AMINOÁCIDOS INHIBIDORES: EL GABA Y LA GLICINA

GABA, fue identificado por primera vez como constituyente químico del SNC en 1950, es el principal neurotransmisor inhibitorio en el SNC.

El GABA se biosintetiza a partir del principal y más abundante neurotransmisor excitador, el acido glutámico que a través de la enzima descarboxilasa del ácido glutámico (GAD), enzima dependiente de fosfato de piridoxal (Vitamina B6) , se convierte al GABA. Sin embargo, una parte importante del Glutamato y del GABA provienen de la glutamina que existen en las células gliales. Por otra parte, el principal mecanismo de bioinactivacion del GABA, es a través de un mecanismo e recaptura por un transporatdor específico dependiente de sodio. Desde el punto de vista metabólico, el GABA es catabolizado a través de la enzima GABA-transaminasa (GABA-T) a semialdehido succínico, metabolito que se usa para la síntesis de ácido glutámico. La GABA-T, es inhibida por la vigabatrina, lo que fundamenta su utilidad clínica como antiepiléptico.

La sinapsis GABAérgica. El ácido y aminobutirato (GABA) se sintetiza a partir del glutamato a través de una descarboxilasa (1), la glutamato-des-carboxilasa (GAD). El GABA puede liberarse hacia el espacio sináptico directamente o desde almacenes vesiculares (2). Una vez fuera de la terminal, el GABA puede ocupar receptores postsinápticos (3), los cuales se han clasificado en tipo A (GABAA) o el tipo B (GABAB). El aminoácido puede recaptarse (4), ocupar autorreceptores (AR), que usualmente son tipo B (5), o metabolizarse por la transaminasa del GABA (GABA-T) (6).

Una vez liberado el GABA, este interacciona con receptores específicos , los que se localizan tanto en el astrocitos comocomo en las neuronas del SNC, donde se ha caracterizado dos tipos de receptores:

RECEPTOR GABAA. Es un canal e cloro activado por ligando. Es el receptor GABA mas abundante e interviene en los procesos rápidos de transmisión de tipo inhibidor. Es una glucoproteina formada por cinco subunidades polipéptidicas, los cuales son dos copias de la subunidad α , dos copia s de la subunidad β y una copia de la subunidad ϒ. Es modulado por las benzodiacepinas y barbitúricos, asi como por los alcoholes. Su antagonista es la BICUCULINA, tiene una intensa acción convulsivante y es capaz de bloquear la mayoría de las síntesis GABA-érgicas. su agonista es el MUSCIMOL, dotado de propiedades alucinógenas.

RECEPTOR GABAB. Es un receptor metabotopico, su activacion da lugar a una inhibicion de la adenilciclasa, a un aumento de la conductancia de K+ y disminucion de Ca+2. Su agonista es el baclofen, fármaco de utilidad como relajante muscular.

Se ha caracterizado un TERCER TIPO DE RECEPTOR que es un canal de cloruro. Este receptor no se une a al bicuculina (agonista GABAA) y ni al baclofeno (agonista GABAB) .Tampoco es modulado por las benzodiacepinas y barbituricos.

El otro neurotransmisor inhibidor de importancia, particularmente en el tallo cerebral y la

médula espinal, es la GLICINA. Su efecto es similar al del GABA: hiperpolarización (inhibición) por aumento de la conductancia al cloro. Esta inhibición puede ser antagonizada por la estricnina, otra sustancia convulsivante.

CATECOLAMINASDOPAMINA: Hasta hace relativamente poco tiempo, se pensaba que la dopamina era sólo un producto intermedio del metabolismo de las catecolaminas.

La sinapsis dopaminérgica. La dopamina (DA) se sintetiza a partir de la tirosina, a través de los mismos pasos enzimáticos que la sinapsis noradrenérgica: la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I); la DOPA-descarboxilasa la convierte en dopamina (2). La DA puede almacenarse (3) para de allí liberarse (4). Una vez liberado el neurotransmisor puede ocupar receptores postsinápticos (5), metabolizarse, recaptarse (6) u ocupar autorreceptores (AR) (7). Dentro de la terminal, la DA puede metabolizarse por la monoamino-oxidasa mitocondrial, que da lugar al ácido dihidroxifenilacético (DOPAC) (8).

VÍAS DOPAMINÉRGICAS DEL SNC:

Se han descrito tres sistemas dopaminérgicos principales en el cerebro:

1. SISTEMA NIGROESTRIADO: Comprende la sustancia nigra, el núcleo caudado y el putamen. Este sistema participa en la regulación motora y constituye el sustrato neuroanatómico en la enfermedad de Parkinson e en la corea de Huntington.

2. SISTEMA MESOLIMBICO Y MESOCORTICAL: Constituidos por prolongaciones nerviosas que conectan al sistema troncoencefálico con el tegumento ventral, áreas límbicas como el núcleo accumbens y con la corteza frontal. Estos sistemas están implicados en fenómenos de adición de drogas.

3. SISTEMA TUBEROINFUNDIBULAR: Está formado por fibras nerviosas intermedias y los cuerpos neuronales se localizan en el núcleo arqueado del hipotálamo, con

proyección a la hipófisis y eminencia media. Este sistema está involucrado en la regulación de las hormonas hipofisarias.

LOS RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS :

Desde el punto de vista farmacológico, se hace referencia a dos tipos:

RECEPTOR D1: Que englobaría al D1 y D5; acoplados a proteínas G que estimulan la adenilato ciclasa y cataliza al formación del segundo mensajero, el AMPC.

RECEPTOR D2: Correspondiente a las isoformas D2, D3 y D4; acoplados a proteínas G, pero que inhiben la formación de AMPC.

La administración de agonistas de receptores de dopamina, como la APOMORFINA O BROMOCRIPTINA, reducen la actividad dopaminérgica al actuar sobre autoreceptores D2. Por el contrario, la administración de antagonistas de receptores D2, como fármacos antipsicóticos, aumentan la actividad de estas neuronas, ya que bloquean el mecanismo de retroacción negativa que ejerce la dopamina sobre ellas.

La enfermedad de Parkinson se asocia a un déficit de dopamina en el sistema nigroestriado. Los fármacos que se emplean aumentan la disponibilidad de dopamina esas áreas :

La levodopa: precursor de la dopamina, que atraviesa al barrera hematoencefalica y se metaboliza en el SNC para dar lugar a la dopamina.

La entacapona: inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa(COMT), que incrementa concentración extracelular de dopamina.

NORADRENALINA: tiene funcion como neurotransmisor, tanto a nivel SNC,como an nivel periferico.

La biosintesis se realiza a partir de la tirosina que por un mecanismo de transporte activo se incorpora al boton terminal. Ya dentro de la presinapsis, la tirosina constituye el sustrato de la hidroxilasa de la tirosina y se convierte a la dihidroxifenilalanina(DOPA). Esta molecula por medio de un adescarboxilasa de al DOPA se transforma a dopamina(DA), la cual es captada por als vesícuals sinapticas de las terminaciones adrenérgicas centrales y, ahí dentro esta esta al dopamina βhidroxilasa que cataliza al conversión de dopamina a noradrenalina.

La diferencia más importante en el SNC es el catabolismo, ya que el producto final de la degradación es el 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenglicol (MHPG), en el lugar del ácido vanililmandélico (VMA). La presencia de ese metabolito en las determinadas áreas del cerebro se usa para evaluar la actividad noradrenérgica.

VÍAS NORADRENÉRGICAS:

Las principales fibras noradrenérgicas nacen de dos sitios principales del tallo cerebral:

EL LOCUS COERULEUS: Estas neuronas dan lugar a cinco haces de fibras principales, que llegan al tálamo, hipotálamo, hipocampo, bulbo olfatorio, y muchas otras áreas, para eventualmente terminar en la corteza cerebral.

EL ÁREA TEGMENTAL LATERAL: aquí las vías descendentes van hacia la medula espinal, que regulan los procesos autónomos y el control de la nocicepción, y vías ascendentes hacia el hipotálamo.

Todas las vías noradrenérgicas tienen efecto inhibidor. Casi todas las áreas en las que hay proyecciones noradrenérgicas con origen el locus coeruleus (fenómenos de alerta y vigilancia) tienen receptores βadrenérgicos. También hay autorreceptores α2

adrenérgicos, que tiene efecto regulador de la actividad noradrenérgica.

RECEPTORES ADRENÉRGICOS:

RECEPTORES α: tiene dos subtipos: α1: acoplados a proteínas G que estimulan al efector fosfolipasa C que cataliza

la formación de segundos mensajeros, el trifosfato de inositol y el diacilglicerol α2: está en la presinapsis y se encuentra acoplado a la proteína G, la que inhibe

la adenilciclasa y por ende, la síntesis de AMPC.

RECEPTORES β (β1, β2 y β3): están acoplados a la proteína G que estimulan la adenilatociclasa y cataliza la formación del segundo mensajero, el AMPC.

Tenemos algunos fármacos, como la ANFETAMINA, que favorecen mecanismos noradrenérgicos, aumenta el estado de alerta o incremento de la percepción de sensaciones.

Las neuronas noradrenérgicas son diana de fármacos, como:

OPIÁCEOS: reducen en el locus coeruleus la actividad de neuronas descendentes, que actúan inhibiendo interneuronas encefálinergicas ene lasta dorsal de la medula espinal. Estas mismas neuronas aumentan su actividad durante el síndrome de abstinencia de opiáceos. De hecho, los agonistas α2-adrenérgicos, como ola CLONIDINA, que disminuye la actividad de estas neuronas, se usan para aliviar los síntomas del síndrome de abstinencia de opiáceos. Este también es útil para el tratamiento de la hipertensión debido a su acción inhibidora sobre fibras noradrenérgicas del tegmento lateral reguladoras de la actividad de las neuronas preganglionares simpáticas.

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS: alteran la recaptación de noradrenalina, lo que ha sugerido la implicación de este neurotransmisor en síndromes depresivos.