Aminoglicosidos , vancomicina, oritavancina

AMINOGLUCÓSIDOSVANCOMICINAORITAVANCINA

MARÍA ANILLO OROZCO

DORIS BULA ANICHIARICO

NACIRA FUENTES DE ORO

KAREN PATERNINA ARRIETA

Universidad de Cartagena

Facultad de medicinaV semestre

AMINOGLUCÓSIDOS

Estreptomicina 1954Dos o más aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a un núcleo de hexosaSon bactericidas concentración dependienteDerivados de especies como Streptomyces or MicromonosporumSon sustancias polares, responsable de farmacocinética:

Absorción oral reducida. Escasa concentración en LCR. Se excretan por riñón.

Uso principalmente en bacterias Gram negativas aerobiasInterfieren en la síntesis de proteínas Pueden presentar resistencia bacteriana.Efectos tóxicos importantes (ototoxicidad y nefrotoxicidad).

INTRODUCCIÓN

MECANISMO DE ACCIÓN

AMINOGLUCÓSIDOS

FASE I DEPENDIENTE DE ENERGÍA: El transporte a través de le membrana citoplasmática depende de su potencial eléctrico.

FASE II QUE DEPENDE D E ENERGÍA: Las proteínas aberrantes se insertan a la membrana, alteran la permeabilidad.

Jesús Flórez,(2005). antibióticos aminoglucósidos. Farmacología humana 4ta edición, 1129-1140

AMINOGLUCÓSIDOS

MECANISMO DE ACCIÓN


AMINOGLUCÓSIDOS

FARMACOCINÉTICA

ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN

Son polares, su absorción vía gastrointestinal es casi nula.

Pico máx : IM: 60 min Infusión IV: 30 min

Poca unión a proteínas plasmáticas.Se distribuyen por líquido extracelular. Pocas concentraciones en LCR. (1µm/ml)Concentraciones altas endolinfa y perilinfa de

oído interno.Pasan placenta. NO SON METABOLIZADOS.

PRODUCENALTERACION

Medio anaeróbico

cationes bivalentes

Hiperosmolaridad

pH bajo


AMINOGLUCÓSIDOS

AREA BAJO LA CURVA


AMINOGLUCÓSIDOS

FARMACOCINÉTICA

ELIMINACIÓN

Excretados por filtración glomerular.Semivida de 2 a 3 h

ANTIBIÓTICO Tmáx (h) SEMIVIDA ACTIVO EN ORINA (%)

ESTREPTOMICINA 0,5-1 2.5 50- 70

GENTAMICINA 0,5-1 2-3 80-90

TOBRAMICINA 0,5-1 2-3 80-95

AMIKACINA 0,5-1 2-2,5 80-95

NETILMICINA 0,5-1 2-2,5 70-75


ANTIBIÓTICO DOSIS TOTAL DIARIA (mg/kg/día)

DOSIS MÚLTIPLE

INTERVALO (h)

NIVLES PLASMÁTICOS ESPERADOS

Adultos Niños Máx. Min

GENTAMICINA 3,5 6 - 7,5

8 4-8 1-2

TOBRAMICINA 3,5 6 - 7,5

8 4-8 1-2

NETILMICINA 4 - 6,5 7,5 8 – 12 4-8 1-2

AMIKACINA 15 15 8 - 12 20 -30 5- 10

AMINOGLUCÓSIDOS

DOSIS

INDICADORES DE FUNCIÓN RENAL

Se recomienda monodosis


AMINOGLUCÓSIDOS

FARMACODINAMIA

FACTORES QUE MODIFICAN CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE AMINOGLUCÓSIDOS

Volumen de distribución en los RN (agua 60% del peso corporal)

Personas obesas, la dosis debe calcularse según el peso corporal ideal.

Pacientes con edema o ascitis

Pacientes con fibrosis quística

La fiebre puede acortar la semivida


AMINOGLUCÓSIDOS

FARMACODINAMIA

CONSIDERACIONES

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada debe realizarse un control de dosificación y repetirlo cada 5 – 7 días

En falla renal grave debe ser continua para evitar niveles tóxicos.

Monitoreo en recién nacidos y prematuros.

Son eliminados por hemodiálisis y diálisis peritoneal


AMINOGLUCÓSIDOS

REACCIONES ADVERSAS

TOXICIDAD ACÚSTICA

Detectable en 0.5 a 5% de los pacientes.En la perilinfa la semivida se prolonga hasta 10-12 hMantener dosis debajo de 10 µg/ml para la gentamicina,

tobramicina y 40 µg/ml para la Amikacina.

MANIFESTACIONES

Tinnitus

Sensación de ocupación del conducto auditivo


AMINOGLUCÓSIDOS

REACCIONES ADVERSAS

MECANISMO:

1. Se une la fosfatidilinositol de la membrana.

2. En el interior, ingresa a los lisosomas formando Cuerpos mieloides o citosegregasomas

3. Inhiben fosfolipasas A1, A2, C1 fosfolipasas.

4. superada la capacidad de los lisosomas , se liberan y producen muerte celular.

RIESGO

Edad avanzada

Mujeres en embarazo

Enfermedad renal previa

Acidosis metabólica

EFECTO NEFROTOXICIDAD

Detectable en 5 -20% de los pacientes.Lesión en el túbulo proximal y del glomérulo.Evento reversible.


AMINOGLUCÓSIDOS

RESISTENCIA

Alteración del sitio blanco

Impermeabilidad de la membrana externa

Enzimas modificantes de aminoglucósidos (EMA)

• Enzima acetilante AAC(3)-II que inactiva gentamicina, pero no amikacina

Aminoglucósido-acetiltransferasas (AAC)

• Adenilan ciertos grupos hidroxilos

Aminoglucósido-adeniltranferasas (AAD)

• Adenilan ciertos grupos hidroxilos

Aminoglucósido-fosfotransferasas (APH)

Metilaciónpostranscripcional del ARNr

Modifica todas las copias de ARNr 16S


GARAMYCIN

GENTAMICINA

Importante en el tratamiento de infecciones graves por bacilos gram(-)

Aminoglucósido de primera elección contra casi todos los aerobios gram (-)

GENTAMICINA

Aplicaciones terapéuticas de la gentamicina y otros aminoglucósidos:

No mezclar penicilinas y aminoglucósidos

Goodman y Gilman, Fármacos antimicrobianos, aminoglucosidos. Bases Farmacológicas de la terapeutica. 11 Ed pag 1237-1253

Dosis : 3-5 mg / kg/ día

P.AERIGINOSA

SERRATIAS

ENTEROBACTER

KLEBSIELLA

BACILOS GRAMNEGATIVOS

Combinar con una cefalosporina para el tratamiento de infecciones graves causadas por:

GENTAMICINA


INFECCIÓN DE VÍAS URINARIAS:

Cura más de 90% de la infecciones

no complicadas de vías urinarias

inferiores

Eficacia de una sola dosis IM de

5 mg/Kg/dia

Tratamiento inicial para Pielonefritis en grave

estado.

Su acción disminuye

con: pH bajo, e hiperosmolaridad.

Aminoglucósidos Junto con

β Lactámico (protección amplia

y eficaz)

GENTAMICINA


NEUMONÍA:

Personas hospitalizadas

Unión a respiradoresartificiales

Disminución deLas defensas

Ineficaz para tratar la neumonia adquirida en la comunidad (anaerobios, s neumoniae)

No es muy eficaz por la dificultad en lograr las concentraciones terapéuticas

Poca Concentración En tejido inflamados y en tejidos con baja presion de oxigeno

Combinación con Β. Lactámicos

en neumonías deorigen

nosocomial

GENTAMICINA


OTRAS APLICACIONES

SEPSIS

Se sospecha que el agente causal es la P.auruginosa, para ello se administra penicilina combinada con gentamicina, amikacina o netilmicina

APLICACIONES LOCALES

Es muy lenta si se aplica en pomada

Pero si se administra en grandes zonas corporales como en los quemados esta puede alcanzar concentraciones plasmaticas de 4µg/ml y hasta puede aparecer en orina

PERITONITISPeritonitis secundaria a diálisis peritonealDespués de su aplicación IM o IV en personas dializadas se logran concentraciones intraperitoneales suboptimas

GENTAMICINA


MENINGITIS Es aplicable en infecciones causadas por gram negativos resistentes a β-lactamicos

Si esta indicada es ideal que se administre directamente en los ventrículos cerebrales (0.03mg por ml de LCR ó 0.1mg de amikacina por ml de LCR)Los efectos benéficos de la administración directa en niños esta en duda

INFECCIONES POR MICROORGANISMOS GRAM (+)

Estan indicados en muy pocos casos de infecciones por gram positivo pero su uso es decisivo para salvar vidas• Endocarditis por enterococo en

combinacion con penicilina• Endocarditis de válvula tricúspide por

estafilocos combinada con nafcilina

OTRAS APLICACIONES

GENTAMICINA


EFECTOS ADVERSOS

OTOTOXICIDAD

IRREVERSIBLE

NEFROTOXICIDAD

IRREVERSIBLE

Bloqueoneuromuscular0.05-5%. Afección

vestibular y coclear

Vestibular: vértigo coclear: hipoacusia.

Por acumulación deFármaco en el oído A causa de adminis-

tración continua.

5-25%. Relacionadocon la cantidad

de fármacoadministrada

Incremento de 0.3 mgde creatinina

Acumulación defármaco en lacorteza renal.

PrincipalEn túbuloproximal

GENTAMICINA


AMIKIN

Resistencia a las enzimas que inactivan aminoglucósidos.

Útil en casos de resistencia a gentamicina y tobramicina

Rápida absorción.

Dosis: 15mg/kg/día Tto inicial en infecciones

Nosocomiales por bacilos gram (-) (Serratia, Proteus, P.

aeruginosa)

Activo contra: cepas de Klebsiella,

Enterobacter y E. coli.

Eficaz contra M.

tuberculosis.

Tto en infecciones Sistémicas

por micobacteri

as

AMIKACINA


CEPASRESISTENTES

Flavobacter

AcinetobacterProvidencia

AMIKACINA


TOBRAMICINA

Se administra con β-lactámico.

Potencialidad contraP. aeruginosa.

Conveniente en el Tratamiento contra

pseudomonas

Bacteriemia

Osteomielitis

Neumonía.

•Escasa actividad en combinación con penicilina en cepas de enterococos.

•Ineficacia contra micobacterias.

TOBRAMICINA


APLICACIONES TERAPÉUTICAS:

VANCOMICINA

Sta. Aureus resistentes

1956 1958 1980 1986

Descubrimiento de la Vancomicina

a partir del Streptomyces Orientalis

La FDA aprueba su uso

Aparición de SAMR

Enterococcusresistentes

UN POCO DE HISTORIA

1996

Vancomycin 1956Streptomyces orientalis

VANCOMICINA


COCOS GRAM +

Catalasa +Racimos

Staphylococcus

Catalasa –Cadenas

Streptococcus

Coagulasa +S. aureus

Coagulasa -S. epidermidisS. saprophyticus

Hemólisis

Parcial

total

β

No

S. pneumoniae S. viridans

Grupo AS. PyogenesGrupo BS. agalactiae

γEnterococusPeptostreptococcus(anaerobio)

Bacilos Gram +•Clostridium (anaerobio)•Corynebacterium,Listeria•Nocardia, Actinomyces•Bacillus

VANCOMICINA

P. Murray ,K ,Rosenthal ,M.Pfaller microbiologia medica 5ta ed

F.Lowy ,Staphylococcus aureus Infections, N Engl J Med. 1998;339:520-532.

STAPHYLOCOCCUS AUREUS

PVL

VANCOMICINA

LESIONES CAUSADAS POR STAPHYLOCOCCUS

VANCOMICINA

Necrotizing Pneumonia

Banthia et al. Infect Dis Clin Pract. 2005;13:132-138.

ARN-polimerasa

ÁCIDOS NUCLEICOS

SÍNTESISPROTEÍNAS

ANTIBIÓTICOS : DIANAS

ADN girasa

VÍAS METABÓLICAS

PARED CELULAR: Peptidoglicano

MEMBRANA

VANCOMICINA

MEMBRANA CITOPLÁSMICA

CÁPSULA

G GG G G GM

PP

M

PP

M

PP

M

PP

M

PP

M

PP

G GG G G GM

PP

M

PP

M

PP

M

PP

M

PP

M

PP

Murray, R. P., Microbiologia De Patric Murray, 2006, Morfologia, sintesis y estructura de la pared celular de las bacterias. Capitulo 5,. pag, 20.

CÁPSULA

G GG G G GM

PP

M

PP

M

PP

M

PP

M

PP

M

PP

G GG G G GM

PP

M

PP

M

PP

M

PP

M

PP

M

PP

ELONGACIÓN DEL PEPTIDOGLICANO

----UDP

M

PP

----UDP

M

PP

----UDPG G ----UDP

Murray, R. P., Microbiologia De Patric Murray, 2006, Morfologia, sintesis y estructura de la pared celular de las bacterias. Capitulo 5,. pag, 20.

CÁPSULA

G GGM

PP

M

PP

M

PP

G GGM

PP

M

PP

M

PP

G G G M

PP

M

PP

M

PP

G G GM

PP

M

PP

M

PP

G M

PP

GM

PP

ELONGACIÓN DEL PEPTIDOGLICANOMurray, R. P., Microbiologia De Patric Murray, 2006, Morfologia, sintesis y estructura de la pared celular de las bacterias. Capitulo 5,. pag, 20.

G GGM

PP

M

PP

M

PP

G GGM

PP

M

PP

M

PP

G G G M

PP

M

PP

M

PP

G G GM

PP

M

PP

M

PP

G M

PP

GM

PP

CÁPSULA

GLUCOSILTRANSFERASASTRANSPEPTIDASAS/CARBOXIPEPTIDASAS

Murray, R. P., Microbiologia De Patric Murray, 2006, Morfologia, sintesis y estructura de la pared celular de las bacterias. Capitulo 5,. pag, 20. Elsevier

MECANISMO DE ACCIÓNVANCOMICINA

GlicopéptidoBactericida tiempo dependiente Administración infusión IV y nunca IMVida media: 6 h30% unión a proteínas plasmáticasVd: 0.5 a 0.8 L/kg Distribución amplia en todos los tejidos : pleura, pericardio, sinovia, fluído ascítico, menínges inflamadas, filtrado 90% se excreta por filtración glomerular.

VANCOMICINA

ANTÍDOTO: METIL PREDSILONA, HIDROCORTISONA

Goodman y Gilman, Fármacos antimicrobianos, . Bases Farmacológicas de la terapeutica. 11 Ed

PHARMACODYNAMICINDICES AND OUTCOME

Time

Conc

entr

ation

Cmax = Peak

CmiTrough

n =

MIC

PAE

T > MIC

AUC / MIC

Cmax / MIC

Craig. Infect Dis Clin North Am. 2003;17:479-501.Rybak. Am J Med. 2006;119:S37-S44.

20-50(μg/ml)

< 1 - 5(μg/ml)

VANCOMICINA

6 h

VANCOMICINA

1. Para el tratamiento de infecciones severas causadas por Gram(+) resistentes a β-lactámicos.

2. Para el tratamiento de infecciones por Gram (+) en pacientes que tienen alergias severas a β-lactámicos.: angioedema, shock anafiláctico, espasmo laríngeo o broncoespasmo.

3. En el tratamiento de la diarrea asociada a antibióticos, cuando fracasa el tratamiento con metronidazol al 4º o 5º día.

VANCOMICINAUSO APROPIADO DE LA VANCOMICINA POR EL CENTER FOR

DISEASE CONTROL (CDC).

4. En profilaxis antibiótica en cirugía cuando existen antecedentes de alergia severa a β-lactámicos.

5. En profilaxis antibiótica en la instalación de marcapasos definitivo cuando existe una hospitalización prolongada antes del procedimiento (>7 días).

6. En profilaxis quirúrgica en implantes de prótesis en hospitales con alta endemia de SARM o S. Coagulasa negativos meticillin resistente.

VANCOMICINAUSO APROPIADO DE LA VANCOMICINA POR EL CENTER FOR

DISEASE CONTROL (CDC).

Approved indications

(MRSA infections)endocarditissepticemiaLower respiratory tract

Infections skin

orally for C. difficile enterocolitis

VANCOMICINA

ANTIBIOTICS HAVING FOOD AND DRUG ADMINISTRATION APPROVAL FOR USE IN MRSA INFECTIONS

APLICACIONES TERAPÉUTICASClorhidrato de vancomicina en forma de polvo estéril para

solución.

Administración lenta en lapso

de 60 min

Dosis: 30 mg/Kg al día en adultos.

Para meningitis: 60mg/Kg al

díaConcentración de 15 44g/ml

Dosis pediátricas: Neonatos:

15mg/Kg al día; luego 10 mg/Kg

cada 12h.Lactantes: 15 mg/ Kg y luego 10 mg/Kg cada

8 h.Niños: 10mg/Kg

cada 6h

En casos de anefria

funcional: 1g cada semana es efectivo.

Vancomicina oral (cápsulas) en colitis seudomembranosaDosis: 125 a 250 mg cada 6h.

VANCOMICINA


COMPETENCIAS

Hidratar De ser administrada en un periodo >30 minDiluida en 200 ml de dextrosa 5% Se debe purgar la vena Vigilar función renal: Cockroft-GaultNo en embarazoNo en lactancia

VANCOMICINA


Por vía I.V.

Síndrome del Hombre Rojo

Hiperemia facial y parte superior del tórax

Reacciones eritematosas y urticarianas

Taquicardia

Hipotensión

EFECTOS ADVERSOS

Precauciones: administración con aminoglucósidos y en la falla renal

Disfunción auditiva

Anafilaxia

Flebitis

Neutropenia

Trombocitopenia

Eosinofilia

Stevens Johnson

VANCOMICINA


MECANISMOS DE RESISTENCIA

Modificación del receptorImpermeabilidad

VANCOMICINA

ORITAVANCINA

Las principales diferencias son:

1. la fracción de metileno cloro-bifenilo le confiere un carácter más hidrófobo de la molécula.2. el grupo amino presente en la fracción adicional contribuye a su carácter anfipático.

Domenech O., Francius G., Tulkens P., Van Bambeke F., Dufrêne Y., Mingeot-Leclercq M. Interactions of oritavancin, a new lpoglycopeptide derived from vancomycin, with phospholipid bilayers: Effect on membrane permeability and nanoscale lipid membrane organization . Biochimica et Biophysica Acta 1788 (2009) 1832–1840

FÓRMULAS ESTRUCTURALES DE VANCOMICINA Y ORITAVANCINA.

ORITAVANCINA

Un antibiótico glicopéptido de la familia de la vancomicina que actúa sobre la síntesis de la pared celular.

Contiene modificaciones estructurales que le permiten dimerizar y anclarse a la membrana bacteriana

Ritchie D., Alexander B., Finnegan P., New Antimicrobial Agents for Use in the Intensive Care. Unit. Infect Dis Clin N Am 23 (2009) 665–681

Inhibe el paso de la transglicosilacion en la biosíntesis de la pared bacteriana. Infecciones complicadas de piel/partes blandasSu característica diferencial: destaca por su actividad frente a Enterococcus (faecium y faecalis)

ORITAVANCINA

Tiene actividad en contra de los patogenos resistentes a la vancomicina

En contraste a la vancomicina, la oritavancina posee actividad bactericida concentración dependiente en contra de enterococcus, S pneumoniae, y staphylococcus, incluyendo SARM.


ORITAVANCINA


90% unido a proteínas plasmáticas y muestra rápida distribución en los tejidos.Vida media muy larga (360 h)Aproximadamente el 60% de la dosis administrada es retenida en el hígado, aunque no existe evidencia de que su metabolismo sea hepático. Eliminación renal principalmente

FARMACOCINETICA

1.5–3 mg/kg infusion IV una vez al día.

Dosis:

ORITAVANCINA

EFECTOS ADVERSOS


Ha sido bien tolerado en los ensayos clínicos

Los efectos adversos más predominantes son:Dolor de cabezaNáuseasVómitosTrastornos del sueño Reacciones en el sitio de la inyección.

ORITAVANCINA

GRACIAS…

Antibiótico

Aminoglicosidos , vancomicina, oritavancina

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