ALERGOFORUM Tratamiento global de la enfermedad alérgica ... · Efectos antiinflamatorios del...
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EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS DEL DEL
MONTELUKASTMONTELUKASTAntonio Luis Valero Santiago
Unidad de AlergiaServicio de Neumología y Alergia Respiratoria
Hospital Clinic. Barcelona (España)
ALERGOFORUMALERGOFORUM
Tratamiento global de la enfermedad alTratamiento global de la enfermedad aléérgica rgica respiratoriarespiratoria
Mayo 2004
Efectos antiinflamatorios del montelukastEfectos antiinflamatorios del montelukast
•• LeucotrienosLeucotrienos
•• Receptores de leucotrienosReceptores de leucotrienos
•• Efecto antiinflamatorio del montelukastEfecto antiinflamatorio del montelukast
Efectos antiinflamatorios del montelukastEfectos antiinflamatorios del montelukast
•• LeucotrienosLeucotrienos
•• Receptores de leucotrienosReceptores de leucotrienos
•• Efecto antiinflamatorio del montelukastEfecto antiinflamatorio del montelukast
Leucotrienos: antecedentesLeucotrienos: antecedentes
•• IIIIIIªª ddéécada siglo XX cada siglo XX ““ sustancia de reaccisustancia de reaccióón lentan lenta””
•• Walter Walter BrocklehurstBrocklehurst (1960) (1960) ““sustancia de reaccisustancia de reaccióón lenta de la n lenta de la
anafilaxiaanafilaxia”” (SRA)(SRA)
•• BengtBengt SamuelsonSamuelson. . Metabolismo del AA (vMetabolismo del AA (víía a lipooxigenasalipooxigenasa))
•• SRA = Cisteinil leucotrienosSRA = Cisteinil leucotrienos
Leucocitos (Leucocitos (leucoleuco))
En estructura quEn estructura quíímica tres dobles enlaces en serie (mica tres dobles enlaces en serie (trienostrienos))
prostaglandinas
ciclooxigenasa
leucotrienos
lipoxigenasa
fosfolipasa A2
ácido araquidónicoácido araquidónico
fosfolípidos de membranafosfolípidos de membrana
SSííntesisntesis de leucotrienosde leucotrienos
•• Se inicia tras activaciSe inicia tras activacióón celularn celular ““mediadores sintetizados de novomediadores sintetizados de novo””..
•• VVíía de 5a de 5--lipooxigenasalipooxigenasa (eosin(eosinóófilos, mastocitos, basfilos, mastocitos, basóófilos, monocitos, filos, monocitos,
neutrneutróófilos).filos).
Leucotrienos: sLeucotrienos: sííntesisntesis
LinfocitoLinfocitoTHTH22
ILIL--44ILIL--1313
IgIg EE
ILIL--55GMGM--CSFCSF
Sensibilizaciónproducción de IgE
SensibilizaciSensibilizacióónnproducciproduccióón de IgEn de IgE
Linfocito BLinfocito B
CCéélula lula APCAPC
AlergenoAlergeno
MastocitoMastocito
Histamina, PAFHistamina, PAFCitocinas, triptasaCitocinas, triptasa
PGsPGs, , LTsLTs
Reacción alérgicainmediata
ReacciReaccióón aln aléérgicargicainmediatainmediata
Reacción alérgicatardía
ReacciReaccióón aln aléérgicargicatardtardííaa
EosinEosinóófilofilo
ProteProteíínas citotnas citotóóxicasxicasenzimas, enzimas, LTsLTs
ILIL--55GMGM--CSFCSF
Reacción Alérgica
ReacciReaccióón n AlAléérgicargica
FunciFuncióónn de de loslos leucotrienos en leucotrienos en laslas fasesfasesprecozprecoz y y tardtardííaa de la de la respuestarespuesta alaléérgicargica
Togias A. J Allergy Clin Immunol 2000; 105 (6 pt 2): S599–S604Rachelevsky G. J Pediatr 1997; 131: 348–355Holgate S. S Dahlen, eds. Oxford, England: Blackwell Science, 1997Creticos PS y cols. N Engl J Med 1984; 31: 1626–1630.
Puntuaciónde los
síntomas nasales
EstornudosPrurito nasal Congestión
Rinorrea
Provocación con antígeno
1 3–4 8–12
Tiempo desde la provocación (horas)
Fase precozHistamina, leucotrienos, prostaglandinas, tromboxanos,heparina, proteasas, PAF
Fase tardíaLeucotrienos,citocinas (predominante)
24
Cisteinil leucotrienos
Efectos cisteinil leucotrienos en el asma
Hay DWP y cols. Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309.
Músculo liso de la vía aéreaCélulas inflamatorias(p. ej., mastocitos,
eosinófilos)
Epitelio de lavía aérea
Nervios sensitivos(fibras C)
Cisteinil leucotrienosEdema
Vasosanguíneo
Mayor secreciónde moco
Menor transporte de moco
Flujo de eosinófiloshacia el interior
lesión de la célula epitelialLiberación de proteínas catiónicas,
ContracciónY proliferación (?)
Ref 18p 308A
Cisteinil leucotrienos(C4, D4, E4)
Contracción del músculo liso bronquial
Contracción del músculo liso vascular
Aumento de la secreción mucosa
Prolongación de la vida de loseosinófilos
Disminución de la apoptosis de loseosinófilos
Quimiotaxis*
Modulación de cambios estructurales (?)
Leucotrieno B4
Quimiotaxis de neutrófilos y eosinófilos
Activación de los neutrófilos
Aumento de la adhesión y migracióncelulares a través del endotelio
(*) El efecto quimiotáctico de los cisteinil leucotrienos es muy discutido. Se cree que puede ocurrir secundariamente a través de la activación de la IL-5
Efectos de los leucotrienos
(?) Leucotrienos ejercen algún papel en la modulación de cambios estructurales.
Study of the use of induced sputum to assess airway eicosanoid production in 10 healthy and 26 asthmatic adults (mean age 40 to 57 years in each treatment group)*p<0.02 vs. normal individuals; **p<0.05 vs. normal individuals
14
12
10
8
6
4
2
0
Leucotrienos en esputoinducido(ng/ml)
Controls(n=10)
6.4
All patients with asthma
(n=26)
9.4*
Patients with persistent
asthma(n=10)
11.4**
Patients with acute attacks
(n=12)
13*
Leucotrienos en el Leucotrienos en el esputoesputo inducidoinducido de de pacientespacientesasmasmááticosticos
Pavord ID et al. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1905–1909.
0
5
10
15
20
25
30
Placebo Budesonida800 µg/12 h (7 dias)
Prednisolona30 mg/día (3 días)
LTE 4
ng/m
mol
LTE4 urinario post-esteroides
Manso G et al. Eur Respir J 1992; 5: 712 - 6
bloquean losmediadoressensibles aesteroides
bloquea losefectos de los LTC
Esteroides inhaladosMontelukast
Peters-Golden M, Sampson AP. J Allergy Clin Immunol 2003; 111 (1 suppl): S37-S42Bisgaard H. Allergy 2001; 56 (supl. 66): 7-11.
Mediadoressensibles a esteroides
tienen un papel clave en la inflamación
asmática
LTCtienen un papelclave en la inflamaciónasmática
Los esteroides NO inhiben la formación de LTC en las vías respiratorias de los pacientes asmáticos
Doble vía
Efectos antiinflamatorios del montelukastEfectos antiinflamatorios del montelukast
•• LeucotrienosLeucotrienos
•• Receptores de leucotrienosReceptores de leucotrienos
•• Efecto antiinflamatorio del montelukastEfecto antiinflamatorio del montelukast
Receptores de leucotrienosReceptores de leucotrienos
•• Identificados 4 cuatro tipos de receptores pertenecientes a la Identificados 4 cuatro tipos de receptores pertenecientes a la superfamilia de: superfamilia de: ““Receptores Receptores heptahheptahéélicoslicos asociados a proteasociados a proteíína Gna G””
•• LTB4 LTB4 ““Receptores Receptores quimioquimio--atrayentesatrayentes””
(RLB(RLB11 –– RLBRLB22))
•• Cisteinil leucotrienos Cisteinil leucotrienos ““Receptores nucleReceptores nucleóótidostidos””
(cys(cysLTLT1 1 –– cyscysLTLT22))
cyscysLTLT11 ccéélulas musculares lisas vlulas musculares lisas víía respiratoria,a respiratoria,
linfocitos b, monocitos/macrlinfocitos b, monocitos/macróófagos, mastocitos.fagos, mastocitos.
afinidad LTD4 > LTC4 > LTE4afinidad LTD4 > LTC4 > LTE4
cyscysLTLT22 todos cisteinil leucotrienos misma afinidadtodos cisteinil leucotrienos misma afinidad
no antagonistas que puedan bloquearlono antagonistas que puedan bloquearlo
Efectos antiinflamatorios del montelukastEfectos antiinflamatorios del montelukast
•• LeucotrienosLeucotrienos
•• Receptores de leucotrienosReceptores de leucotrienos
•• Efecto antiinflamatorio del montelukastEfecto antiinflamatorio del montelukast
Efecto antiinflamatorio del montelukastEfecto antiinflamatorio del montelukast
•• Estudios Estudios ““in vitroin vitro””
•• Estudios en animalesEstudios en animales
•• Estudios in vivo en humanosEstudios in vivo en humanos
Estudios Estudios ““in vitroin vitro””
Actividad proliferativa de Actividad proliferativa de Linfocitos Th2 (MTL Linfocitos Th2 (MTL vsvs PL)PL)•• ↓↓ proliferaciproliferacióón celular Linfocitos Th2 ; n celular Linfocitos Th2 ; ↑↑ apoptosisapoptosis•• ↑↑ INF INF γγ
SpinozziSpinozzi F et al. F et al. ClinClin Exp Allergy 2004Exp Allergy 2004
Cultivo Cultivo eosinofiloseosinofilos con sobrenadante del cultivocon sobrenadante del cultivomononucleares mononucleares depacientesdepacientes atopicosatopicos (MTL (MTL vsvs PL)PL)•• ↓↓ supervivencia eosinsupervivencia eosinóófilosfilos•• ↓↓ GMGM--CSF; CSF; = IL= IL--44
BeclerBecler K et al. K et al. AllergyAllergy 2002; 57: 10212002; 57: 1021--8.8.
Cultivo mononucleares en pacientes asmCultivo mononucleares en pacientes asmááticos con polenticos con poleno o áácaros caros (MTL (MTL vsvs PL)PL)•• ↓↓ producciproduccióón cisteinil leucotrienosn cisteinil leucotrienos•• ↓↓ expresiexpresióón n mRNAmRNA de ILde IL--55
FrieriFrieri M et al. M et al. AllergyAllergy AsthmaAsthma ProcProc 2003; 24: 3592003; 24: 359--66.66.
Estudios en modelos animalesEstudios en modelos animales
InducciInduccióón asma aln asma aléérgica en ratones rgica en ratones (MTL (MTL vsvs PRL PRL vsvs PL)PL)ProvocaciProvocacióón bronquial con ovoalbn bronquial con ovoalbúúmina (LBA 72 h)mina (LBA 72 h)•• ↓↓ factor de crecimiento vascular (FCVE) factor de crecimiento vascular (FCVE) •• ↓↓ las clas céélulas reactivas a FCVE (Inmunohistoqululas reactivas a FCVE (Inmunohistoquíímica)mica)•• ↓↓ extravasaciextravasacióón de plasman de plasma•• ↓↓ ILIL--4, IL4, IL--5, eosin5, eosinóófilos y ECPfilos y ECP
Lee KS et al. J Allergy Lee KS et al. J Allergy ClinClin ImmunolImmunol 2004; 114: 10932004; 114: 1093--9.9.
ProvocacionesProvocaciones bronquialesbronquiales a a ovoalbuminaovoalbumina: : LBA, biopsia LBA, biopsia (MTL (MTL vsvs PL) PL)
•• ↓↓ ILIL--4, IL4, IL--5, eosin5, eosinóófilos en LBAfilos en LBA•• ↓↓ VCAMVCAM--1 (Inmunohistoqu1 (Inmunohistoquíímica)mica)
Wu AY et al. Wu AY et al. ClinClin Exp Allergy 2003; 33; 359Exp Allergy 2003; 33; 359--66. 66.
Estudios en modelos animalesEstudios en modelos animales
ProvocaciProvocacióón intratraqueal en ratas ratones: n intratraqueal en ratas ratones: LBA, LBA, biopsia (MTL) biopsia (MTL)
•• ↓↓ endotelinaendotelina--11•• ↓↓ eosineosinóófilos y recuento celularfilos y recuento celular•• ↓↓ inflamaciinflamacióón tisularn tisular
Finsnes F et al. Finsnes F et al. RespirRespir Med 2002; 96: 901Med 2002; 96: 901--6. 6.
ProvocacionesProvocaciones bronquialesbronquiales repetidasrepetidas durantedurante8 8 semanassemanas•• ↓↓ cambios estructurales en bronquios con cambios estructurales en bronquios con
antileucotrienos (antileucotrienos (““remodeladoremodelado””) )
Henderson W et al. Am J Henderson W et al. Am J RespirRespir CritCrit Care Med 2002; 165: 108Care Med 2002; 165: 108--16.16.PetersPeters--Golden M. Golden M. ClinClin Exp Allergy 2003; 33: 721Exp Allergy 2003; 33: 721--24.24.
Estudios in vivo en humanosEstudios in vivo en humanos
•• Efecto sobre mediadores y cEfecto sobre mediadores y céélulas en lulas en
sangre perifsangre perifééricarica
•• Efecto sobre mediadores en Efecto sobre mediadores en orinaorina
•• Efecto sobre mediadores y cEfecto sobre mediadores y céélulas de las lulas de las
vvíías respiratoriasas respiratorias
Efecto sobre mediadores y cEfecto sobre mediadores y céélulas en lulas en sangre perifsangre perifééricarica
NiNiñños con asma moderada, a doble ciego yos con asma moderada, a doble ciego ycontrolado con placebo, 4 semanas de tratamientocontrolado con placebo, 4 semanas de tratamiento
•• ↓↓ eosineosinóófilos y ECPfilos y ECP
•• ↑↑ ILIL--1010NiNiñños con asma leveos con asma leve--moderada, a doble ciego ymoderada, a doble ciego ycontrolado con placebo, 6 semanas de tratamientocontrolado con placebo, 6 semanas de tratamiento
•• ↓↓ eosineosinóófilos, ILfilos, IL--4, ICAM4, ICAM--1; = IL1; = IL--22
StelmachStelmach II et al. et al. ClinClin Exp Allergy 2002; 32: 264Exp Allergy 2002; 32: 264--9.9.StelmachStelmach II et al. et al. J Allergy J Allergy ClinClin ImmunolImmunol 2002; 109: 2572002; 109: 257--6363
Efecto sobre mediadores y cEfecto sobre mediadores y céélulas en lulas en sangre perifsangre perifééricarica
Sujetos con rinitis alSujetos con rinitis aléérgica estacional tras largica estacional tras laadministraciadministracióón de MTLn de MTL
•• ↓↓ eosineosinóófilos en sangre periffilos en sangre perifééricarica
Philip G et al. Allergy 2001; 56 (Philip G et al. Allergy 2001; 56 (supplsuppl 68): 8068): 80--1.1.
ProvocaciProvocacióón nasal a Ln nasal a L--ASA en intolerantes aASA en intolerantes aAINEsAINEs previa administraciprevia administracióón de MTL durante 4n de MTL durante 4semanassemanas•• ↓↓ eosineosinóófilos y ECP en sangre periffilos y ECP en sangre perifééricarica
MicheletoMicheleto C et al. C et al. AllergyAllergy 2004; 59: 2892004; 59: 289--9494
Baseline eosinophil counts: 0.20 × 103 cells/µl for each treatment arm.
Philip G et al. Allergy 2001; 56 (Philip G et al. Allergy 2001; 56 (supplsuppl 68): 8068): 80--1.1..
0.010.01
0–0.005
–0.015
–0.025
–0.035
Least squares
mean change from baseline
(103/µl)
–0.03
no change
Reducción de eosinofilos en sangreen rinitis alérgica estacional
Placebo(n=352)
Montelukast10 mg
(n=348)
Loratadine10 mg
(n=602)
p≤0.001
Efecto sobre mediadores en orinaEfecto sobre mediadores en orina
Respuesta broncoconstrictora al ejercicio en sujetos Respuesta broncoconstrictora al ejercicio en sujetos asmasmááticos tras la administraciticos tras la administracióón de MTL n de MTL vsvs PLPL•• LTELTE44 en orina aumenten orina aumentóó en el grupo PL no en MTLen el grupo PL no en MTL
Reiss TF et al. Reiss TF et al. ThoraxThorax 1997; 52: 10301997; 52: 1030--5. 5.
Diversos factores actDiversos factores actúúan sobre los niveles de losan sobre los niveles de losLTELTE44 en orinaen orina
Sampson A et al. J Allergy Sampson A et al. J Allergy ClinClin ImmunolImmunol 2003; 111: S492003; 111: S49--61.61.
Respuesta del LTE4 urinario a diferentes estímulos
Estímulos que lo aumentan
Estímulos que losreducen
Estímulos sin efecto
Alergenos ISLT Metacolina
Ejercicio/aire frío Aceite de pescado Histamina
AINEs Vitamina E ARLT
GM-CSF↓ de glutation S-
transferasa
Adenosina
PAF Beta-2 agonistas
SO4 Corticoides
Tabaquismo Cromonas
ISTL: inhibidores de la síntesis de leucotrienos; ARLT: antagonistas de los receptores de leucotrienos.
Efecto sobre mediadores y cEfecto sobre mediadores y céélulas de lulas de las vlas víías respiratoriasas respiratorias
¡¡¡¡ Importancia de la valoraciImportancia de la valoracióón de los mediadores n de los mediadores de la inflamacide la inflamacióón en la vn en la víía respiratoria a respiratoria ¡¡¡¡
DisminuciDisminucióón de eosinn de eosinóófilos del 19% en sangre filos del 19% en sangre perifperiféérica y del 40rica y del 40--75% cuando se media en 75% cuando se media en biopsias bronquiales, lavado broncoalveolar y biopsias bronquiales, lavado broncoalveolar y esputo inducidoesputo inducido.
Sampson A, Pizzichini E, Bisgaard H. Effects of cysteinyl leukotrienesand leukotriene receptor antagonists on markers of inflammation. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: S49-61.
Efecto sobre mediadores y cEfecto sobre mediadores y céélulas de lulas de las vlas víías respiratoriasas respiratorias
•• Biopsia bronquialBiopsia bronquial
•• Esputo inducidoEsputo inducido
•• Oxido nOxido níítrico exhalado trico exhalado
•• Lavados nasalesLavados nasales
Biopsia bronquialBiopsia bronquial
Evaluar la eficacia antiinflamatoria en 36 pacientesEvaluar la eficacia antiinflamatoria en 36 pacientes
atatóópicos asmpicos asmááticos del MTL y fluticasona (FT)ticos del MTL y fluticasona (FT)
mediante biopsia bronquial mediante biopsia bronquial
(basal y 8 semanas post(basal y 8 semanas post--tratamiento)tratamiento)
•• ↓↓ ccéélulas T activadas (CD25) (MTLlulas T activadas (CD25) (MTL--FT)FT)
•• ↓↓ eosineosinóófilos (PBM) filos (PBM) (MTL(MTL--FT)FT)
•• ↓↓ mastocitos (mastocitos (TripsasaTripsasa) y ECP (FT)) y ECP (FT)
OverbeekOverbeek SESE et al. et al. ClinClin Exp Allergy 2004; 34: 1388Exp Allergy 2004; 34: 1388--94.94.
Esputo inducidoEsputo inducido
Estudio en pacientes con asma MTL Estudio en pacientes con asma MTL vsvs PLPL
•• ↓↓ % de eosin% de eosinóófilos en esputo inducidofilos en esputo inducidoPizzichiniPizzichini E et al. E et al. EurEur RespirRespir J 1999; 14: 1J 1999; 14: 1--22. 22.
MinoguchiMinoguchi K et al. Chest 2002; 121: 732K et al. Chest 2002; 121: 732--8. 8.
Eficacia de MTL tras provocaciEficacia de MTL tras provocacióón bronquial con alergenon bronquial con alergeno
•• No diferencias significativas con PL en eosinNo diferencias significativas con PL en eosinóófilos y filos y
ECPECP
DiamantDiamant Z et al. Z et al. ClinClin Exp Allergy 1999; 29: 42Exp Allergy 1999; 29: 42--51.51.
ÓÓxido nxido níítrico exhaladotrico exhaladoEstudios del NOe en niEstudios del NOe en niñños y adultos asmos y adultos asmááticosticos
tras la administracitras la administracióón de MTLn de MTL
SandriniSandrini A et al. Chest 2003; 124: 1334A et al. Chest 2003; 124: 1334--4040
BisgarrdBisgarrd H et a. Am J H et a. Am J RespirRespir CritCrit Care Med 1999; 160:1227Care Med 1999; 160:1227--3131
Efecto Efecto Lavados nasalesLavados nasalesEstudio cruzado a doble ciego en niEstudio cruzado a doble ciego en niñños conos conasma persistente (MTL asma persistente (MTL vsvs Cromoglicato)Cromoglicato)
•• ↓↓ Leucotrienos (LTCLeucotrienos (LTC44))
•• ↓↓ ECP (ECP (nsns))
VolovitzVolovitz B et al. J Allergy B et al. J Allergy ClinClin ImmunolImmunol 1999; 104: 11621999; 104: 1162--7.7.
Estudio a doble ciego en 60 sujetos con rinitisEstudio a doble ciego en 60 sujetos con rinitisalaléérgica (PL rgica (PL vsvs MTL MTL vsvs CetCet vsvs MTL+CET)MTL+CET)
•• ↓↓ eosineosinóófilos y ECPfilos y ECP
Kurowski M et al. Allergy 2004; 59: 280-88
Efecto antiinflamatorio de la Efecto antiinflamatorio de la combinacicombinacióón de GCS y MTLn de GCS y MTL
Estudio en niEstudio en niñños asmos asmááticos que recibticos que recibíían BD (200 an BD (200 µµg),g),se administra PL o MTL.se administra PL o MTL.
•• MTL MTL ↓↓ eosineosinóófilos en sangre 15%filos en sangre 15%•• PL PL ↑↑ eosineosinóófilos en sangre 7%filos en sangre 7%
Simons FER et al.Simons FER et al. J J PediatrPediatr 2001; 138: 6942001; 138: 694--8.8.
La adiciLa adicióón de MTL en pacientes que recibn de MTL en pacientes que recibíían 800 an 800 µµgg dedeBD sin control de la enfermedad tenia el mismo efectoBD sin control de la enfermedad tenia el mismo efectosobre la sobre la eosineosinóófiliafilia que doblar la dosis de BDque doblar la dosis de BD
Price DB et al. Price DB et al. ThoraxThorax 2003; 58: 2112003; 58: 211--6. 6. ..
ConclusionesConclusiones
•• Los leucotrienos se liberan de novo tras la Los leucotrienos se liberan de novo tras la activaciactivacióón celular principalmente en mastocitos y n celular principalmente en mastocitos y eosineosinóófilos.filos.
•• Se producen en el citoplasma y se liberan al Se producen en el citoplasma y se liberan al espacio extracelularespacio extracelular
•• ActActúúan a travan a travéés de su fijacis de su fijacióón en los receptores de n en los receptores de leucotrienos cysLTleucotrienos cysLT11 en cen céélulas musculares lisas, lulas musculares lisas, linfocitos B, macrlinfocitos B, macróófagos/monocitos y mastocitos.fagos/monocitos y mastocitos.
ConclusionesConclusiones
•• EstEstáán elevados en los procesos inflamatorios de la vn elevados en los procesos inflamatorios de la víía a respiratoria sean o no alrespiratoria sean o no aléérgicos.rgicos.
•• Intervienen en la reacciIntervienen en la reaccióón inmediata y retardada de la n inmediata y retardada de la reaccireaccióón aln aléérgica.rgica.
•• Producen en la vProducen en la víía respiratoria contraccia respiratoria contraccióón del mn del múúsculo sculo liso bronquial y vascular, aumento de la secreciliso bronquial y vascular, aumento de la secrecióón n mucosa, prolongacimucosa, prolongacióón de la vida de los eosinn de la vida de los eosinóófilos y en filos y en la quimiotaxis. la quimiotaxis.
•• Pudieran tener algPudieran tener algúún papel en el desarrollo de cambios n papel en el desarrollo de cambios estructurales.estructurales.
ConclusionesConclusiones
•• MolMolééculas de adhesiculas de adhesióón:n: ↓↓ ICAMICAM--1, 1, VCAMVCAM--1.1.
•• Citocinas:Citocinas: ↓↓ ILIL--4, IL4, IL--5, GM5, GM--CSFCSF. .
↑↑ ILIL--10, 10, INFINFγγ
•• EndotelinaEndotelina--11
•• ↓↓ Factor de crecimiento vascular (VEGF)Factor de crecimiento vascular (VEGF)
El montelukast ha demostrado efectos antiinflamatorios:El montelukast ha demostrado efectos antiinflamatorios:
ConclusionesConclusiones
•• ↓↓ ÓÓxido nxido níítrico trico
•• ↓↓ LeucotrienosLeucotrienos
•• ↓↓ activaciactivacióón y nn y núúmero de linfocitos T mero de linfocitos T
•• ↓↓ activaciactivacióón y nn y núúmero de eosinmero de eosinóófilosfilos
El montelukast ha demostrado efectos antiinflamatorios:El montelukast ha demostrado efectos antiinflamatorios: