Amino Gluco Sido s

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ACTUALIZACIÓN

Clasificación

Teniendo en cuenta su estructura química el término másadecuado para denominar a este grupo de antibióticos seríael de aminoglucósidos aminocicletoles, ya que están forma-dos por un anillo aminociclitol de 6 carbonos, unido de ma-nera covalente a diferentes grupos de aminoazúcares. La es-pectinomicina está formada únicamente por un anilloaminocicletol y por tanto no es estrictamente un aminoglu-cósido. Se pueden clasificar atendiendo a su estructura quí-mica (tabla 1) o de manera más práctica se pueden dividir enaminoglucósidos con indicaciones generales que incluyengentamicina, tobramicina, amikacina y netilmicina y un se-gundo grupo que incluye aminoglucósidos con uso limitadoo indicaciones específicas como estreptomicina, kanamicina,

espectinomicina, neomicina y pa-romomicina1.

Mecanismo de acción

Los aminoglucósidos ejercen suacción al unirse al ribosoma bac-teriano, interfiriendo en la síntesisproteica. El ribosoma bacterianoestá formado por dos subunida-des: una grande (50S) constituidapor dos moléculas diferentes deARN ribosómico y unas 33 prote-ínas estructurales, y una subuni-dad pequeña (30S). El antibióticose une a sus dianas en la subuni-dad 30S (estreptomicina) o enambas subunidades (gentamicinay resto de aminoglucósidos), pro-duciendo un cambio conforma-cional en su estructura que va atener como resultado una dismi-nución importante de la tasa de

PUNTOS CLAVE

Farmacocinética. La absorción oral es escasa yse administran por vía intravenosa ointramuscular. Alcanzan una concentraciónmáxima que depende del volumen de distribución(Vd) del fármaco y se eliminan por filtradoglomerular sin metabolización hepática. Existencondiciones que alteran el Vd y el filtradoglomerular que pueden modificar su eficaciaclínica o incrementar la toxicidad.

Efectos secundarios. Los principales efectossecundarios de los aminoglucósidos sonnefrotoxicidad, ototoxicidad y con menosfrecuencia el bloqueo neuromuscular. Se debenvalorar las situaciones de mayor riesgo detoxicidad para prevenirlas mediantemonitorización de función renal y determinaciónde niveles plasmáticos del fármaco.

Posología. Existe una forma clásica deadministración 2 ó 3 veces al día y en los últimosaños se ha establecido la administración una vezal día. Los aminoglucósidos presentan unaspropiedades farmacodinámicas como el efectobactericida dependiente de dosis y el efectopostantibiótico que favorecen la administración endosis altas y en períodos más prolongados. Se hacomprobado en ensayos clínicos una eficaciasimilar y menos nefrotoxicidad cuando sonadministrados en monodosis. Se debeindividualizar la posología con niveles plasmáticosen situaciones de mayor riesgo de toxicidad,duración de tratamiento mayor de 5 días o eninfecciones graves en que se desea asegurar sueficacia.

Indicaciones. Los aminoglucósidos presentanactividad frente a una gran variedad de bacteriasaerobias, tanto gramnegativas comogrampositivas, aunque en este último caso suactividad es dependiente del sinergismo quepresentan, en asociación con antimicrobianos queactúan frente a la pared bacteriana.Se utilizan, asociados a otros antibióticos, en eltratamiento de infecciones graves por gérmenesgramnegativos y en endocarditis bacteriana porgrampositivos. Ocupan un papel importante en eltratamiento de infecciones por bacteriasmultirresistentes.

Antibióticosaminoglucósidos

A. Espinosa Gimenoa, P. Sanmartín Fenollerab

y J. Valverde Cánovasc

aUnidad de Medicina Interna. bÁrea de Farmacia. cÁrea de Laboratorio y Microbiología. Fundación Hospital de Alcorcón. Madrid.

TABLA 1Clasificación de losaminoglucósidos

Aminoglucósidos con anilloaminociclitol

Familia estreptomicina

Estreptomicina*

Familia kanamicina

Kanamicina*

Amikacina*

Tobramicina*

Dibekacina

Familia gentamicina

Gentamicina*

Netilmicina*

Sisomicina

Isepamicina

Familia neomicina

Neomicina*

Paromomicina*

Aminociclitol sinaminoglucósido

Espectinomicina*

*De uso habitual en España.

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síntesis proteica y la producción deerrores de lectura de mARN queconlleva la producción de proteí-nas anómalas. Para alcanzar su dia-na en el ribosoma, el aminoglucó-sido debe atravesar las membranascelulares de la bacteria; esto re-quiere un mecanismo de interac-ción con la membrana externa me-diante unión iónica entre residuosde la molécula de aminoglucósidocargados positivamente y el lipo-polisacárido bacteriano con carganegativa, seguida de un proceso de transporte activo dependientede energía y de potencial de óxido-reducción para poder atravesar lamembrana citoplásmica. Por ello,en situaciones de anaerobiosis conbaja tensión de oxígeno y bajo potencial de óxido-reducción, asícomo la presencia de cationes diva-lentes (Ca2+ y Mg2+), pH ácido e hi-perosmolaridad, como ocurre enlos abscesos o empiemas y frente amicroorganismos anaerobios, los aminoglucósidos son pocoactivos2.

Los antibióticos aminoglucósidos son bactericidas frentea bacilos gramnegativos, mientras que el resto de los anti-bióticos que actúan inhibiendo la síntesis proteica son bacte-riostáticos. El mecanismo por el que ejercen la acción bacte-ricida no está del todo claro, pero parece estar en relacióncon la síntesis de proteínas anómalas que alteran la permea-bilidad de la membrana de la bacteria3.

Mecanismos de resistencia bacteriana

Existen tres mecanismos por los que la bacteria puede hacer-se resistente a la acción de los antibióticos aminoglucósidos:alteración de la diana en la subunidad 30S del ribosoma(poco frecuente, afecta principalmente a la estreptomicina),modificaciones en los sistemas de transporte a través de lamembrana (resistencia de bajo nivel a todos los aminoglucó-sidos en Pseudomonas aeruginosa), y modificación de las molé-culas de aminoglucósido mediante la producción de enzimasmodificantes. De todos ellos, este último es con mucho elmás frecuente, y prácticamente el único que tiene relevanciaclínica.

Las enzimas modificantes actúan sobre los grupos ami-no o hidroxilo de los aminoglucósidos, generando compues-tos inactivos incapaces de actuar sobre el ribosoma. Se handescrito tres tipos de enzimas modificantes de aminoglucó-sidos: las acetiltransferasas (AAC), nucleotidil o adeniltrans-ferasas (ANT) y fosfotransferasas (APH). Su estudio y clasi-ficación es complejo, ya que existen al menos 30 enzimasdiferentes, alguna de ellas producida por más de un gen,cada una actuando sobre uno o varios aminoglucósidos,dando un perfil de resistencia diferente, y además una mis-

ma bacteria puede producir más de una enzima. Los genescodificantes de estas enzimas están situados principalmenteen plásmidos y trasposones, con una gran capacidad detransposición, lo que les ha permitido una rápida disemina-ción entre bacterias. Además, esto hace que con frecuenciase asocien a otros genes de resistencia, tanto en grampositi-vos como en gramnegativos4.

En la tabla 2 se muestra la sensibilidad de microorganis-mos gramnegativos y grampositivos frente a aminoglucósi-dos en la Fundación Hospital de Alcorcón.

Características farmacocinéticas

Absorción

Los aminoglucósidos no se absorben prácticamente en eltracto gastrointestinal (un 0,3-1,5% de la dosis administradaaparece en orina), aunque puede alcanzar niveles tóxicos eninsuficiencia renal o en pacientes con la mucosa intestinal in-flamada o ulcerada. Se administran por vía intramuscular oinfusión intravenosa. Tras la administración intramuscularson bien absorbidos, alcanzando concentraciones máximas alos 30-120 minutos de ser administrados. Tras su adminis-tración intravenosa se consiguen concentraciones máximas alos 15-30 minutos5,6. Otras rutas de administración son la víatópica (gentamicina), inhalatoria (tobramicina), oftálmica(gentamicina, tobramicina) e intratecal (gentamicina).

Distribución

Son antibióticos muy hidrosolubles y se unen poco a las pro-teínas plasmáticas, siendo su volumen de distribución (Vd)

ENFERMEDADES INFECCIOSAS (V)

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TABLA 2Sensibilidad en % frente a aminoglucósidos de los principales microorganismos. Fundación Hospital de Alcorcón. Madrid, 2004

Gramnegativos Gentamicina Tobramicina Amikacina

E. coli no productor de betalactamasa de espectro extendido (2.394) 90 90 99

E. coli productor de betalactamasa de espectro extendido (214) 74 48 88

Klebsiella pneumoniae (470) 93,6 92,1 98,9

Proteus mirabilis (356) 91,3 91,9 98,6

Enterobacter cloacae (133) 98,8 97,7 98,5

Citrobacter freeundii (50) 94 94 98

Providencia stuartii (57) 35,1 29,8 98,2

Serratia marcescens (36) 97,3 91,7 97,2

Morganella morganii (109) 60,6 88,1 97,2

Pseudomonas aeruginosa (529) 77,6 94,5 94,1

Acinetobacter baumanii (31) 32,3 54,8 54,8

Grampositivos

Staphylococcus aureus (547) 90,1

S. epidermidis (287) 53,7

S. saprophyticus (25) 96

Gentamicina 500 Estrep 1.000

Enterococcus faecalis (378) 77 60

Enterococcus faecium (49) 98 41Entre paréntesis número de cepas probadas.



similar al compartimento extravascular. Cuando el volumendel fluido extracelular disminuye, el Vd también disminuye yla tasa de eliminación se incrementa, y por tanto disminuyela vida media del fármaco. Existen diferentes situaciones clí-nicas que van a alterar el Vd y la velocidad de eliminación delos aminoglucósidos, y que se deben tener en cuenta parauna correcta dosificación (fig. 1). El Vd se incrementa engrandes derrames, fiebre, insuficiencia cardíaca congestiva yen pacientes críticamente enfermos. En estas condicionesdisminuye la concentración máxima (Cmáx) y esto tiene im-portancia clínica, ya que es un fármaco cuya capacidad bac-tericida depende de la Cmáx alcanzada. Al ser moléculas degran tamaño, con alta carga iónica y poco liposolubles, pene-tran poco en el interior de las células1,6. Se distribuyen bienen los fluidos corporales incluyendo el sinovial, peritoneal,ascítico y pleural. Se distribuyen lentamente en bilis, heces,próstata y fluido amniótico. No se distribuyen prácticamen-te en el sistema nervioso central y humor vítreo del ojo5.

Eliminación

Los aminoglucósidos se eliminan por filtración glomerular.Se excretan en la orina de forma inalterada en dos fases: laprimera es rápida, aproximadamente el 80-90% de la dosisadministrada; la segunda es más lenta como consecuencia dela acumulación en la corteza renal, de forma que la semividaplasmática es de 2 a 3 horas y la semivida en el parénquimarenal es más larga, entre 50 y 120 horas. Por lo tanto, la eli-minación del fármaco depende de la función renal. La he-modiálisis extrae aproximadamente el 50% de la dosis admi-nistrada y la diálisis peritoneal extrae una cantidad entre un20 y 30%6.

Farmacodinamia

Las propiedades farmacodinámicas de los fármacos hacen re-ferencia a la relación entre las fluctuaciones en la concentra-ción y su capacidad para inhibir o eliminar bacterias. Losaminoglucósidos poseen una capacidad bactericida que es de-pendiente de la concentración del fármaco. La ratio entre laCmáx y la concentración mínima inhibitoria (CMI) es unbuen predictor de eficacia clínica, alcanzándose una rápidaeliminación de bacterias con los aminoglucósidos cuando laratio Cmáx/CIM es de 10. Una segunda propiedad es el efec-to postantibiótico, que indica la persistencia de la supresióndel crecimiento bacteriano cuando la concentración del fár-maco disminuye. Este efecto se muestra tanto frente a bacte-rias grampositivas como gramnegativas y aumenta cuantomayor ha sido la Cmáx alcanzada; suele prolongarse entre 2y 4 horas. Otra propiedad de los aminoglucósidos es el fenó-meno de la resistencia adaptativa que consiste en la reduc-ción de la capacidad bactericida del antibiótico después deuna primera exposición al fármaco, y se produce por una dis-minución de la capacidad de atravesar la pared bacteriana.Aparece en las bacterias que sobreviven tras la exposición aconcentraciones de antibióticos menores de la CMI. Aumen-tando la Cmáx del fármaco se reduce la aparición de bacte-

rias mutantes con resistencia adaptativa. Estas tres propieda-des de los aminoglucósidos representan la base teórica paraadministrar los aminoglucósidos en monodosis, con concen-traciones altas y con espacio más prolongado7.

Efectos secundarios

Los efectos adversos más frecuentes de los aminoglucósidosson nefrotoxicidad y ototoxicidad. Ambos efectos están rela-cionados con las concentraciones séricas y con tratamientosprolongados. También pueden producir dermatitis alérgica,reacciones alérgicas, angioedema, rash cutáneo, fiebre porfármacos, hepatitis o discrasias hematológicas. Además, me-nos frecuentemente pueden producir bloqueo neuromuscu-lar con parálisis muscular aguda y apnea secundaria1.

Nefrotoxicidad

Es debida a la reabsorción parcial de los aminoglucósidospor las células del epitelio del túbulo proximal, producién-dose acumulación en la corteza renal, dando como resultadola degeneración de las células tubulares por alteración es-tructural y funcional. Los aminoglucósidos catiónicos seunen a los fosfolípicos aniónicos de las células tubulares pro-ximales y son transportados por una proteína aniónica (me-galina); después son captados por endocitosis y se acumulanen lisosomas, cuya función posiblemente inhiben. A no serque la toxicidad sea grave, se suele producir una insuficien-cia renal no oligúrica. El daño renal es reversible porque lascélulas tubulares proximales poseen capacidad de regenera-ción. La nefrotoxicidad de amikacina, gentamicina y netil-micina es similar, y mayor con tobramicina y estreptomi-cina8.

ANTIBIÓTICOS AMINOGLUCÓSIDOS

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Concentraciónplasmática

Aumentado

Volumen dedistribución

DisminuidoObesidadDeshidratación

AncianosInsuficiencia renal

Aumentado

Filtradoglomerular

Disminuido

Insuficiencia cardíacaPaciente críticoHepatopatíaGrandes quemadosEmbarazo

NiñosFibrosis quística

Fig. 1. Disponibilidad de aminoglucósidos en situaciones especiales.



Ototoxicidad

La ototoxicidad es irreversible y está relacionada con la ca-pacidad del aminoglucósido de acumularse en la perilinfa yendolinfa del oído interno donde destruye de forma irrever-sible las células sensoriales vestibulares y cocleares hasta lle-gar el nervio auditivo. El primer síntoma de toxicidad cocle-ar suele ser el tinnitus de tono agudo. Si no se interrumpe eluso del fármaco se disminuye la capacidad auditiva de altafrecuencia, y enseguida progresa a la capacidad auditiva debaja frecuencia y la audición de la voz humana. La pérdida deoído de alta frecuencia a menudo no se detecta a menos quese practique una audiometría. La toxicidad vestibular se ma-nifestará por una etapa aguda con cefalea, náuseas, vómitos ydificultad para conservar el equilibrio, a continuación sobre-viene una fase crónica que se caracteriza por manifestacionesde laberintitis crónica, donde el signo más notable es la ata-xia, y por último una fase compensatoria por mecanismos vi-suales y propioceptivos 1,9,10.

Bloqueo neuromuscular

Es una complicación poco frecuente, pero grave, que puedeocurrir con todos los aminoglucósidos. Se manifiesta por mi-driasis, parálisis fláccida y debilidad de la musculatura respi-ratoria que puede conducir a apnea. Se ha relacionado con laperfusión intravenosa rápida, con alteraciones iónicas comohipomagnesemia, hipocalcemia y fármacos que bloquean latransmisión neuromuscular. La administración de gluconatocálcico intravenoso puede revertir el cuadro1,10.

Control clínico de la toxicidad

Es importante reconocer las situaciones o los pacientes enlos que existe un mayor riesgo de toxicidad renal como enpacientes ancianos, enfermedad renal previa, insuficienciahepática, administración de fármacos nefrotóxicos, hipoten-sión, duración del tratamiento y niveles valle elevados deaminoglucósidos.

La relación exacta entre la concentración del fármaco yla toxicidad no está definida con precisión, aunque ésta esmayor con niveles elevados. No obstante, se puede presentarinsuficiencia renal aguda incluso a pesar de mantener los ni-veles en los rangos establecidos. La administración del ami-noglucósido en una sola dosis al día parece ser menos nefro-tóxica, por ser saturable la capacidad de absorción por lascélulas del túbulo proximal. Existe una variación circadianaen la filtración glomerular, siendo más bajos durante el perí-odo de descanso. En un estudio reciente, se observa un me-nor nivel de toxicidad cuando el aminoglucósido se adminis-tra a la 1:30 horas p.m.11.

La capacidad de penetración en estas células depende delas propiedades catiónicas del grupo amino, que se unirían aun grupo aniónico de los fosfolípidos de la membrana. Se hapostulado que la administración de moléculas que compitancon los cationes del grupo amino, como verapamilo o ni-

trendipino, la alcalinización de la orina o la administraciónde antagonista de la megalina disminuiría la nefrotoxicidad,aunque está por demostrar su aplicación en la clínica12.

Con excepción de la evaluación clínica y la realización deaudiometrías, no hay actualmente manera práctica de super-visar la toxicidad vestibular. Los factores de riesgo asociadoscon ototoxicidad son similares a los enumerados para nefro-toxicidad, siendo la duración del tratamiento el factor másimportante, por acumulación del fármaco en las células sen-soriales.

Indicaciones y empleo empírico

Espectro de actividad antimicrobiana

Son muy activos frente a la mayoría de los miembros de la fa-milia Enterobacteriaceae, como Escherichia coli, Klebsiella, Pro-teus, Enterobacter, Salmonella, Shigella o Serratia; Providenciastuartii puede presentar cepas resistentes con cierta frecuen-cia. También muestran gran actividad frente a Pseudomonasaeruginosa, siendo la tobramicina la más activa, y frente aotros bacilos no fermentadores de importancia clínica comoAcinetobacter. Los aminoglucósidos como la estreptomicinason activos frente a Brucella spp. y Mycobacterium tuberculosis,mientras que la amikacina es más activa frente a otras mico-bacterias atípicas. También son sensibles in vitro otros géne-ros bacterianos como Campylobacter, Aeromonas, Haemophilus,Legionella o Pasteurella. La espectinomicina se usa en el tra-tamiento de la infección por Neisseria gonorrhoeae. Los ami-noglucósidos no presentan actividad frente a bacterias anae-robias, Stenotrophomonas maltophilia o Burkholderia cepacia. Enlo referente a bacterias grampositivas, los aminoglucósidospresentan actividad frente a Staphylococcus, Streptococcus, Ente-rococcus y Listeria monocytogenes; no son activos frente a Strep-tococcus pneumoniae10.

Indicaciones empíricas

Los aminoglucósidos se han empleado tradicionalmente enclínica, generalmente asociados a otros agentes antimicro-bianos, en el tratamiento empírico de infecciones gravesdonde pueden estar implicados bacilos gramnegativos aero-bios como infecciones del tracto urinario, neumonía aso-ciada al respirador o shock séptico. En estas indicaciones empíricas una vez que la bacteria ha sido identificada el aminoglucósido es sustituido por un antibiótico menos tóxi-co hasta completar el curso del tratamiento. Como veremosmás adelante los estudios actuales no siempre indican un cla-ro beneficio del tratamiento combinado en estas indicacionesempíricas. En el tratamiento de infecciones por cocos gram-positivos los aminoglucósidos se emplean en el tratamientode infecciones graves por enterococo y en el tratamiento dela endocarditis bacteriana, buscando un efecto sinérgico con laasociación a agentes betalactámicos. Existen enfermedadesdonde los aminoglucósidos tienen una indicación concreta oespecífica (tabla 3).


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Endocarditis infecciosaLos aminoglucósidos se usan en combinación con betalactá-micos o glucopéptidos en el tratamiento de las endocarditisinfecciosas (EI) producidas por estreptococo, estafilococo oenterococo. La asociación de antibióticos en la EI busca unefecto sinérgico con la finalidad de obtener una mayor efica-cia o un acortamiento en la duración del tratamiento.

En la endocarditis sobre válvula nativa producida porStreptococcus del grupo viridans y Streptococcus bovis sensibles apenicilina con CMI < 0,125 µg/l un curso corto de antibióti-co de 2 semanas asociando un betalactámico con gentamici-na es igual de eficaz que un tratamiento de 4 semanas con be-talactámico solo. El tratamiento corto de 2 semanas esapropiado en pacientes sin insuficiencia cardíaca o valvular yen ausencia de foco séptico metastásico, vegetación menorde 10 mm y ausencia de fiebre en los primeros 7 días de tra-tamiento13-15 (tabla 4).

El género Enterococcus presenta resistencia intrínseca debajo nivel frente a aminoglucósidos, ya que su pared dificul-ta la entrada del antibiótico en la bacteria, por lo que es ne-cesario el efecto sinérgico con antimicrobianos que alteren lapared bacteriana, como betalactámicos o glucopéptidos, quepermiten que el aminoglucósido llegue a su diana. Los ente-rococos con CMI para la gentamicina > 500 µg/l o para la es-treptomicina > 2.000 µg/l se consideran resistentes de altonivel. En los casos de alto nivel de resistencia a gentamicinase puede esperar resistencia cruzada a otros aminoglucósi-dos, aunque la estreptomicina puede ser sensible. En las ce-pas sensibles a aminoglucósidos una pauta de tratamiento de4-6 semanas de altas dosis de antibiótico betalactámico aso-ciado a gentamicina son necesarios para erradicar la infec-ción. Esta terapia prolongada de aminoglucósidos puede serorigen de toxicidad, por lo que se deben monitorizar los ni-veles plasmáticos, y será necesario realizar estudios para va-lorar la duración óptima del aminoglucósido en la endocar-ditis por enterococo16.

En la endocarditis por S. aureus o estafilococos coagulasanegativos se asocia a gentamicina durante 3-5 días si es sobreválvula nativa, y durante 14 días sobre válvula protésica al tra-tamiento con cloxacilina o vancomicina. No obstante, tal aso-ciación no ha demostrado variar la evolución clínica global,aunque en algunos estudios se reducen las complicacionesembólicas y se consigue antes la defervescencia. Probable-mente en la endocarditis estafilocócica sólo la producida so-bre válvula protésica muestre mayor eficacia el tratamientocombinado sin que sea necesario añadir aminoglucósido enválvula nativa17. En la endocarditis derecha de pacientes adic-tos a drogas por vía parenteral (ADVP) es eficaz la asociaciónde un aminoglucósido junto con betalactámico en un trata-miento corto de 2 semanas.

Es tema de controversia en la EI el esquema de adminis-tración del aminoglucósido una vez al día. Ésta fue desacon-sejada inicialmente debido a los resultados desfavorables deestudios experimentales en la endocarditis enterocócica rea-lizados en 1980. Estudios posteriores realizados en modeloanimal y experimental han mostrado eficacia similar en es-

quemas de administración una ovarias veces al día. Los ensayos clí-nicos en seres humanos se limitan alos realizados en EI sobre válvulanativa por estreptococos sensibles apenicilina, donde el esquema deadministración de aminoglucósidouna vez al día se ha mostrado efi-caz, y por tanto se recomienda suuso13. Aunque se han comunicadocasos aislados de eficacia en EI porenterococos tratados con monodo-sis de aminoglucósidos18, serán ne-cesarios ensayos clínicos para reco-mendar su uso.

Neutropenia febrilLos pacientes con fiebre y neutro-penia de alto riesgo pueden tratar-se con un antibiótico de amplio es-


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TABLA 3Indicaciones de aminoglucósidos

Indicaciones empíricas

Endocarditis infecciosa

Sepsis y shock séptico

Neutropenia febril

Infecciones respiratorias

Neumonía asociada a respirador, fibrosis quística, bronquiectasias

Infección del tracto urinario

Infección intraabdominal

Enfermedad inflamatoria pélvica, profilaxis en cirugía

Indicaciones específicas

Infecciones por bacilos gramnegativos aerobios

Infecciones por cocos grampositivos

Brucelosis

Gonorrea

Infección por micobacterias

Amebiasis

Criptosporidiasis

Encefalopatía hepática

TABLA 4Pauta de aminoglucósidos en endocarditis bacteriana

Pauta (semanas) Dosis aminoglucósido1 Niveles aminoglucósido

S. viridans y S. bovis

CMI Pen < 0,1 µg/ml Gen (2) + Pen o Cef(2) 3 mg/kg/día

CMI Pen 0,1-0,5 µg/ml Gen (2) + Pen o Cef(4) 1,5 mg/kg/8 h3 Pico (1 h) 3 mg/l

CMI Pen > 0,5 µg/ml Pauta de enterococo 1,5 mg/kg/8 h3 Valle: < 1 mg/l

Enterococo

CMI Gen < 500 µg/ml Gen (4-6) + Pen (4-6)2 1,5 mg/kg/8 h3 Pico (1 h) 20 mg/l

CMI Gen 500-2.000 µg/ml Estrep (4-6) + Pen (4-6)2 7,5 mg/kg/12 h4

(sensibles a Estrep)

S. aureus

Válvula nativa Gen 3-5 días + Cloxa o vanco (4-6) 1,5 mg/kg/8 h3 Pico (1 h) 3 mg/l

Válvula protésica Gen (2) + Cloxa o vanco (4-6) 1,5 mg/kg/8 h3 Valle: < 1 mg/l

Gen: gentamicina; Pen: penicilina; Cef: ceftriaxona; Estrep: estreptomicina; Cloxa: cloxacilina; Vanco: vancomicina; CMI:concentración mínima inhibitoria.1Dosis de aminoglucósido para función renal normal.2Seis semanas si síntomas más de 3 meses.3No exceder de 80 mg cada 8 horas.4No exceder de 1 g día.



pectro, como una cefalosporina con actividad antipseudomo-na (cefepime) o carbapenem (imipenem-cilastina, merope-nem) en monoterapia o asociado a un aminoglucósido (ami-kacina, gentamicina o tobramicina). La ventaja teórica de laasociación sería buscar un efecto sinérgico en sepsis por ba-cilos gramnegativos o evitar la aparición de bacterias resis-tentes durante el tratamiento19. Un metaanálisis que incluye7.807 pacientes de ensayos clínicos aleatorizados que com-paran la asociación de aminoglucósidos a un antibiótico be-talactámico frente a monoterapia con betalactámico nomuestra que el tratamiento combinado sea superior al trata-miento con monoterapia20.

Síndrome de sepsis y shock sépticoEn el tratamiento empírico de pacientes con sepsis o shockséptico la monoterapia con un antibiótico betalactámico deamplio espectro (carbapenem o cefalosporina de tercera ycuarta generación) es tan eficaz como el tratamiento combi-nado con un aminoglucósido21. Un metaanálisis que incluye7.586 pacientes y que analiza el tratamiento empírico en pa-cientes con síndrome de sepsis en no inmunodeprimidos nomuestra que el tratamiento combinado con aminoglucósidosea superior a monoterapia con betalactámicos, existiendomayor toxicidad en el tratamiento combinado22. No obstan-te, se ha comprobado que un tratamiento inadecuado inicialen pacientes con shock séptico se asocia con mayor mortali-dad. Por tanto, aunque no exista una clara evidencia, la aso-ciación de un antibiótico betalactámico de amplio espectrojunto a un aminoglucósido o una quinolona, dependiendodel foco de infección, es una práctica habitual en pacientescríticamente enfermos, cambiando la pauta inicial por otracon espectro más estrecho y menos tóxica, una vez conocidoel germen causal23.

Infecciones respiratoriasDentro de las infecciones respiratorias existen tres entidadesdonde los aminoglucósidos son utilizados: fibrosis quística,bronquiectasias y en neumonía nosocomial. Los pacientescon fibrosis quística sufren infecciones respiratorias frecuen-tes por Pseudomonas aeruginosa. Tobramicina asociada a unbetalactámico con actividad frente a Pseudomonas aeruginosadurante 10-14 días es el régimen terapéutico clásico durantelas exacerbaciones. Se han realizado diferentes ensayos clíni-cos que comparan la eficacia del tratamiento combinado debetalactámico más aminoglucósido frente a monoterapia conaminoglucósido o betalactámico, y de la revisión sistemáticade dichos ensayos no se puede inferir una conclusión firme,debido a la heterogeneidad de los diferentes estudios24. Laforma de administración de tobramicina en monodosis diariaes igualmente eficaz y es menos nefrotóxica que tres veces aldía25. La tobramicina administrada en forma de aerosol in-halado es eficaz en el tratamiento crónico de estos pacientes,permitiendo la administración de manera ambulatoria.Como desventaja puede aparecer tos y sibilancias durante laadministración del aerosol y la posibilidad de aparición decepas resistentes en tratamientos crónicos26. La farmacociné-tica de los aminoglucósidos en los pacientes con fibrosisquística es diferente, presentando un mayor Vd y rápida eli-minación renal, lo que obliga a emplear dosis mayores.

En pacientes con bronquiectasias de curso complicadocon necesidad de más de 4 cursos de antibióticos al año y ais-lamientos repetidos de Pseudomonas aeruginosa se ha ensaya-do la administración de tobramicina en solución inhalada,consiguiendo la erradicación en esputo en un 22% de ellos,aunque la mejoría clínica y funcional fue mayor27.

En la neumonía nosocomial están implicados bacilosgramnegativos a menudo resistentes a múltiples fármacos. Eltratamiento empírico debe dar cobertura a miembros de lafamilia Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiellapneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcenses y S. aureus. Enlos casos de neumonía nosocomial grave que presenten fac-tores de riesgo de infección por Pseudomonas aeruginosa (tra-tamiento con corticoides, estancia prolongada en Unidad deCuidados Intensivos y bronquiectasias) o en la neumoníaasociada a ventilador se recomienda tratamiento combinadode una quinolona o un aminoglucósido más uno de los si-guientes antibióticos: cefalosporina con actividad antipseudo-mona como ceftazidima o cefepime, imipenem, aztreonamasociado o no a vancomicina según el riesgo de infección porS. aureus meticilin resistente28.

Infecciones del tracto urinarioEn las pielonefritis agudas (PNA) existen diversas alternati-vas para inicio de tratamiento antibiótico empírico. En lasPNA que no requieren ingreso hospitalario el tratamientoantibiótico empírico se suele iniciar con una cefalosporina deamplio espectro, un aminoglucósido o una quinolona y trasobservar la mejoría clínica se continúa el tratamiento por víaoral con una cefalosporina o quinolona. En las PNA que re-quieren ingreso hospitalario se recomienda el inicio de trata-miento con una quinolona, un aminoglucósido con o sin am-picilina o una cefalosporina de amplio espectro con o sin unaminoglucósido por vía parenteral29,30. En nuestro medio,donde la tasa de resistencia de E. coli a quinolonas es alta, sesuele iniciar tratamiento con amoxicilina-clavulánico o unacefalosporina de tercera generación, asociando un aminoglu-cósido en dos situaciones: cuando exista sospecha de infec-ción por microorganismos resistente a antibióticos (portadorde sonda urinaria, manipulación de vía urinaria, hospitaliza-ción reciente, uso reciente de antibióticos) y/o con clínica desepsis grave o shock séptico. La aparición de E. coli produc-tora de betalactamasa de espectro ampliado (BLEA) se ob-serva cada vez con más frecuencia y dificulta el tratamientode infecciones producidas por estas cepas. La asociación deamikacina y quinolonas muestra actividad sinérgica in vitroen cepas de E. coli productoras de BLEA y retrasa la apari-ción de este tipo de resistencia31. Los aminoglucósidos pue-den ser una alternativa a los carbapenem en el tratamiento deestas cepas. En la tabla 2 se muestra la sensibilidad a amino-glucósidos en cepas de E. coli productoras y no productotrasde BLEA en la Fundación Hospital de Alcorcón. En infec-ciones de orina, la forma de administración una vez al día seha mostrado igualmente eficaz y menos tóxica que la formaclásica de administración 2-3 veces al día.

Infecciones intraabdominalesEn el tratamiento empírico de infecciones intraabdominalesgraves, se debe dar cobertura a bacterias entéricas gramne-


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gativas, grampositivas y anaerobios. Es apropiado el inicio detratamiento con un betalactámico de amplio espectro comopiperacilina-tazobactam o un régimen combinando antibió-ticos: aminoglucósido más agente antianaerobio (clindamici-na o metronidazol) o cefalosporina de tercera o cuarta gene-ración más agente antianaerobio32. Añadir inicialmente unaminoglucósido a una cefalosporina probablemente no seabeneficioso.

Indicaciones específicas

Infecciones por gramnegativos aerobiosEs de especial consideración la baja tasa de resistencias enenterobacterias en nuestro medio, a pesar de los muchosaños de utilización de los aminoglucósidos, mientras que laresistencia a otros grupos de antibióticos como quinolonas obetalactámicos está en alarmante aumento. Esto convierte alos aminoglucósidos en fármacos especialmente útiles en eltratamiento de bacterias gramnegativas multirresistentes,donde con frecuencia se convierten en la única alternativaposible. Éste es el caso de las cepas de Escherichia coli o Kleb-siella pneumoniae productoras de BLEA, Providencia o Pseudo-monas aeruginosa multirresistentes.

En las bacteriemias por gramnegativos existen algunasventajas potenciales en el uso de tratamiento antibióticocombinado al inicio del cuadro, como incrementar la proba-bilidad de que la bacteria sea sensible, al menos, a uno de loscomponentes del régimen, prevenir la aparición de resisten-cias o una reducción de mortalidad buscando un efecto adi-tivo o sinérgico con la combinación. Un metaanálisis de losestudios realizados no muestra sin embargo una reducciónde mortalidad en el tratamiento combinado, aunque anali-zando por subgrupos en relación con la bacteria causante debacteriemia se observa que en las producidas por P. aerugi-nosa sí existe una reducción de mortalidad al asociar amino-glucósidos33.

Infecciones por grampositivosYa hemos comentado el papel de los aminoglucósidos en lasendocarditis bacterianas producidas por bacterias gramposi-tivas y la resistencia a aminoglucósidos en Enterococcus. El gé-nero Staphylococcus no tiene mecanismos intrínsecos de resis-tencia de bajo nivel, como Enterococcus. Habitualmente sonbacterias sensibles, y cuando presentan mecanismos de resis-tencia son por producción de las mismas enzimas que paraEnterococcus. En S. aureus, el gen que le confiere resistencia alos betalactámicos (gen mecA) casi siempre está asociado agenes de resistencia a aminoglucósidos, por lo que la resis-tencia a meticilina se asocia a resistencia a gentamicina.

Las meningitis y endocarditis producidas por Listeria mo-nocytogenes son tratadas con ampicilina asociada a gentamici-na para conseguir una más rápida eliminación de la bacteria.Se combina con trimetropin-sulfametoxazol en pacientesalérgicos a la penicilina.

Otras indicaciones específicasEl tratamiento de la brucelosis aguda requiere la combina-ción de 2 antibióticos para reducir la tasa de recaídas que se

produce con monoterapia. Un régimen óptimo es la combi-nación de doxiciclina durante 45 días asociada a aminoglucó-sidos como estreptomicina 14 días, netilmicina 7 días o gen-tamicina 7 días34. La estreptomicina es considerada eltratamiento clásico de la tularemia, pudiéndose empleartambién gentamicina35; como alternativa se puede empleardoxiciclina o quinolonas.

La paromomicina no se absorbe por vía oral y es dema-siado tóxica para utilizarla por vía sistémica. Se utiliza prin-cipalmente en el tratamiento de determinadas infeccionescomo criptosporidiasis intestinal, amebiasis intestinal y porsu efecto sobre la flora bacteriana del colon en el tratamien-to sintomático de la encefalopatía hepática. La neomicina,igual que el anterior, sólo se administra por vía oral y se uti-liza junto con eritromicina o metronidazol en la profilaxispreoperatotia de la cirugía electiva de colon. También estáindicada en el tratamiento de la encefalopatía hepática ycomo tratamiento tópico en la otitis media externa. La es-pectinomicina ha sido utilizada en el tratamiento de la infec-ción gonocócica, siendo relegado en esta indicación actual-mente por quinolonas o cefalosporinas.

En el tratamiento de las infecciones por micobacterias,debido a la toxicidad que se deriva de un tratamiento pro-longado, los aminoglucósidos no son fármacos de primeralínea. Estreptomicina y kanamicina son utilizados comofármacos de segunda línea en las infecciones por Mycobacte-rium tuberculosis asociado a otros fármacos tuberculostáti-cos. En las infecciones por M. avium complex el aminoglu-cósido utilizado en asociación con otros fármacos es laamikacina.

Posología

Los aminoglucósidos se administran en dosis múltiples dia-rias (sistema convencional) o en dosis única diaria, siendo ne-cesaria la individualización de dosis mediante la monitoriza-ción de fármacos en determinadas situaciones. La dosisinicial se establece según el peso, siendo necesario en pa-cientes obesos un ajuste de dosis, teniendo en cuenta el pesocorporal ideal. En pacientes con función renal comprometi-da, los regímenes de dosificación deben disminuir de acuer-do con la disfunción renal y la gravedad de la infección. Elajuste de dosis en la insuficiencia renal se realiza disminu-yendo la dosis inicial, alargando el tiempo de administracióno ambos.

Administración en dosis múltiples

Tradicionalmente se administran cada 8 horas gentamicina,tobramicina, netilmicina y cada 12 horas amikacina. Se ad-ministrará una dosis de carga y una dosis de mantenimiento.La dosis de carga es independiente de la función renal y laCmáx alcanzada puede variar dependiendo del Vd (fig. 1). Ladosis de carga para gentamicina, tobramicina y netilmicina esde 2 mg/kg y de 7,5 mg/kg para amikacina. En la tabla 5 semuestra la posología en pacientes con función renal normaly en distintos grados de afectación renal36.


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Administración en dosis única diaria

Ya hemos comentado las características farmacodinámicas delos aminoglucósidos que favorecen la administración en do-sis única diaria. La administración única parece tan eficaz ymenos nefrotóxica, ya que los intervalos prolongados se hanasociando con una reducción del antibiótico acumulado en laregión cortical renal, y en cuanto a la ototoxicidad ésta no seve incrementada. Se han realizado, en las últimas décadas,muchos estudios comparando los dos regímenes de adminis-tración, y los resultados apuntan a una eficacia y toxicidad si-milar37,38. La administración en dosis única diaria se ha ex-tendido en la práctica clínica, sin embargo, si bien reduce elriesgo de toxicidad, no lo elimina completamente, por ello estambién necesaria la monitorización de niveles plasmáticos,especialmente en terapias prolongadas. La dosis diaria en pa-cientes con función renal normal de gentamicina y tobrami-cina es de 5 mg/kg (7 mg/kg en pacientes con Vd elevado),para amikacina 15 mg/kg y para netilmicina 6 mg/kg. La do-sis inicial y el intervalo en función del aclaramiento de crea-tinina se muestra en la tabla 636.

Individualización posológica mediantemonitorización plasmática

Por ser los aminoglucósidos antibióticos de estrecho mar-gen terapéutico cuya toxicidad se relaciona con las concen-traciones plasmáticas, la individualización posológica me-diante monitorización plasmática es necesario plantearla enciertas situaciones clínicas: pacientes con función renal de-teriorada o sometidos a hemodiálisis, signos o síntomas denefro y/o ototoxicidad, más de cinco días de tratamiento,pacientes con más de 60 años, falta de respuesta al trata-

miento, infección grave como en-docarditis o septicemia que re-quiera monitorización para asegu-rar eficacia o sinergia, pacientescon fiebre, obesidad o modifica-ciones del volumen del fluido ex-tracelular (deshidratación, diarrea,edemas, postquirúrgicos, gesta-ción, grandes quemados, etc.) oneonatos6. En la monitorizaciónde los niveles de antibiótico, losniveles pico se determinan paraasegurar eficacia y los niveles vallepara reducir el riesgo de toxicidad.

En la pauta de administraciónen multidosis los niveles pico se de-terminan 30 minutos después de fi-nalizar la administración intrave-nosa y los niveles valle antes de lasiguiente dosis. Los niveles picopara gentamicina y tobramicina sesitúan entre 6-10 µg/ml y valle in-feriores a 2 µg/ml y para amikacinael nivel pico es 20-35 µg/ml y valle1-4 µg/ml.

En la pauta de administración en monodosis, el nivel va-lle se determina entre 18 y 24 horas tras la dosis, teniendocomo objetivo un nivel menor de 1 µg/ml para todos los ami-noglucósidos. Se han construido diferentes métodos paraajustar la dosis de antibiótico tras la determinación de un ni-vel a las 6-14 horas de su administración, construyendo unnomograma y comparando el nivel obtenido para decidirmantener el mismo esquema o incrementar el intervalo dedosis a 36 ó 48 horas7.

Asociaciones

Como se ha indicado anteriormente, los aminoglucósidos seemplean asociados a agentes antimicrobianos, buscando unefecto sinérgico o aditivo para el control de la infección. Lasprincipales combinaciones se realizan con betalactámicos so-los o asociados a inhibidores de betalactamasa (ácido clavu-lánico, sulbactam, tazobactam), carbapenem (imipenem, me-ropenem), vancomicina o doxiciclina. No suelen combinarsecon quinolonas, excepto en el tratamiento específico de in-fecciones por micobacterias.

Interacciones farmacológicas

La nefrotoxicidad resulta aumentada cuando se asocian fár-macos potencialmente nefrotóxicos como cidofovir, anfote-ricina B, vancomicina, agentes inmunosupresores como ci-closporina y agentes citotóxicos como cisplatino. El riesgode ototoxicidad aumenta con diuréticos potentes como elácido etacrínico y la furosemida. El bloqueo neuromuscularaumenta con las sales de magnesio, bloqueadores neuromus-culares, anestésicos hidrocarburos halogenados por inhala-


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TABLA 6Dosis única diaria de aminoglucósidos en adultos con intervalo de dosificación ajustado por el aclaramiento de creatinina

CrCl: >80 CrCl: 80-60 CrCl: 40-60 CrCl: 30-40 CrCl: 20-30 CrCl: 10-20 CrCl: < 10

Fármaco mg/kg/ mg/kg/ mg/kg/ mg/kg/ mg/kg/ mg/kg/mg/kg/24 24 horas 24 horas 24 horas 48 horas 48 horas 24 horas

y postHD

Amikacina 15 12 7,5 4 7,5 4 3

Tobramicina 5 4 3,5 2,5 4 3 2

Gentamicina 5 4 3,5 2,5 4 3 2

CrCl: aclaramiento de creatinina (ml/min); HD: hemodiálisis.Ajuste de dosis en pacientes obesos (>30% peso ideal).

TABLA 5Dosificación múltiple diaria de aminoglucósidos en adultos con intervalo de dosificación, ajustado porel aclaramiento de creatinina

Fármaco CrCl: > 90 (dosis mg/kg) CrCl: 50 a 90 CrCl: 10 a 50 CrCl: < 10

Amikacina 7,5 cada 12 horas 60-90% cada 12 horas 30-70% cada 12-18 horas 20-30% cada 24-48 horas

Gentamicina 1,7 cada 8 horas 60-90% cada 8-12 horas 30-70% cada 12 horas 20-30% cada 24-48 horas

Tobramicina 1,7 cada 8 horas 60-90% cada 8-12 horas 30-70% cada 12 horas 20-30% cada 24-48 horas

CrCl: aclaramiento de creatinina (ml/min). Ajuste de dosis en pacientes obesos (>30% peso ideal)Peso ideal (varones): 50 kg + 0,9 kg por cm por encima de 152 cm.Peso ideal (mujeres). 45,5 kg + 0,9 kg por cm por encima de 152 cm.



ción o transfusiones masivas de sangre citratada. Las mezclasextemporáneas de aminoglucósidos con antibióticos beta-lactámicos puede originar una inactivación mutua39.

Consideraciones especiales de su empleo clínico

Limitaciones al empleo en monodosis

Existen algunas limitaciones al empleo en monodosis, comoen aquellas situaciones clínicas donde no se haya demostra-do un beneficio claro como en la endocarditis bacteriana oen el embarazo, y cuando las concentraciones plasmáticas delfármaco sean poco predecibles como en aquellas situacionesclínicas con reducción del aclaramiento de creatinina o au-mento del Vd (grandes quemados, hepatopatía, ascitis o pa-cientes críticos con edemas generalizados).

Velocidad de administración

Los aminoglucósidos deben ser diluidos en suero y admi-nistrados en 30-60 minutos, con la finalidad de evitar losinfrecuentes episodios de bloqueo neuromuscular. No obs-tante, un estudio realizado en niños y adolescentes en queel aminoglucósido fue administrado en bolo en varios mi-nutos no mostró toxicidad atribuible al método de adminis-tración40.

Embarazo

Los aminoglucósidos se clasifican en la categoría C de la Foodand Drug Administration (FDA) durante el embarazo. Puedencruzar la placenta y aunque no son teratogénicos y existe unaausencia de datos en cuanto a nefrotoxicidad y ototoxidadneonatal, su uso debe evitarse si no es imprescindible. Encaso de emplearse se debe tener en cuenta el incremento delVd y el aumento del aclaramiento durante el embarazo, loque obliga a emplear dosis mayores. No ha sido establecidala dosificación en monodosis durante el embarazo por la au-sencia de estudios7.

Insuficiencia renal

Se debe evitar su administración en pacientes con insuficien-cia renal a fin de evitar una disminución de la funcionalidadrenal. En estas condiciones existe una disminución del acla-ramiento renal y del Vd del fármaco. En caso de necesidadde su empleo la dosis inicial debe estar basada en el aclara-miento de creatinina, pudiendo utilizarse la fórmula deCockcroft-Gault, calculando el aclaramiento por el peso ide-al, indicado sobre todo en pacientes obesos:

Clcr (ml/min) = (140-edad) x peso idealCreatinina sérica x 72

Contraindicaciones

Está contraindicado en casos de hipersensibilidad conocidaa aminoglucósidos. Se debe evitar su uso en pacientes coninsuficiencia renal, insuficiencia hepática o afectación audi-tiva vestibular y coclear; si es imprescindible en estas situa-ciones debe usarse el mínimo tiempo posible. También sedebe evitar su uso en situaciones que induzcan bloqueo neu-romuscular como miastenia gravis, hipocalcemia o hipo-magnesemia.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis

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