1SIGMAR1PTK-FynNeuropéptido YNOS neuronalProteincinasasA y C

BDNF

Genes candidatos relacionados con la neurobiología del alcohol

OPRM1

OPRD1

OPRK1 +36 G/T+846 C/T

+118 A/G (Asn80Asp)IVS2+691 G/C

+80 G/T (Phe27Cys)+921 T/C

Polimorfismos de genes relacionados con los sistemas dopaminérgico y opioide

DRD2 3’ UTR

TRANSPORTADOR DE SEROTONINA

SLC6A4 Ins/del 44 pb (5’ UTR)

RECEPTOR DE SEROTONINA

HTR2A + 102 T/C

Polimorfismos de otros genes

RECEPTORES GABAA

GABRA1 IVS12 +45 A/G

GABRA 6 Pro385SerRECEPTOR CANNABINOIDE

CNR1 + 1359 G/A

Glutamato

Polimorfismos de genes relacionados con el receptor NMDA

Receptor NMDA

SIGMAR1

PTK Fyn - 93 A/G

- 485 T/A- 241-240 GC/TT

Porcentaje de portadores del

Alelo GControles

Dependencia del alcohol

Abuso de alcohol

Polimorfismo -93 A>G del gen PTK FYN

*

* p = 0,015OR: 2,07; IC al 95 %: 1,16-3,70

Genes candidatos relacionados con la enfermedad hepática por alcohol

Polimorfismos relacionados con la enfermedad hepática alcohólica

Metabolismo del alcohol

ADH ALDH CYP2E1

Enzimas antioxidantes

GSTM1

GSTT1

GSTP1

Genotipo nulo

Genotipo nulo

+ 313 A/G (Ile105Val)

Respuesta inmune

Polimorfismos de genes que intervienenen la respuesta inmune

IL1

ILIB IL1RN- 511 T/C VNTR intrón 2+ 3953 T/C

IL1A IL1R1- 899 C/T 5’UTR

TNFA - 238 G/A- 308 G/A

IL2 - 330 T/G

IL4 - 33 T/C

IL6 - 174 G/C

IL8 - 251 A/T

IL12 + 1188 A/C

NFKB1 - 94 ins/del AATG

NFKB1A + 126 G/A

PPARG2 + 34 C/G (Pro12Ala)IL10 - 592 C/A

* p = 0,005OR: 7,74; IC al 95 %: 1,62-13,82

Controles

Alcoholismo crónico sin EHA

Cirrosis hepática por alcohol*

Polimorfismo -238G>A del gen TNFA

Porcentaje de portadores del alelo A

-238G>A¿ ?

TNF- α Cirrosis

Polimorfismo -330T/G del gen IL2

* p = 0,031OR: 3,38; IC al 95 %: 1,02-11,22

Alcoholismo crónico sin EHA

Cirrosis hepática por alcohol*Porcentaje de portadores del alelo T

Polimorfismo -330T/G del gen IL2

• Los genotipos TT y TG se asocian con una menor producción de IL-2 que el genotipo GG

• Un descenso en los niveles de IL-2 favorece una respuesta de citocinas Th2

Genotipos TT y TG → ↓ IL-2 → ↑ Th2 → Cirrosis

Polimorfismos de genes de la familia de IL-1

*

Polimorfismo de IL1RN

p < 0,0001OR: 4,81; IC al 95 %: 2,14-10,79

Alcoholismo Control

Alcoholismo

-511 T>C de IL1B

*

Polimorfismos de genes de la familia de IL-1

Control

*+3953 T>C de IL1B

p = 0,017OR: 2,08; IC al 95 %: 1,17-3,69 p = 0,006

OR: 2,81; IC al 95 %: 1,4-5,2

Abuso ControlDependencia

Polimorfismos de genes de la familia de IL-1

Núcleoaccumbens

Área ventraltegmental

Corteza prefrontal

Dopamina

Sistema de placer y recompensa

IL-1IL-2IL-6

IL1AIL1R1

IL1BIL1RN

¿¿??

Cromosoma 2

Porcentaje de portadores del alelo A *

*p = 0,04OR: 1,65; IC al 95 %: 1,01-2,71

Controles

Alcohólicos

Polimorfismo -592 C>A del gen IL10

Consumo de alcohol

TNF-αcerebral AlcoholismoInflamación

neuronal

IL-10 Genotipos CA y AA

Polimorfismo -592 C>A del gen IL10

-

• El efecto inhibidor de la IL-10 sobre la secreción de TNF-α

• El alelo A provoca una menor síntesis de IL-10

• Los sujetos con los genotipos CA o AA, a través de un aumento en la inflamación neuronal, serían más propensos a desarrollar alcoholismo

Polimorfismos de genes que intervienenen la respuesta inmune

IL4 IL6 IL8 IL12

NFKB1 NFKB1A

Marcos M et al. Alcohol Clin Exp Res (en prensa)

PPRG2

EQUIPO

UNIDAD DE ALCOHOLISMO. SERVICIO DE MEDICINA INTERNA IIHOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

F. Javier Laso Guzmán

Isabel J. Pastor Encinas

Miguel Marcos Martín

Sandra Inés Revuelta

UNIDAD DE MEDICINA MOLECULAR. DEPARTAMENTO DE MEDICINAUNIVERSIDAD DE SALAMANCA

Rogelio González Sarmiento

Laura Barrio Real

Graciaspencinas@usal.es