Amiloidosis Sistémica AA

Alejandro Olivé Reumatólogo

Doctor en Medicina HUGTIP

Barcelona 2014- Reuma-Topics

Conflicto intereses

• Ensayos: Merck, Schering-Plough, Roche, Pfizer, Amgen,Neurogen, Abbot

• Ponente: Roche, MSD,Pfizer, Schering-Plough, Aventis,Lilly GSK,Wyeth,Abbot,Abbie,BMS

• Asesoría: Almirall,BMS,Lilly • Acepto : Lápices, libros, y

revistas científicas • Viajo a congresos gracias a la

industria.

Objetivos

• Conocer – La importancia actual

de la amiloidosis sistémica AA en las artropatías inflamatorias

– Métodos diagnósticos – Pronóstico – Tratamiento

Guión

• Concepto • Epidemiología • Clasificación • Diagnóstico • Tratamiento • Conclusiones

Amiloidosis

• Rudolf Virchow 1853 – Observó la infiltración lardácea de diversos órganos y acuñó el

término de amiloidosis por sus propiedades tintoriales semejantes al almidón

– RAE: amiloideo: semejante al almidón

• Glenner G 1980: β Fibrilosis – “ An untreatable, usually lethal disease complex of unknown

nature, cause and pathogenesis”

Concepto de Amiloidosis

• Término genérico que define el depósito en el tejido extracelular de fibrillas de PM (75-25 kD) de una variedad de proteínas, muchas de ellas constituyentes del plasma

• Estas proteínas se derivan de precursores solubles, que sufren cambios conformocionales que les llevan a adoptar un configuración anti-paralela β plegada

• Conformacional= configuración= estructural • Se conocen mas de 30 proteínas precursoras humanas

Amiloidosis

• La conversión de proteínas solubles en agregados fibrilares altera la estructura del órgano y produce su mal funcionamiento

• Enfermedad antaño catalogado como de depósito (tesaurismosis) hoy día, se denomina “conformacional”

• “Una molecula suele ser flexible y dinámica. Puede cambiar su forma debido a cambios en el medio u otros factores. Cada forma posible se llama “conformacional”

Tena X,Olive A. Amiloidosis : tesaurismosis proteica. Med Clin 1994;103:348-56

Amiloidosis AA:concepto y sinonimia

• Es la 2ª a enfermedades inflamatorias o infecciosas. La proteína precursora es SSA

• Sinonimia – Amiloidosis tipo II – Amiloidosis AA – Amiloidosis reactiva – Amiloidosis 2ª – Amiloidosis sistémica

AA

Epidemiología • Países occidentales: 0´5/0´86% • EEUU < Europa

– Genética – Dieta y medio ambiente – Poder amiloidegénico

• Los 2 tipos de amiloidosis mas frecuentes son : – Amiloidosis AL – Amiloidosis AA

• En países desarrollados :AL>AA • En países en desarrollo: AA>AL • Centros referencia: Systemic amyloid AL>>AA 10/1 • EMECAR: 0´6% (0´1-1´2) • Tendencia a la disminución de casos amiloidosis AA?

Where has secondary amyloid gone?

• Declive verdadero – Erradicación de infecciones crónicas – Estrategias en el tratamiento de la AR

• Tratamiento temprano • Control tirante • Fármacos

– MTX – Biológicos

– Artroplastias – Disminución de la comorbilidad de la AR

• Teoría de los impulsos inflamatorios

Where has secondary amyloid gone?

• Declive aparente

– Los nuevos tratamiento enlentecen la aparición de la amiloidosis clínica. Probablemente el periodo subclínico es mucho mas largo

• No hay declive – Falta sospecha clínica

Clasificación amiloidosis (II) • Causal

– Primaria (Tipo I) – Asociada a mieloma – Secundaria (Tipo II) – Localizada – Familiar – Senil

• Genética – Hereditarias – Adquiridas

• Localización – Sistémicas – Localizadas

• Clase de proteínas – AL – AA

Sipe JD et al.Amyloid fibril protein nomenclature Amyloid 2012:19:167

Estímulo inflamatorio

TNFα, IL-1

IL-6

Reactantes de fase aguda, SAA

SAA unido a HDL

Unión a Membrana celular

Rotura enzimática SAA

AA

Ensamblaje extracelular, configuración β plegada

RAGE* Daño tisular

*Receptors for advanced glycation end products

Hígado, bazo, vasos, riñón

SAP GAGs (HS) ApoE

Amyloid enhancing factor

Amiloidosis AA: patogenia

Procesamiento anómalo SAA y AA

Teoría del embudo

Martínez-Vázquez JM et al. Med Clin 1985;85:350-55

Enfermedad asociada N de casos Tuberculosis 22 Bronquiectasias 14 Artritis Reumatoide 13 FFM 9 Otras infecciones crónicas 4 Osteomielitis 4 Tumores 3 Lepra 3 EII 2 Behçet 2 Artritis psoriásica 1 Fibrosis retroperitoneal 1 Total 79

Retrospectivo 14 años:1970-83

66 pacientes 37♂

Edad media:49 a

New Engl J Med 2007;356:2361

Manifestaciones clínicas

• AA subclínica • AA clínica

– Anemia – Proteinuria – Síndrome nefrótico – Dolor abdominal – Hipertensión

Es posible que las manifestaciones clínicas de la amiloidosis AA estén cambiando Gómez Casanova E. A&R 2001 ;44:66-72.

“Raccon (USA) or Panda (UK) eyes

Amiloidosis y afectación renal • Amiloidosis AA:70-90%

de pacientes tienen afectación renal

• Proteinuria/Sde nefrótico ± afectación del FG

• El depósito de amiloide es mas Fr en mesangio

• El deterioro rápido de la función renal puede ser atribuído a : – Trombosis vena renales – Glomerulonefritis con

proliferación extracapilar – Depósitos vasculares y

fibrosis intersticial Virchows Archiv A Pathol Anat Histopathol 1988;412:197;

Med Clin 1990;95:130

Diagnóstico de Amiloide • Amiloide: material amorfo extracelular rosado con la

coloracion de Hematoxilina & eosina – Localización: No puede diferenciar tipo de amiloide (AA vs AL) – Histoquímica

• Rojo Congo (coloración meta cromática). En el m. óptico luz polarizada→ birrefrigencia verde manzana (específico)

• Tinción Tioflavina • Tinción permanganato

– AA se disuelve (permanganato sensible) – AL permanece (permanganato resistente)

– Inmunohistoquímica: sueros con anti-AL, anti-AA… – Microscopio electrónico: fibrillas de 80-100Å en disposición

paralela β plegada + sustancia P (rosquillas) – Secuenciación aminoácidos – La sospecha debe confimarse siempre con biopsia

Rosello MR .Med Clin 1985;84.323-36

Biopsias • 1) Incomodidad

– Endoscopias – Preparación

• Ayuno • Enemas

• 2) Riesgo hemorragia – Fragibilidad capilar – Interacción factor X

• 3) Coste económico

Rosello Procedimientos para el diagnóstico de amiloidosis.Med Clin 1985;84.323-36

Sensibilidad de la biopsia de órganos para el diag. amiloidosis

Órgano Sensibilidad % Piel Encía Lengua Glándulas salivales Estomago I delgado Recto Hígado Bazo Riñón Próstata Músculo Grasa subcutánea Endomiocardio Pulmón

40-50 50-60 50-60 50-60 90 90 70-90 75-90 100 90-95 70-80 60-80 66-95 100 70-100

Aspiración grasa abdominal • A new method for the

diagnosis of systemic amyloidosis

• Use of abdominal fat tissue in the diagnosis of Systemic Amyloid

• The overall positive yield was 88% (28/32)

• Abdominal fat tissue aspiration is proposed a a simple, rapid and effective technique for the diagnosis of amyloidosis

Arch Intern Med 1973;132;522 Arch Inter Med 1983;143:1549

Grasa abdominal vs mucosa rectal Grasa abdominal Submucosa rectal

Reumatólogo Interconsulta

Inmediato Lento

Coste menor Coste mayor

En la cabecera paciente Sala endoscopias

No necesita preparación Precisa preparación

Cómodo para paciente Incómodo

Escasas complicaciones Mas complicaciones

¿Amiloidosis?

Biopsia grasa abdominal

Biopsia grasa abdominal

Negativo

Biopsia rectal

Biopsia renal o hepática

Negativo

Negativo

Imagen • Gammagrafía con I123 que

marca el componente sérico P (SAP)

• Identifica la distribución de la sustancia amiloide y estima la carga amiloidea

• Sensibilidad del 90 % • Inconvenientes:

– Se obtiene de donantes – Coste alto – No detecta amiloidosis

localizadas ni afectación cardiaca

– Centros especializados

Hawkins PN et al Lancet 1988;i:1413-18

Evolución: “la carga amilodea”

• La concentración sérica de la proteína SSA refleja la actividad de la enfermedad crónica inflamatoria

• SSA:10mg/L→1000 mg/L • Enzimoinmunoensayo • El pronóstico es bueno

en el caso que la proteína SSA<10 mg/L

Lancet 2001;358:24

Evolución amiloidosis AA

Amiloidosis clínica

Insuficiencia renal

Diálisis

Óbito

Amiloidosis subclinica

La diálisis es efectiva pero el pronóstico

no es bueno

La supervivencia del injerto es similar, no así la del paciente

Tratamiento

• Suprimir la respuesta inflamatoria eliminando la proteína precursora (SAA)

• Fármacos que faciliten la degradación o separación de las fibras amiloideas

Tratamiento Amiloidosis AA

Colquicina Biológicos Inmunosupresores

Colquicina

• Fármaco de elección en el tratamiento de la amiloidosis AA asociada a FFM – Prevención: dosis 0´6 mg a 1´2 mg/24h – Tratamiento de proteinuria o síndrome nefrótico:

dosis1´5-2 mg/24 horas – Si no se controla o empeora pueden utilizarse

anakinra o antagonistas del TNFα • Muchos clínicos también la utilizan en el

tratamiento de la amiloidosis sistémica AA asociada a otras enfermedades inflamatorias

Inmunosupresores

Metotrexato Ciclofosfamida Clorambucilo

Inmunosupresores (I)

• MTX – Amiloidosis 2ª a AR:estudio clínico de una serie de 29 casos

• Retro:1986-96:19 tratados con MTX (5-7´5 mg/7d),stop en 11, continúan 7. 11 (38%) fallecidos

– Secondary systemic amyloidosis :response and survival in 64 patients • Retro: centro referencia.

– Colquicina y glucocorticoides no son útiles – 4 pacientes con artropatía tratados con inmunosupresores (CFM y MTX) – VIP iniciar tratamiento con función renal normal

• Ciclofosfamida – Renal type AA amyloidosis associated with RA: a cohort study showing

improved survival on treatment with pulse CFM – Efficacy of CFM combined wth prednisone in patients with AA amyloid

secondary to RA

Ann Med Intern 1999;16;615; Medicine (Balt) 1991;70:246;Brit J Rheumatol 2001;40:821; Clin Rheumathol 2003;22:371

Inmunosupresores (II)

• Clorambucilo – Ansell B Amyloid in JCA – Alkylating cytostatic treatment in renal amyloidosis secondary to

rheumatic diseases – Results, principles and pitfalls in the management of renal AA

amyloidosis: a 10-21 year follow-up of 16 patients with rheumatic diseases treated with alkylating cytostatics

– Chlorambucil in severe JCA : longterm follow up with special reference to amyloidosis

– Treatment of AA amyloid with chlorambucil

A&Rheumatism 1977;20:158; Ann Rheum Dis 1987;46.757; JRheumatol 1993;20:2051,JRheumatol 1999;18:122-3, Rheumatol 2002;41:833

Lecciones de los inmunosupresores

• Sin estudios aleatorizados y controlados • Sin estudios “head to head” • Se puede utilizar cualquiera de ellos • Comodidad del facultativo con el fármaco • Mejor respuesta si no existe Insuficiencia renal • No exentos de efectos secundarios • Teoría sueca de la Tolerancia CERO con cualquier tipo

de inflamación

Biológicos

Antagonistas TNFα Rituximab Tozilimumab Abatecept

Biológicos • La mayoría de la experiencia en el tratamiento de la

Amiloidosis AA con biológicos resta en : – Etarnecept – Infliximab

• Hay menos información con: – Golimumab – Adalimumab – Certolizumab

• TZM puede ser mas eficaz que los antagonistas del TNF alfa al normalizar los niveles de SAA

• Casos anecdóticos de : – Rituximab – Abatecept

La inhibición del TNF α • TNFα induce la producción de

la proteína SSA en los hepatocitos así como IL-6 /IL-1

• TNFα recombinante aumenta el depósito de amiloide en el hámster sirio

• TNF favorece la expresión de productos finales glicados cuya interacción con la sustancia amiloide es responsable de la citotoxicidad y daño celular

Enlentece depósito

Atenúa interacción entre AA y receptores

Reduce síntesis precursores

TNFα

Amiloidosis,anti-TNFα: AR y EA • Etanercept treatment of renal amyloidosis complicating RA • Response to anti-TNFα treatment for 2ª renal amyloidosis in a

patient with ASp. • Anti-TNFα therapy in renal amyloidosis in refractory RA: a new

therapeutic perspective • Effective anti-TNFα therapy can induce rapid resolution and

sustained decrease of gastroduodenal mucosal amyloid deposits in reactive amylodosis associated with RA

• Long-term efficacy of infliximab treatment for AA-amyloidosis secondary to chronic inflammatory arthritis.

• A case of AA amyloidosis associated with AS effectively treated with infliximab.

• Complete reversal of neprhotic syndrome 2ª to amyloidosis in a patients with IBD and Ankylosing spondydilitis.

Inter Med J 2004 34:570-2; .Reumatismo. 2007;59:240-3; Rev Bras Reumatol. 2010 ;50:205-10; J Rheumatol. 2009 36:2409-15 Ann Rheum Dis 2009;68:759-761

Rheumatol Int. 2008;28:1155-9; Ren Fail. 2011;33:531-3.

Amiloidosis,anti-TNFα: AR y EA • Etanercept can induce resolution of renal deterioration in patients

with amyloid AA amyloidosis 2ª to RA. • A case with RA and systemic reactive AA amyloidosis showing rapid

regression of amyloid deposition on gastroduodenal mucosa after combined therapy of corticosteroid and atanercept

• Effect of etanercept on serum amyloid A protein (SSA levels) in patients with AA amyloidosis complicating inflammatory arthritis

• Efficacy of etanercept in patients with AA amyloidosis 2ª to RA. • Turkish experience in RA patients with clinical apparent amyloid

deposition. • Effectiveness of etanercept vs CFM as treatment for patients with

amyloid AA 2ª to RA • Abatacept may be effective and safe in patients with amyloid AA

amyloidosis 2ª to RA

Clin Rheumatol. 2010 ;29:1395-401; Rheumatol Int. 2011;31:247-50; . Clin Rheumatol. 2008 ;27:923-5. Clin Exp Rheumatol. 2007 25:518-22

; Amyloid 2013;20:245-50 ; Rheumatology (Oxford). 2012; Clin Exp Rheumatol 2014 32:501-8

Amiloidosis,anti-TNFα y EII • Infliximab as a treatment for systemic amyloidosis associated with

Cröhn's disease • Anti-TNF-α therapy for renal amyloid as a complication of Cröhn's

disease. • Effect of infliximab induction therapy on 2º systemic amyloidosis

associated with Cröhn's disease: case report and review of the literature.

• Successful use of maintenance infliximab for nephropathy in a patient with 2º amyloidosis complicating Cröhn's disease

• Infliximab in the treatment of amyloidosis 2ª to Cröhn´s disease • Secondary Amyloidosis in a patient with long duration Cröhn´s

disease treated with infliximab. • Renal amyloidosis associated with extracapillary glomerulonephritis

and vasculitis in a patient with IBD treated with infliximab

Gut 2006 55:744-5;QJM 2014;107:57-9; J Gastroenterol Liver Dis. 2013 ;22:333-6 ; Inter Med 2013;52:1899-902; Nefrologia. 2012 14;32:385-8; BioDrugs. 2010 241:15-7 Clin Nephrol. 2008;70:240-4;

Anti-αTNF y Amiloidosis AA • Anti-TNF α therapy in 15 patients with AA amyloidosis

secondary to inflammatory arthritides – 10 ♂,edad media 49´5 (29-70) – AA diagnosticada 3 años antes, todos con

confirmación histológica • Proteinuria 24 h 4´5 ± 3´4 gr/24 h • Crea: 178´4 ± 74 µmol/l • FG: 46 ± 23 ml/m

– 10 infliximab , 4 etarnecept , 1 ambos – AA progreso en 7, estable en 5, 3 mejoraron

Ottenberg Arthritis Rheum 2003;48:2019-2024

• Prospectivo, multicéntrico, 25 pacientes – Enfermedad de base 16±7 años (3-40,7) resistente

• 16 AR, 5 EA, 4 APs – Amiloidosis: 42±39 meses (1-148)

• Afectación renal 24 (96%) – Proteinuria 23, insuf. renal 19, ambas 18

• Tratamiento: • Infliximab 22, Etanercept 3

• Seguimiento 18±11 meses (1-50)

•Am J Med 2005;118:552-6.

N Baseline

mean + SD (range) End of follow-up

mean + SD (range)

C-reactive protein (mg/dl) 24 4.2±3 (0.6–11.1) 1.6±2 (0–10.2) <0.001

Erythrocyte sedimentation rate (mm) 24 75±28 (22–123) 52±30 (7–112) <0.001

Proteinuria (g/24 hours) 24 2.5±4.2 (0–14.5) 1±1.5 (0.3–4.9) 0.037

Serum creatinine (mg/dl) 25 1.8±1.2 (0.6–5.9) 1.7±0.9 (0.9–4.6) 0.085

Table 3. Biochemical outcomes after anti-tumor necrosis factor therapy

• Tres muertes • Mediana de Supervivencia desde diagnostico amiloidosis

141 meses (95% CI: 109 - 173)

• Mejoría o estabilización función renal en 80% • Disminución ≥50% proteinuria en 50%

• Prospectivo, multicéntrico, 36 pacientes – Enfermedad de base 14´3±10´3 años, resistente

• 21 AR, 8 EA, 4 APs, 1AIJ, 1 Still adulto, 1 SAPL – Amiloidosis: 2,7±3,4 años (0-13).

• 35 controles pareados sin amiloidosis: BIOBADASER • Tratamiento:

• Infliximab 29, Etanercept 7 • 17 (47%) (MTX, LF, CL), 14 (39%) GC

• Seguimiento 2,9± 1,7 años: 103 pac*año

Am J Med 2010 ;123:454-61

PCR

• Mediana supervivencia desde el diagnóstico AA: 12,2 años [9,1-15,2]

• Supervivencia acumulada: – a 5 años 90,6% – a 10 años 78,5%

• El grado de proteinuria al inicio aumentaba el riesgo de muerte en 10% por cada g prot/24 h

• La supervivencia del tratamiento con anti-TNFα fue similar en casos y controles: 4,1 años [3,4] vs 4,8 [4,1-5,4]

Tozilimumab y amiloidosis AA

• Actuación directa sobre IL6 • En común : la mayoría de

pacientes eran resistentes a anti-TNFα (etanercept)

• Tocilizumab puede ser efectivo en amiloidosis sistémica AA secundaria a AR, incluso en pacientes resistentes a anti-TNF-α

Ann Rheum Dis 2009;68:1235–1236;; J Clin Rheumatol. 2013;19:211-3 ; Amyloid. 2012 19:37-40; Ann Rheum Dis. 2013 ;72:464-5.; Modern Rheumatology,2014; 24: : 405-409

; Amyloid. 2011 18:235-9

Tozilimumab versus anti-TNFα

• Retro • N:42 pacientes • Dosis :8mg/4S • Numero anti-TNFα

previos: – 31→1 – 10→2 – 1→ 3

Comparison of the clinical utility of tocilizumab and anti-TNF therapy in AA amyloidosis

complicating rheumatic diseases. Oyuda Yl. Mod Rheumatol. 2014 ; 24:137-43

Nuevos fármacos

Eprodisato • 42% de reducción en el

empeoramiento renal, independiente de la función renal basal y de las concentraciones de SAA

• EMEA Resolución negativa (2008)

• No está comercializado actualmente en ningún país

Futuro • Búsqueda de ligandos que

estabilicen la conformación nativa de las subunidades proteicas

• Desarrollo de fármacos que interfieran con la unión de cofactores

• Desarrollo de fármacos que inhiban la adopción de la configuración β plegada

• Uso de chaperones para revertir la agregación

• Alteraciones del medio responsable de las vías de agregación

• Resorción del amiloide

Conclusiones • La amiloidosis es una enfermedad “conformacional” • La frecuencia de la amiloidosis AA disminuye • El espectro de la amiloidosis AA oscila de una fase

subclínica a otra clínica • La proteinuria es la manifestación princeps • El método diagnostico de elección es la biopsia de grasa

abdominal • Los factores de buen pronóstico son:

– Tener una función renal normal y escasa proteinuria – Carga amiloidea SSA <10 mg/L

• Es fundamental iniciar el tratamiento de forma precoz,si es posible con fármacos biológicos y si hubiese alguna contraindicación con inmunosupresores

–“ A treatable, not usually lethal disease complex of known nature, cause and pathogenesis”

Referencias del autor

• Rodríguez et al. Amiloidosis en las Espondiloartropatias. Med Clin (in press)

• Tejera et al. Amiloidosis en la enfermedad de Still Adulto.Med Clin 2014;143.92 • Fernández-Nebro A et al.Long term TNF α blockade in patients with amyloid A

amyloidosis complicating rheumatic disease. Am J Med 2010 ;123:454-61 • Fernández-Nebro A et al. Treatment of rheumatic inflammatory disease in 25 patients

with 2ª amyloidosis using tumor necrosis factor α antagonist .Am J Med 2005;118:552-6.

• Sallés M et al. Secondary amyloidosis induced by hydatid cyst. Med Clin 2004 16;123:519

• Ortiz-Santamaría et al. Treatment of AA amyloid with chlorambucil. Rheumatology. 2002 ;41:833

• Ortiz Santamaria et al. Anti-TNF treatment in secondary amyloidosis. Rheumathology 2003;42:1425-6

• Ortiz-Santamaría V et aL .Chlorambucil in the treament of secondary amyloidosis Med Clin 2000;114:679

• Gumá et al.Gout and secondary amyloid. Clin Rheumatol 1999;18:54-5. • Casado et al. Giant cell arteritis and 2ªamyloid: a matter of disease duration?J

Rheumatol. 1998 25:822 • Tena X. Pseudotumoral articular amyloidosis.Clin Exp Rheumatol 1994;12:317-20 • Tena X et al. Amiloidosis : tesaurismosis proteica.Med Clin 1994;103:348-56. • Borrás et al. Rapidly progressive kidney failure and amyloidosis AA. Med Clin 1991

;97:557

Referencias • Medicina basada en la evidencia

– Dember . Eprodisato in tre treatment of renal AA amyloidosis. New Engl J Med 2007;356:2349

• Revisiones – Roselló Procedimientos para el diagnóstico de amiloidosis.Med Clin

1985;84.323-36 – Hazenberg Where has secondary amyloid gone?Ann Rheum Dis

2000;59:577-79 – Dhillon. Amyloidosis in the rheumatic diseases Ann Rheum

Dis1989;48:696 -701 – Glenner . Amyloid deposits and amyloidosis New Engl J

Med1980;302;1333-43 – Gertz Secondary systemic amyloidosis Medicine (Balt) 1991;70:246 – Falk RH The systemic amyloidosis. New Engl J Med 1997;337:898 – Merlini. Molecular mechanism of amyloidosis. New Engl J Med

2003;349:583 – Lachman HL. The natural history and outcome in systemic AA amyloid.

New Engl J Med 2007;356:2361-71 – UpToDate 2014 Gorevic PD