AMILOIDOSIS Y ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL. CASO CLÍNICO

Autoras: Luz Martín Rodríguez* y Sandra Martín Téllez* Tutor: Dr Gabriel de Arriba de la Fuente** *Alumnas de sexto de medicina, Universidad de Alcalá de Henares **Profesor titular del departamento de Medicina y Especialidades Médicas de la Universidad de Alcalá de Henares. Jefe de Sección del servicio de Nefrología, Hospital Universitario de Guadalajara. Introducción

La amiloidosis secundaria (AA) corresponde a una forma de amiloidosis relacionada con procesos infecciosos crónicos o enfermedades inflamatorias crónicas. Se produce por una acumulación de la proteína AA, que deriva de un precursor plasmático de síntesis hepática denominado precursor sérico de la proteína amiloide A (SAA), reactante de fase aguda.

El principal órgano afectado en la amiloidosis AA es el riñón, siendo los hallazgos más frecuentes la proteinuria aislada, el síndrome nefrótico y la enfermedad renal crónica (ERC).

La AA es un complicación poco frecuente de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), habiendo sido descrita con más frecuencia en enfermedad de Crohn (EC) que en colitis ulcerosa (CU). A continuación presentamos el caso clínico de un paciente diagnosticado de CU, que tras 15 años de evolución y múltiples complicaciones por fístulas tras colectomía, presentó proteinuria e insuficiencia renal crónica (IRC) secundaria a amiloidosis.

Presentación del caso

Varón de 55 años que en octubre de 2014 presenta un deterioro agudo de la función renal.

No FRCV conocidos, no hábitos tóxicos. Alergia a Nolotil.

No nefrópatas en la familia.

Fue diagnosticado de CU en marzo de 1997 y en febrero de 1998 se le realiza una proctocolectomía con reservorio ileal. El paciente fue reintervenido un mes después por oclusión intestinal, sin recibir ningún fármaco para el tratamiento específico de CU.

En febrero de 2008 se amputa el reservorio por pouchitis y se realiza ileostomía terminal en FID. En 2011 comienza seguimiento en consulta por Servicio de

Nutrición. Posteriormente, el paciente presenta abscesos perianales de repetición que requieren drenaje y en 2012 ingresa por diarrea con pseudoobstrucción intestinal, con deshidratación severa e insuficiencia renal prerrenal. Reingresa ese mismo año por dolor abdominal y en la TC se evidencia una fístula crónica postquirúrgica que es drenada.

Fig 1. TC con contraste realizado en Octubre de 2012

Un año después requierió un nuevo ingreso por esta fístula sobreinfectada, realizándose una fistulografía en la que se vio que la colección había aumentado, por lo que se colocó catéter de drenaje. En junio de 2014 se repite esta prueba, limpiándose el trayecto fistuloso, que no llegaba a periné. En septiembre acude a Urgencias y ha de drenarse nuevamente un absceso perianal.

Fig 2. Fistulografía de julio de 2014

En octubre ingresa en Cirugía General por diarrea a través de la ileostomía y deterioro del estado general. Es entonces cuando el paciente presenta un deterioro agudo de la función renal con proteinuria en 24h de 5.44, en rango nefrótico; albúmina sérica de 24.8mg/dl, urea de 47 y creatinina sérica de 2.45mg/dl. Asimismo se objetivó una IgA de 906mg/dl y Hb de 8.8g/dl. Con el diagnóstico de Síndrome nefrótico bioquímico asociado a EII se plantea diagnóstico diferencial entre amiloidosis, glomerulonefritis membranosa y nefropatía mesangial IgA, realizándose para ello una biopsia de grasa subcutánea que fue negativa para depósitos de amiloide y programándose biopsia renal en diciembre. Ésta resultó compatible con el diagnóstico de amiloidosis renal AA, con 17/43 glomérulos esclerosados y el resto con depósitos amorfos hialinos amiloides PAS+ nodulares y mesangiales, rojo congo positivos. En dicho ingreso la creatinina pasó a 4.3mg/dl y la urea a 105mg/dl, a pesar de la rehidratación.

Fig 3: Tinción PAS Metenamina

Figura 4: Rojo Congo. Coloración verde manzana con luz polarizada

La Inmunohistoquímica fue igualmente positiva para AA, así como la Tioflavina T

Figura 5: Inmunohistoquímica: Amiloide A.

Figura 6: Inmunohistoquímica: Tioflavina T

Paralelamente se revisa ecografía renal, que mostraba quistes bilaterales simples, quiste complejo en polo superior renal izquierdo e hidronefrosis bilateral grado II. Se realizó TC con contraste ante la sospecha de fibrosis retroperitoneal, que fue descartada. Se realizó seguimiento inmediato del paciente, mediante ecografía abdominal post-biopsia, no observándose en la misma colecciones perirrenales ni fístulas arterio-venosas, persistiendo la hidronefrosis. Siete días después de realizarse la biopsia, el paciente ingresó de nuevo por diarrea y deterioro general. Ante la sospecha de amiloidosis gastrointestinal, se realiza gastroscopia con toma de biopsias duodenales, que fueron positivas para depósitos de material amiloide. Además se realizó ecocardiograma, que no fue sugerente de infiltración amiloide. Durante su estancia sufre una bacteriemia por S. aureus en relación con catéter central. Tras toma de suplementos nutricionales con regular tolerancia se decidió nutrición parenteral (NPT) domiciliaria. La función renal cayó hasta los 5mg/dl de creatinina tras depleción de volumen por diarrea a través de la ileostomía. El 23/12/14 se realizó valoración nutricional, con perdida de, al menos 7kg en los últimos 2 meses, presentando en la fecha intensa hiporexia. Se plantea dieta de protección renal y suplementos nutricionales v.o además de NPT por malnutrición crónica. En febrero del año siguiente, nuevo ingreso con vómitos y náuseas en relación con gastroparesia derivada de la amiloidosis, con deshidratación y deterioro de la función renal, presentando edemas con fóvea en las cuatro extremidades. Desde el servicio de Nutrición se decidió, ante la imposibilidad de alimentación oral por la amiloidosis secundaria y la ileostomía, iniciar NPT por catéter venoso central. En marzo reingresa por sepsis por Enterococo faecium asociado a catéter venoso central, reagudizándose su ERC, con acidosis metabólica severa e hiperpotasemia. Ingresa en programa de hemodiálisis domiciliaria. Se inicia seguimiento telefónico con la familia y a través del MAP y visitas por parte del equipo de cuidados paliativos. En abril refiere cuadro subagudo de fiebre cuantificada de hasta 38.8ºC, asociado a dolor en miembros inferiores y debilidad generalizada (persistía la sepsis por enterococo). Fue dado de alta a la semana de ingresar tras mejoría clínica, recibiendo NPT por vía femoral y colocando nuevo catéter.

En junio se iniciaron visitas domiciliarias por parte del servicio de Nefrología. A la exploración presenta edemas generalizados y disminución de la diuresis. Se toma analítica, confirmándose ERC grado IV por amiloidosis. Se indica continuar NPT y revisión en 1 mes. A los 10 días de la visita de los familiares a la consulta, el paciente presentó un deterioro progresivo y rápido del estado general, motivo por el que fallece el 24 de junio de 2015 en su domicilio. Discusión

La amiloidosis se caracteriza por el depósito extracelular de material proteico. El amiloide tiene como principales características la insolubilidad y la resistencia a la digestión proteica y produce la acumulación y destrucción del parénquima en los órganos afectados. La amiloidosis AA está formada por la proteína fibrilar A, con una estructura no inmunoglobulínica, que deriva de un precursor plasmático de síntesis hepática (SAA). El SAA es un reactante de fase aguda, por lo que se incrementa ante un estímulo inflamatorio o necrosis tisular mediada a través de citokinas como IL-1,6 y TNF-beta1

La amiloidosis AA afecta al 1% de la población2. En la actualidad, la principal causa de esta enfermedad son las enfermedades reumatológicas, especialmente la artritis reumatoide2, pero también puede producirse por espondilitis anquilosante, tuberculosis, bronquiectasias, EII o fiebre mediterránea familiar.

La EII como causa de amiloidosis AA es poco frecuente3 y han sido descritos más casos en EC que en CU3,4, con una incidencia de entre 3-6% en la primera y del 0.07% en la segunda3,4. Este claro predominio en EC parece estar relacionado con el curso tórpido y de mayor gravedad con la que suele cursar. Hay una clara predilección por el sexo masculino3,4 y suele aparecer tras 10-15 años de evolución de la EII, siendo más frecuente en pacientes con enfermedad fistulosa, abscesos y complicaciones supurativas, como en nuestro paciente. No obstante, se han descritos casos en los que se ha diagnosticado amiloidosis e EII sin periodo de latencia5.

La manifestación clínica de la enfermedad suele comenzar con síntomas inespecíficos como astenia, anorexia y pérdida de peso. Según avanza la enfermedad comienzan a desarrollarse síntomas organoespecíficos, siendo el riñón el órgano afectado con mayor frecuencia (hasta el 90% según las series)6,7. Suele presentarse con proteinuria, con frecuencia en rango nefrótico, y en casos avanzados insuficiencia renal. La segunda forma de afectación más frecuente es la gastrointestinal, en forma de diarrea, malabsorción o hemorragia digestiva. Otras localizaciones menos frecuentes son el corazón,

que se afecta con menos frecuencia que en la amiloidosis AL (en forma de insuficiencia cardíaca o trastornos de la conducción) hígado, bazo o tiroides.

Nuestro paciente comenzó con proteinuria en rango nefrótico, junto con un deterioro de la función renal progresiva hasta llegar a ser terminal. La existencia de amiloidosis renal, junto con diarreas de repetición que requirieron varios ingresos y el mal estado nutricional del paciente, hicieron sospechar afectación gastrointestinal, que fue confirmada mediante biopsia. Es llamativo en nuestro paciente que nunca recibió tratamiento específico para la CU y que, pese a que se realizó colectomía total precoz en el año 1998, continuó sufriendo procesos inflamatorios: pouchitis, fístula crónica postquirúrgica y varias bacteriemias por infección de catéteres.

El diagnóstico de amiloidosis requiere una alta sospecha clínica. El diagnóstico definitivo es histológico, mediante la demostración de depósitos de sustancia amiloide en biopsia renal. Estos depósitos se demuestran mediante afinidad de la muestra por el rojo Congo y birrefringencia verde manzana en el examen con luz polarizada8. Estudios inmunohistoquímicos con anticuerpos monoclonales específicos permiten determinar la variedad específica de amiloidosis. Actualmente, la punción aspirativa de grasa abdominal subcutánea es la técnica de elección en el diagnóstico de amiloidosis, por ser una técnica sencilla, de escaso riesgo y alta rentabilidad diagnóstica. No obstante, en caso de alta sospecha diagnóstica y negatividad de la aspiración de grasa abdominal subcutánea, se debe biopsiar el tejido con sospecha de afectación, como sucedió con este paciente al biopsiar riñón, para el diagnóstico definitivo.

La morbilidad y mortalidad de esta enfermedad son altas7. Los principales factores pronósticos son los valores de albúmina, creatinina y albuminuria de 24h. Las principales causas de muerte en estos pacientes son las infecciones, fenómenos hemorrágicos (sobre todo digestivos) e IR terminal. En nuestro caso, el paciente tuvo múltiples complicaciones infecciosas, afectación digestiva que comprometió severamente el estado nutricional del paciente y un deterioro severo de la función renal que, finalmente produjeron el fallecimiento.

El tratamiento debe enfocarse, a controlar la EII para disminuir el estímulo inflamatorio del hígado y así prevenir la producción de material amiloide o la progresión en caso de que ya haya aparecido al enfermedad9. Es controvertido el papel de la cirugía en pacientes con EII y amiloidosis. Se han descrito casos de mejoría en pacientes con EC sometidos a cirugía10, pero la mayoría de

casos se diagnostican en estos pacientes, por lo que no parece un factor suficiente para evitar la aparición de la enfermedad.

Por otro lado, una vez que se han demostrado los depósitos de amiloide, se debe tratar de evitar la progresión de la enfermedad. En este sentido, la colchicina ha demostrado eficacia, sobre todo en el contexto de AA secundaria a Fiebre mediterránea familiar, donde hay más experiencia en su uso11. También se han publicado casos en EII (sobre todo en EC) en los que el uso de la colchicina ha disminuido e incluso normalizado la proteinuria9,11. Los anti-TNF también parecen mejorar la supervivencia de estos pacientes, sobre todo al actuar sobre los procesos inflamatorios subyacentes al disminuir los niveles de SAA.

Finalmente, para los pacientes con enfermedad renal avanzada o terminal queda reservada la hemodiálisis y el trasplante renal, que suelen ser los únicos tratamientos eficaces11

Conclusión

La asociación entre amiloidosis e EII es baja, siendo mucho menos frecuente en CU respecto a la EC y con claro predominio en hombres. No obstante, debemos sospechar esta enfermedad en pacientes con EII de evolución tórpida y larga que presenten proteinuria o elevación de creatinina. Es necesario un diagnóstico precoz por la alta morbimortalidad de esta enfermedad. El tratamiento debe ir dirigido al control de la EII y por otro lado a disminuir el depósito de amiloide.

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