Tratamiento con heparina ,

¿mejora los resultados perinatales ?

Ana Gómez AlarcónResidente de Obstetricia y Ginecología

Albacete, 27 de Marzo de 2015

Estados hipertensivos del

embarazo

Abruptio de placenta

RCIU/PEG Pérdida tardía del embarazo

TROMBOFILIA Y COAGULACIÓN

Heparina

Disminución de apoptosis celular

(D’Ippolito et al, 2011; Greer et al, 2014)

Incremento de proteasas(Greer et al, 2014)

Antagonista de citoquinas (Rai & Regan, 2006)

Siguiente embarazoPrimer embarazo

¿Qúe dicen las guías?

Revisión sistemática

Objetivo: Investigar el papel de la HBPM en la mejora de los

resultados perinatales.

• Intervención: Heparina vs no heparina.• Resultados: Resultados perinatales

adversos.• Incluimos: Población con antecedentes

obstétricos desfavorables.• No incluimos: Efecto en TRA, abortos de

repetición en primer trimestre, ac. Antifosfolípido y ETV.

• Search:((((((((Heparin, Low-Molecular-Weight) OR Dalteparin) OR Enoxaparin) OR Nadroparin) OR Heparin, Unfractionated))AND(((((((((((((((((((((("Fetus/abnormalities"[Mesh] OR "Fetus/adverse effects"[Mesh] OR "Fetus/anatomy and histology"[Mesh] OR "Fetus/complications"[Mesh] OR "Fetus/growth and development"[Mesh] OR "Fetus/mortality"[Mesh])) OR ("Pregnancy/abnormalities"[Mesh] OR "Pregnancy/adverse effects"[Mesh] OR "Pregnancy/complications"[Mesh] OR "Pregnancy/mortality"[Mesh])) OR "Hypertension, Pregnancy-Induced"[Mesh]) OR "Pre-Eclampsia"[Mesh]) OR "Pregnancy Complications"[Mesh]) OR "Pregnancy Complications, Hematologic"[Mesh]) OR "Fetal Nutrition Disorders"[Mesh]) OR "Fetal Development"[Mesh]) OR "Fetal Mortality"[Mesh]) OR "Fetal Weight"[Mesh]) OR "Fetal Viability"[Mesh]) OR "Fetal Membranes, Premature Rupture"[Mesh]) OR "Fetal Growth Retardation"[Mesh]) OR "Fetal Distress"[Mesh]) OR "Fetal Diseases"[Mesh]) OR "Fetal Death"[Mesh]) OR "Fetal Hypoxia"[Mesh]) OR "Placenta Diseases"[Mesh]) OR "Abruptio Placentae"[Mesh]) OR "Placental Insufficiency"[Mesh]) OR "Chorioamnionitis"[Mesh]))AND (((((("Randomized Controlled Trial"[Publication Type]) OR "Observational Study"[Publication Type]) OR "Comparative Study"[Publication Type]) OR "Evaluation Studies"[Publication Type]) OR "Meta-Analysis"[Publication Type]) OR "Clinical Trial"[Publication Type])

Número de registros o citas identificados con la búsqueda: 360

Número de citas duplicadas o eliminadas: 6

Número total de citas únicas cribadas: 354 Número total de citas eliminadas por resumen:258

Número total de artículos a texto completo analizados para decidir su elegibilidad: 45

Número total de artículos a texto completo excluidos y razón de exclusión: 37(3 metanálidis)

Número total de estudios incluidos en la síntesis cualitativa de la revisión sistémica:9

Número total de estudios incluidos en la síntesis cuantitativa de la revisión sistémica: 8

Diagrama de flujo

Artículos incluidos• de Vries 2012

– de Vries Johanna I P, van Pampus M G, Hague W M, Bezemer P D, Joosten J H, FRUIT Investigators.Low-molecular-weight heparin added to aspirin in theprevention of recurrent early-onset pre-eclampsia in women with inheritablethrombophilia: the FRUIT-RCT. Journal of thrombosis and haemostasis: JTH 2012;10(1):64-72.

• Gris 2010– Gris Jean-Christophe, Chauleur Celine, Faillie Jean-Luc, Baer Guillaume,

Mares Pierre, Fabbro-Peray Pascale, et al. Enoxaparin for the secondaryprevention of placental vascular complications in women with abruptioplacentae. The pilot randomised controlled NOH-AP trial. Thrombosis andhaemostasis 2010;104(4):771-9.

• Gris 2011– Gris Jean-Christophe, Chauleur Céline, Molinari Nicolas, Marès Pierre,

Fabbro-Peray Pascale, Quéré Isabelle, et al. Addition of enoxaparin toaspirin for the secondary prevention of placental vascular complications in women with severe pre-eclampsia. The pilot randomised controlled NOH-PEtrial. Thrombosis and Haemostasis 2011;106(6):1053-61.

• Kingdom 2011– Kingdom J C P, Walker M, Proctor L K, Keating S, Shah P S, McLeod A, et al.

Unfractionated heparin for second trimester placental insufficiency: a pilotrandomized trial. Journal of thrombosis and haemostasis: JTH

• Martinelli 2012– Martinelli Ida, Ruggenenti Piero, Cetin Irene, Pardi Giorgio, Perna Annalisa, Vergani

Patrizia, et al. Heparin in pregnant women with previous placenta-mediated pregnancycomplications: a prospective, randomized, multicenter, controlled clinical trial. Blood2012;119(14):3269-75.

• Mello 2005– Mello Giorgio, Parretti Elena, Fatini Cinzia, Riviello Chiara, Gensini Francesca,

Marchionni Mauro, et al. Low-molecular-weight heparin lowers the recurrence rate ofpreeclampsia and restores the physiological vascular changes in angiotensin-converting enzyme DD women. Hypertension 2005;45(1):86-91.

• Rey 2009– Rey E, Garneau P, David M, Gauthier R, Leduc L, Michon N, et al. Dalteparin for the

prevention of recurrence of placental-mediated complications of pregnancy in womenwithout thrombophilia: a pilot randomized controlled trial. Journal of thrombosis andhaemostasis: JTH 2009;7(1):58-64.

• Rodger 2014– Rodger Marc A, Hague William M, Kingdom John, Kahn Susan R, Karovitch Alan,

Sermer Mathew, et al. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for theprevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): a multinational open-label randomised trial. Lancet 2014;384(9955):1673-83.

Evidencia de disfunción placentaria en el actual embarazo, determinado por dos o tres de las siguientes categorías:

-Marcadores bioquímicos en primer trimestre, segundo trimestre o en test combinados para trisomía 21 y defectos del tubo neural. (protein-A (PAPP-A) < 0.35 MoM, alpha fetoprotein (AFP) > 2.0 MoM, inhibin > 3.0 MoM or total human chorionic gonadotrophin (hCG) > 4.0 MoM)

-Evidencia ecográfica de mofología placentaria anormal.-Doppler de arterias uterinas anómalo. (IP) > 1.45 con notchs

precoces diastólicos bilaterales. Trombofilia negativa

Ensayo clínico, Canadá. N:32

Kingdom, 2011

Historia en embarazo anterior de PE, PE grave, eclampsia, HELLP o RCIU p<10 o abruptio o pérdida fetal >15semanas.Trombofilia negativa.

Ensayo clínico multicéntrico, Italia. N:135

HAPPY. Martinelli, 2012

Parto previo <34 semanas por insuficiencia placentaria: EHE (preclampsia, hemólisis, HELLP y eclampsia) o PEG (p<10).Trombofilia (Deficiencia de proteína C, proteína S, resistencia a la activación de la proteína C, heterocigosis para FV Leiden, heterocigosis para protrombina)

Ensayo multicéntrico (´Países Bajos, Suecia y Asutralia)N: 139

FRUIT. de Vries, 2012

Historia en embarazo anterior de PE (No grave, ni de inicio precoz) o RCIU (p<10) o abruptio o muerte fetal (una o más >16 semanas, dos o más entre 12 y 16 semanas)Trombofilia (incluyendo anticuerpo antifosfolípido)

Ensayo multicéntrico realizado en Canadá, Australia, EEUU, Reino Unido y Francia. N:292

TIPPS. Rodger, 2014

Criterios de inclusión de participantesPaís y muestraNombre del estudio y primer autor

-Antecedente de preclampsia en embarazo anterior.-Genotipo DD para enzima convertidora de angiotensinaTrombofilia negativa.

Ensayo clínico único. Italia.N:80

Mello, 2005

-Preclampsia grave con finalización de la gestación antes de las 34 semanas-RCIU <p5-Abruptio de placenta severa con finalización de la

gestación antes de las 34 semanas.-Una o más muertes intrauterinas después de la

semana 20 Trombofilia negativa

Ensayo clínico multicéntrico. Canadá.N: 116

Rey, 2009

Abruptio en embarazo anterior.Trombofilia negativa.

Ensayo clínico. Francia.N: 160

NOH-AP. Gris 2010.

PE en embarazo anterior.Trombofilia negativa.

Ensayo clínico, Francia. N:224

NOH-PE. Gris, 2011

Criterios de inclusión de participantesPaís y muestraNombre del estudio y primer autor

1º: PE, PE (<34sem), RCIU p<10, RCIU(<34s)Dalteparina 5000UI vs no ttoMello, 2005

1º. PE grave antes de 34s, RCIU p<5, Abruptio grave <34 sem, muerte fetal >20 sem.2º. PE, RCIU p6-10, diabetes, prematuridad.

Dalteparian ajustada a IMC vs no tto .´*AAS a discrección del obstetra.

Rey, 2009

1º. PE, RCIUp<5, abruptio, muerte fetal>20sem

2ª: RCIU p<10, PE grave, HELLP, ETV

Enoxaparina 4000UI vs no tto.

*AAS en ambos grupos si FR como HTA crónica o PE grave en gestación anterior

NOH-AP. Gris 2010.

1º. PE, RCIUp<5, abruptio, muerte fetal>20sem

2ª: RCIU p<10, PE grave, HELLP, ETV

Enoxaparina 4000UI + AAS vs AASNOH-PE. Gris, 2011

1º: Ansiedad materna durante el embarazo.2ª: PE, RCIUp<10, abruptio, p.prematuro, muerte neonatal, resultados neonatales desfavorables.

HNF 7500 UI/12h vs no tto*AAS a discrección del obstetra.

Kingdom, 2011

1ª: PE, Eclampsia, HELLP, muerte fetal intraútero>15s, abruptio, RCIU.2º: Muerte fetal<15s, p.pretermino, otros.

Nadroparina 3800UI vs no ttoHAPPY. Martinelli, 2012

1º. Recurrencia de EHE<34sem/Recurrencia de EHE.2º PEG / Parto pretermino

Dalteparina 5000UI+AAS vs AASFRUIT. de Vries, 2012

1º. ETV, PE, PE (<32 sem), RCIU p<5, pérdidas fetales2ª: P. prematuro, abruptio, efec. 2os de HBPM

Dalteparina 5000UI hasta semana 20 y 5000UI/12h hasta 36s vss no tto

TIPPS. Rodger, 2014

Resultados obtenidosIntervención llevada a caboNombre del estudio y primer autor

Análisis de los sesgos

¿Se podría realizar un ¿Se podría realizar un metanálisis?metanálisis?

1.1 Resultado combinado por el estudio

14% 23%

1.2 Recurrencia de EHE.

0.077% 0,14%

Funnel plot - 1.2 Recurrencia de EHE.

1.3 Recurrencia de EHE antes de la semana 34.

0,031% 0,07%

1.4 Recurrencia de PEG

0.07% 0.15%

Funnel plot - 1.4 Recurrencia de PEG.

1.5 Muerte fetal después de 16-20 semanas de gestac ión

0.03% 0.03%

1.6 Parto pretérmino entre 16 y 37 semanas

0,23% 0,26%

1.7 Aborto de menos de 16 semanas

0,03% 0,021%

1.8 Efectos secundarios.

0,18% 0,08%

1.9 Síndrome HELLP

1.10 DPPNI

1.11 Parto pretérmino antes de la semana 35.

0.11% 0,15%

1.12 Preeclampsia grave

0.02% 0,14%

Discusión

Podría encontrarse una reducción en

recurrencia de EHE,Preclampsia grave y PEG.

RESULTADOS GLOBALES

•Mujeres embarazadas.•Prevención de la enfermedad tromboembólica venosa.•Tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa. •Profilaxis en mujeres embarazadas con válvulas cardiacas.

Categoría C en la clasificación teratogénica

NOestá indicada en ficha técnica para este fin