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ALCOHOLISMO Prof. Adj Mdica Patloga Ana La Nocito*. Prof. Titular Dr. Juan Carlos Piola **. JTP Mdica Patloga Larisa Mora* * Ctedra de Anatoma y Fisiologa Patolgicas. Facultad de Ciencias Mdicas UNR. **Ctedra de Farmacologa. Facultad de Ciencias Mdicas. UNR.

AO 2012 Definicin: El alcoholismo es una enfermedad crnica habitualmente producida por la ingestin excesiva de alcohol etlico el que es un producto de la fermentacin de los azcares por levaduras, provenientes de cereales, vegetales o frutas y cuyas fuentes son: - Bebidas alcohlicas: cerveza(2-6%), vinos (10-20%), licores destilados(40-50%). - Antispticos bucales(hasta un 75%) - Colonias y perfumes (40-60%) - Lociones para despus de afeitarse - Combustibles enlatados - Cementos (electrnicos, pelcula, de empaquetadura) - Lquido detergente para platos - Jarabes para la tos (2-10%) - Tnicos para el cabello - Raspador para eliminar pinturas - Alcohol para friegas Alcohol y APS El mdico a cargo de la APS se encuentra en una excelente posicin para identificar a los pacientes con riesgo de desarrollar problemas con el alcohol ya que constituyen la puerta de entrada al sistema de atencin ya que suelen ver ms frecuentemente a estos pacientes que otros especialistas. Estos problemas son bastante comunes en el mbito de la atencin primaria (Se considera que hasta un 25% de los adultas tiene patrones de bebida patolgicos). El alcoholismo no tratado tiene coma resultado uno variedad de consecuencias sociales, econmicas y mdicas tales como complicar el tratamiento de otras enfermedades, interferir con los medicamentos prescriptos o facilitar que se produzcan reacciones adversas. Ms importante an es el hecho de que, no tratadas y libradas a su evolucin, el abuso de alcohol y el alcoholismo frecuentemente derivan en resultados graves o fatales. Datos de inters La bebida moderada se define de la siguiente manera: Hombre: no ms de dos tragos por da Mujer: no ms de un trago por da Mayores de 65 aos: no ms de un trago por da Un trago estndar equivale a 12 gramos de alcohol puro; es decir, una lata chica de cerveza [350 ml], una copa mediana de vino [150 ml], una copita de licor o una medida de bebida destilada (45 ml]. Otros datos de inters: - 1 gr. De etanol = 7.1 Kcal Un bebedor crnico puede obtener suficientes caloras del

alcohol solo si su toma diaria de alcohol es de 5 g/kg de peso corporal. Pero se vuelve malnutrido por ausencia de otros nutrientes vitales.

- Es adictivo y produce tolerancia aunque menos que los opiodes. La supresin en cambio es ms severa que para los opiodes.

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CINTICA Absorcin: Se absorbe a nivel gastrointestinal (GI) y se obtienen niveles mximos en 30 a 60 minutos, la absorcin es primero rpida y luego se hace lenta en el estmago, aunque la concentracin gstrica siga siendo alta, la presencia de alimentos retarda la absorcin. La absorcin a nivel intestinal, la ms importante, es rpida y completa e independiente de la presencia de alimentos. Otras vas de absorcin son la va percutnea (por ejemplo paos de alcohol en medicacin casera), e inhalatoria. Por va endovenosa se usa en el tratamiento de intoxicacin con metanol y etilenglicol. Distribucin: se distribuye por todos los tejidos y lquidos corporales, atraviesa la placenta y logra acceso libre a la circulacin fetal. Metabolismo: Siguiendo una dosis equivalente de etanol la mujer adquiere niveles ms altos de alcohol en sangre que el hombre y esto se debe a un menor metabolismo local del etanol en los tejidosGI. La alcohol deshidrogenasa est localizada en la mucosa gstrica y oxida una parte del alcohol ingerido, reduciendo la cantidad disponible para la absorcin. Este efecto es ms pronunciado en hombres que en mujeres y en no alcohlicos que en alcohlicos. La oxidacin del etanol ocurre principalmente en el hgado y hay 3 vas principales: 1) Alcohol dehidrogenasa, localizada en el citosol; 2) Sistema MEOS (microsomal) localizado en el retculo endoplsmico; 3) Sistema peroxidasa catalasa (de menor importancia). 1) Es la va principal de metabolizacin del etanol. El etanol, entre los depresores del SNC, es el nico metabolizado principalmente por enzimas citoslica, mientras que los otros son metabolizados fundamentalmente por enzimas microsomales. La alcohol deshidrogenasa utiliza NAD como un aceptor de hidrogeniones para oxidar el etanol a acetaldehido, de esta forma el hidrogenin derivado del etanol convierte al NAD en NADH. La relacin NAD/NADH conocida como potencial REDOX se ve muy alterada por el etanol, lo que determina el desarrollo de numerosas anormalidades metablicas como la cetoacidosis alcohlica, el dao en la gluconeognesis y alteraciones en el metabolismo lipdico En estados finales del metabolismo del etanol, el acetaldehido es convertido en acetato por la aldehido dehidrogenasa y el acetato es convertido a Acetil Co A que entra al ciclo de Krebs y es metabolizado a CO2 y H2O. La disponibilidad de Acetil Co A para entrar al ciclo de Krebs es indirectamente dependiente de la piridoxina. La capacidad del sistema de la enzima acetaldehdo dehidrogenasa se satura a niveles de alcohol en sangre relativamente bajos. As cuando el sistema es saturado el metabolismo cambia de una cintica de primer orden a una cintica de orden cero. El rango de metabolismo del etanol en bebedores ocasionales de bebidas alcohlicas es de 125 mg /kg/h, mientras que para tomadores habituales es de 175mg/kg/h, lo que indica tolerancia baja. 2) El sistema MEOS es responsable de la metabolizacin de una pequea proporcin de etanol bajo condiciones normales, pero es un importante sistema cuando se elevan las concentraciones de etanol o en el alcoholismo crnico .La habilidad del etanol para estimular o inducir al sistema MEOS es la base de las interacciones bien establecidas entre el etanol y otras drogas metabolizadas por este sistema. Excrecin: Un 5 al10% se excreta sin metabolizar por rin , pulmn y transpiracin. La relacin entre la concentracin en el aire alveolar /sangre es constante y es muy alta(1/2100)y hay muy poca cantidad de etanol excretada por esta va. La concentracin en el aire alveolar es el 0.05% del de la sangre.

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ASPECTOS FARMACOLOGICOS Aparato cardiovascular: Es un vasodilatador directo y es un depresor central vasomotor . Esto justifica la depresin cardiovascular en intoxicados, as como el enrojecimiento de la piel, con piel caliente por vasodilatacin cutnea. Sistema nervioso: depresor del SNC y la estimulacin aparente es el resultado de la depresin de los mecanismos inhibidores de control en el cerebro. Los primeros procesos mentales que se ven afectados son los que dependen de la capacitacin y la experiencia previa, pierden la memoria, concentracin e intuicin. Sobreviene una oleada de confianza, la personalidad se vuelve expansiva y vivaz, hay cambios incontrolados del humor y arranques emocionales .Estos cambios psicolgicos concurren con cambios sensoriales y motores. Con cuadros txicos ms graves hay un trastorno general de la funcin nerviosa y por ltimo un estado de anestesia general hay poco margen entre la dosis anestsica quirrgica y aquella en la cual se pone en peligro la respiracin. Aparato respiratorio: hay una depresin de la reaccin ventilatoria al dixido de carbono, Temperatura: produce sensacin de calor porque intensifica el flujo sanguneo cutneo y gstrico y puede haber gran sudoracin con prdida de calor y disminucin de la temperatura interna. Se deprime el mecanismo regulador de la temperatura pudiendo producir una disminucin de la temperatura corporal mucho mayor y ms peligrosa cuando la temperatura ambiente es baja. Msculo: puede producir rabdomilisis Aparato digestivo: Estimula secreciones gstricas y salivales , con concentraciones muy altas produce gastritis erosiva. Hgado: Hgado graso, hepatitis alcohlica y cirrosis. El hgado graso se debe a la inhibicin tanto del ciclo del cido tricarboxlico como del de oxidacin de la grasa, en parte por la generacin de NADH en exeso por la accin de la alcohol dehidrogenasa. Varios efectos adversos se atribuyen a la acetaldehido por ejemplo: peroxidacin de lpidos, lesin de membranas mitocondriales y celulares , agotamiento del glutatin, agotamiento de vitaminas y metales (piridoxima, Vit A, Zinc y selenio) disminucin del transporte y secrecin de protenas a causa de la inhibicin de la polimerizacin de la tubulina. Esto explica la acumulacin de protenas, grasa, y agua que progresan a la necrosis y fibrosis. Efectos teratognicos: cuando se estudio el llamado sndrome fetal alcohlico (SFA) en 1973 las madres tenan ciertas caractersticas como: una historia previa de alcoholismo de 9.4 aos, algunas con antecedente de delirium tremens, anemia nutricional o cirrosis, esto es importante porque muestra que el SFA se da en madres alcohlicas severas que continuaron tomando alcohol durante el embarazo. Las principales manifestaciones del SFA que se vieron en el 50% o ms de los casos fueron: dficit del crecimiento prenatal, postnatal, retardo mental, disfuncin motora fina, anormalidades craneofaciales (microcefalia, disminucin en la hendidura palpebral, hipoplasia maxilar ,nariz corta) anormalidades articulares y anormalidades en los pliegues palmares y otras anormalidades como las cardacas. En el 10 al 50 % de los nios que padecen SFA se describen: anormalidades craneofaciales, pliegue en el epicanto, estrabismo, ptosis palpebral), otros como peptum excavatum anormalidades de genitales externos , hemangiomas, anormalidades en el pabellon auricular. Menos del 10% de los nios presentan anormalidades craneofaciales como hendidura palatina y otros uas pequeas e hirsutismo .Se suma a esto la mayor suceptibilidad a las enfermedades infecciosas. El SFA se debera a una inhibicin directa del etanol o del acetaldehdo sobre la proliferacin celular embrionaria muy al principio de la gestacin. Puede haber desnutricin fetal selectiva

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por lesin de la placenta. La menor cantidad de alcohol que se sugerido como relacionada con sindrome fetal alcohlico fetal es de 75 ml da (un vaso de vino al da : 15 ml de alcohol). Influencias del alcohol en los accidentes de trnsito Este problema, al igual que el consumo del alcohol, es universal. El consumo de alcohol va en aumento en la mayora de los pases, sobre todo entre los jvenes. Existen pruebas cientficas bien fundadas y ampliamente aceptadas de la influencia negativa del etanol sobre la aptitud para conducir y de que aumenta el riesgo de accidentes as como la gravedad de sus consecuencias. Desde el primer trabajo publicado en 1933 las evidencias de esta relacin en los casi 80 aos transcurridos son irrefutables. Las conclusiones de estudios realizados en varios pases han mostrado que el alcohol es la causa directa del 30 al 50 % de los accidentes graves de trnsito y de las defunciones por esa causa. Las estadsticas nacionales oficiales, cuando existen, subestiman considerablemente la influencia del alcohol en las lesiones y defunciones por accidentes de trnsito y no reflejan debidamente el efecto desastroso del alcohol en la seguridad del trnsito. Definicin de intoxicacin alcohlica. La definicin legal de intoxicacin se toma sobre la base de la alcoholemia determinada en los conductores. La alcoholemia tomada en forma directa (o calculada indirectamente a travs de las concentraciones en orina o aire espirado) es tan importante en el diagnstico porque si bien el cuadro clnico de la intoxicacin es caracterstico es muy variable y puede ser confundido con otros cuadros como intoxicacin por drogas, fracturas de crneo, coma diabtico, etc. Otras orientaciones diagnsticas como la halitosis, son notablemente poco confiables y muchos pueden equivocarse gravemente (el aliento "alcohlico" habitualmente se debe a otros componentes o impurezas de las bebidas alcohlicas). En nuestro pas, la ley que regula la cantidad de alcohol autorizada para conducir un automvil, establece como lmite de alcoholemia 0.5 gramos de alcohol por litro de sangre. Se considera que a partir de esta cantidad el conductor comienza a manifestar reacciones psicomotrices importantes que dificultan la conduccin. Este lmite se vuelve ms estricto para la conduccin de motos y ciclomotores donde la tolerancia se disminuye a 0.2 gr/litro y a 0 para quienes conducen transporte de carga o pasajeros. Este lmite es slo legal y en alguna medida es arbitrario, no contempla la realidad de todos los conductores en cuanto a la tolerancia que tiene cada uno de ellos a los efectos del alcohol. ASPECTOS ANATOMOPATOLGICOS Las alteraciones anatomopatolgicas producidas por este txico asientan en mltiples rganos de la economa. Corazn El consumo de alcohol est fuertemente ligado a una entidad cardaca denominada miocardiopata dilatada, si bien se debe tener en cuenta que no es la nica causa que puede ocasionar esta patologa. El mecanismo sugiere que las fibras cardacas se lesionan debido a un trastorno carencial (tiamina)o bien a un efecto directo del acetaldehdo El corazn suele verse agrandado ( a menudo al doble o triple de lo habitual), flcido y con dilatacin marcada de las cuatro cmaras. No existen alteraciones a nivel valvular ni vascular. Desde el punto de vista histolgico las lesiones son absolutamente inespecficas y no es posible si no se cuenta con el cuadro clnico arribar a un diagnstico etiolgico. Esfago: suele observarse la presencia de vrices principalmente en la submucosa de la porcin esofgica distal y estmago proximal. Las mismas se desarrollan a consecuencia de la hipertensin portal que en ocasiones sufren los pacientes alcohlicos. Estmago: el consumo excesivo de alcohol ocasiona una agresin directa a las cellas epiteliales que tapizan la mucosa gstrica. Desde el punto de vista anatomopatolgico en casos leves existe edema de grado leve a moderado moderado e ingurgitacin vascular y en ocasiones hemorragias superficiales.

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En casos ms severos se observa necrosis con erosin superficial acompaada de exudado fibrino leucocitario.

Hgado:: Las alteraciones histolgicas del hgado asociadas con el consumo prolongado de alcohol oscilan desde la simple acumulacin de grasa (esteatosis) en los hepatocitos a la cirrosis y carcinoma hepatocelular. Estos hallazgos suelen superponerse. El hgado graso o esteatosis heptica es la alteracin inicial y la respuesta ms frecuente a la ingestin de alcohol. Macroscpicamente, el hgado puede llegar a pesar 4 a 6 kg, la cpsula est lisa, brillante y transparente, el parnquima es de color amarillento y el borde anterior romo. Al corte la consistencia es blanda y de aspecto graso . El aumento de grasa heptica procede de la dieta, de los cidos grasos libres movilizados a partir del tejido adiposo y de los lpidos sintetizados en el hgado e insuficientemente degradados o excretados. Se encuentran gotas de lipidos de diversos tamaos en la mayor parte de los hepatocitos a excepcin de las reas en regeneracin. Las gotas tienden a coalescer, formando grandes glbulos (macrovesiculares) que ocupan con frecuencia todo el citoplasma. La grasa se acumula en la zona 3 (centrozonal) y en la 2 (mediozonal). Los quistes grasos representan probablemente estadios tardos de la alteracin grasa. Estos quistes se localizan habitualmente en el espacio periportal y se forman mediante fusin del contenido graso de varios hepatocitos. Otros rasgos son la alteracin hidrpica en las etapas tempranas de la agresin heptica alcohlica y las mitocondrias esfricas gigantes. El primero, los hepatocitos hinchados como un baln, es el resultado de la dificultad de liberar protenas y lipoprotenas. Estas clulas degeneran y resultan desintegradas. La evolucin del proceso es potencialmente reversible, pero depende de la interaccin de muchos factores tales como: susceptibilidad individual, calidad-cantidad de ingesta y tiempo transcurrido. La ingesta continua de alcohol promueve la fibrosis perivenular y perisinusoidal. En un primer momento es delicada y sutil pero acaba por aumentar e incluso estrechar la luz de la vena centrolobulillar. Esta fibrosis intersticial es creciente y obedece entre otros factores, a la secrecin de endotelinas vasoconstrictoras por parte de las clulas endoteliales. Ellas estimulan a las clulas estrelladas de tipo miofibroblstico para que se contraigan, reduciendo as la perfusin y provocando hipoxia regional. El efecto, a largo plazo se manifiesta por fibrosis progresiva, e importante alteracin de la perfusin, lo que aumenta el cmulo lipdico por hipoxia y ocasiona finalmente necrosis. La hepatitis alcohlica incluye la alteracin grasa macrovesicular ms una respuesta inflamatoria difusa a la agresin y necrosis (a menudo focal); tambin puede haber cirrosis establecida. Los cuerpos de Mallory (hialina alcohlica) son protenas fibrilares de inclusiones intracitoplsmicas en el interior de los hepatocitos hinchados; estas clulas contienen poca o ninguna grasa. En la tincin con hematoxilina y eosina, los cuerpos de Mallory aparecen en forma de agregados irregulares de material de color rojo. Aunque son caractersticos de la hepatitis alcohlica, los cuerpos de Mallory se encuentran tambin en algunos casos de enfermedad de Wilson, cirrosis biliar primaria (o en otras causas de colestasis prolongada), la diabetes mellitus, la obesidad mrbida y el carcinoma hepatocelular. En respuesta a los hepatocitos que contienen cuerpos de Mallory y clulas hepticas necrticas aparece una reaccin de leucocitos polimorfonucleares. En la zona 3 del cino heptico se deposita tejido conjuntivo en los sinusoides y alrededor de los hepatocitos. Las fibras de colgeno se deslizan tambin en el espacio de Disse y llegan a originar una membrana continua debajo del endotelio sinusoidal. Tambin se desarrollan lesiones venosas, como una intensa esclerosis alrededor de las vnulas hepticas terminales, denominada necrosis esclerosante hialina o esclerosis hialina central. Esta lesin puede conducir a hipertensin portal antes de que la cirrosis se haya establecido y puede ser la manifestacin ms precoz de cirrosis. La hepatitis alcohlica, con su infiltrado difuso de clulas inflamatorias y necrosis, suele considerarse como un paso intermedio entre el hgado graso y la cirrosis. La necrosis celular y la hipoxia centrozonal (zona 3) pueden estimular la formacin de colgeno. En ocasiones se desarrolla una cirrosis, en la cual el hgado tiene un aspecto finamente nodular con su arquitectura desorganizada por tabiques fibrosos y ndulos. Los depsitos corporales de hierro no estn aumentados significativamente. La cirrosis alcohlica es el estadio final de la enfermedad. La etapa final, irreversible, de la hepatopata alcohlica que afecta difusamente al parnquima heptico es conocida como CIRROSIS alcohlica, caracterizada por dos procesos dinmicos y simultneos: fibrosis y regeneracin hepatocelular nodular. La marcada y difusa necrosis del parnquima heptico a lo largo del tiempo, da lugar a una reparacin con cicatrizacin; los tabiques fibrosos, finos al principio, se van engrosando paulatinamente. Junto con los hepatocitos se lesiona el estroma de reticulina

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que demarca las trabculas hepticas. Los hepatocitos viables tienen, como clulas estables que son, gran capacidad para regenerar, pero al haber perdido el sostn que le brindan las fibras de reticulina, lo hacen en forma desordenada, formando grupos irregulares, constituidos por variable cantidad de hepatocitos, no centrados por la vena como el lobulillo normal, que son denominados ndulos de regeneracin. Ellos estn rodeados perifricamente por septos fibrosos y proliferacin ductular. Como consecuencia de la distorsin del parnquima aumenta la presin intracapilar por lo que se abren nuevos lechos vasculares que comunican la circulacin portal con la sistmica llamados cortocircuitos porto-cava. Queda as finalmente constituido el cuadro de cirrosis alcohlica. Macroscpicamente al comienzo de esta etapa, al predominar la regeneracin hepatocelular, el hgado est aumentado de tamao, hasta 2 kg de peso, tiene color pardo amarillento y es micronodular (nodulos de 3 mm). Con el tiempo, prevalecen los fenmenos de cicatrizacin, el rgano se retrae, disminuye de volumen con peso menor de 1 kg, tiene color pardo y es macronodular.

Pncreas: los pacientes alcohlicos pueden padecer cuadros de pancreatitis aguda y crnica Las alteraciones morfolgicas de la pancreatitis aguda se deben a la accin directa de las enzimas pancreticas activadas y liberadas a los tejidos con la consiguiente necrosis parenquimatosa En general la activacin de proenzimas convierte el tripsingeno en tripsina activa, la cual degrada las proenzimas para generar productos como quimiotripsina, elastasas y fosfolipasas. La tripsina tambin convierte a la precalicrena en su forma activada, lo que pone en escena el sistema de cininas con la consiguiente activacin de factores de coagulacin y complemento con lo cual se amplifica la inflamacin y se favorece la trombosis vascular. Por otro lado la elastasa desintegra las paredes vasculares produciendo hemorragia y la tripsina degrada los adipocitos Si bien no se conocen a ciencia cierta los mecanismos que desencadenan la activacin de las enzimas pancreticas existen pruebas a favor de tres posibles acontecimientos En el paciente alcohlico la patogenia se explica por una combinacin de los tres mecanismos: 1. Mecanismo obstructivo: el consumo de alcohol origina la secrecin de un lquido pancretico con alto contenido proteico lo que ocasiona la formacin de tapones densos que pueden obstruir pequeos conductos pancreticos y ocasionar contracciones espamdicas del esfnter de Oddi. Esto origina edema intersticial de grado variable, alteracin del flujo sanguneo, isquemia, lesin de clulas acinares y finalmente activacin enzimtica. 2. Mecanismo de lesin directa de clulas acinares: el alcohol produce tambin, por mecanismos no del todo conocidos, liberacin de proenzimas con posterior activacin de enzimas y finalmente lesin de clulas acinares 3. Mecanismo de defectos del transporte intracelular: este txico ocasiona una lesin metablica por defectos en el transporte intracelular, se liberan proenzimas que activan enzimas y daan las clulas acinares. La pancreatitis aguda muestra alteraciones morfolgicas de intensidad variable que abarcan desde el edema intersticial hasta una extensa hemorragia, cambios que dependen de la duracin del proceso e intensidad del mismo. En casos leves se observa edema intersticial y mnimos focos de citoesteatonecrosis parenquimatosa y en el tejido adiposo adyacente. En casos graves se visualiza necrosis masiva de acinos, ductos e islotes de Langerhans, y marcada digestin del tejido adiposo pancretico, epiploico y mesentrico: pancreatitis aguda necrotizante. Asimismo este cuadro puede asociarse a extensa hemorragia y en tal caso se lo denomina: pancreatitis aguda hemorrgica. En lo que se refiere a la patogenia de la pancreatitis crnica cabe mencionar que tambin se tambin se describen distintos mecanismos En general se establece que la repeticin de episodios agudos que daan las clulas acinares determinan la produccin de citocinas profibrognicas lo que condicionara la proliferacin de miofibroblastos, secrecin de colgeno y remodelacin de la matriz extracelular. Esta lesin en forma reiterada origina una prdida irreversible del parnquima pancretico dado el avance de la fibrosis. A nivel macroscpico se observa el pncreas disminuido de tamao ( en forma variable) la consistencia aumentada y en ocasiones dilataciones ductales y concreciones clcicas.

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Histolgicamente existe fibrosis parenquimatosa, reduccin en el nmero de acinos y dilatacin variable de ductos con secrecin intraluminal espesa. Los islotes de Langerhans se encuentran relativamente preservados en etapas iniciales para desparecer con el paso del tiempo. .Sistema nervioso central: la dieta inadecuada y el dficit de absorcin intestinal de tiamina producen alteraciones degenerativas, focos de necrosis y gliosis reaccional. Sistema nervioso perifrico: puede observarse cuadros de mono o polineuropata debidas a degeneracin axonal que en algunas circunstancias se acompaa de desmielinizacin segmentaria. El mecanismo propuesto se relaciona con el dficil de tiamina presumiblemente asociado a toxicidad directa del alcohol.

Degeneracin axonal: disfuncin de la neurona que impide que sta mantenga su axn. La degeneracin comienza en el extremo distal y progresa hacia el cuerpo neuronal (muerte hacia atrs) Desmielinizacin segmentaria: prdida selectiva de zonas mielnicas con preservacin del axn. Msculo estriado: por mecanismo de toxicidad directa, el alcohol ocasiona grados variables de necrosis de fibras musculares: rabdomiolisis. Bibliografa

1-Kumar V, Abbas A, Fausto N, Aster J. Robbins y Cotran. Patologa Estructural y Funcional.

Octava Edicin 2010. Cap 19.

2-Odze R, Goldblum J. Surgical Pathology of the GI Tract, Liver, Biliary Tract and Pancreas.

Second Edition. 2009. Chapter 29

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Degeneracin axonal

Desmielinizacin segmentaria

mielina

axn

neurona

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