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Andrés Fernando Rodríguez GutiérrezResidente tercer año - Medicina Interna

Universidad Nacional de ColombiaDepartamento de Medicina InternaHospital Universitario Nacional de Colombia2do Congreso de residentes de Medicina InternaBogotá, septiembre de 2017

Sobreanticoagulación por anticoagulantes orales

El problema clínicoSobreanticoagulación

Sobreanticoagulación

El problema clínico

Ageno W et al. Chest. 2012; 141: e44S-e88S

Eventos tromboembólicos

Anticoagulación oral

Fibrilación auricular

Enfermedad tromboembólica

Enfermedad cardiovascular

Trombofilias

Harter K et al. West J Emerg Med. 2015; 16: 11-7Zehnder JL. En: Katzung BG eds. Basic & Clinical Pharmacology, 13e. McGraw-Hill; 2015

Anticoagulantes orales

Warfarina NOAC

¿Antagonismo de la vitamina K?

Xa Trombina

ApixabánRivaroxabán

Dabigatrán

Sí No“Nuevos”“Directos


Anticoagulación oralPrincipal complicación: sangrado

Christos S et al. West J Emerg Med. 2016; 17: 264-70Schulman S et al. J Thromb Haemost. 2005; 3: 692-4

Sangrado mayor● Fatal● En un área u órgano crítico● Caída de la hemoglobina de 2 g/dl o

que requiere transfusión● De sitio quirúrgico (require segunda

intervención)

Sangrado por WarfarinaSobreanticoagulación

Sobreanticoagulación por Warfarina

Epidemiología

Enfermedad tromboembólicaGeneral● Fatalidad sangrado mayor: 13.4%● Sangrado intracraniano: 1.15% anual

Linkins LA et al. Ann Intern Med. 2003; 139: 893-900Tran HA et al. Med J Aust. 2013; 198: 198-9

Riesgo disminuye a partir de 3 meses


Epidemiología

Fibrilación auricular● Tasa de sangrado: 3.8% anual

� Primer mes de uso: 11.8%● Sangrado intracraneal: 0.2% a 1.8%

Gomes T et al. CMAJ. 2013; 185: E121-7Tran HA et al. Med J Aust. 2013; 198: 198-9

Periodo inicial de la warfarina: mayor riesgo de sangrado


Enfoque del sangrado por warfarina

Principales consideraciones:● Nivel del INR● Ubicación y volumen de sangrado● Efecto hemodinámico del sangrado● Indicación de uso de la anticoagula-

ción y riesgo de trombosis

Dhakal P et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23: 410-415

Rusell DH et al. En UpToDate. 2017; jun 06. Topic 1324 Version 47.0Tran HA et al. Med J Aust. 2013; 198: 198-9

Sangrado mayor

Vitamina K

● Sangrado no mayor● Sobreanticoagulación

sin sangrado

Reversor rápido

Suspensión de la warfarina

Escenarios

Medidas de soporte

¿Inestabilidad hemodinámica?




ABC - Valoración de choque

Monitorización y medidas generalesControl del sitio de sangradoReversión de la warfarina

Toma de paraclínicos● Tiempos de coagulación● Hemograma● Función renal y hepática● Caracterización del sangrado




Sangrado que amenaza la vidaSobreanticoagulación


Sangrado que amenaza la vida

1. Suspender warfarina y otros anticoagulantes (incluyendo profilaxis)

2. Antídoto - vitamina K3. Agente de reversión rápida4. Soporte transfusión5. Control activo del sitio de sangrado


Vitamina K● Logro de reversión: 24 a 48 horas● 10 mg - infusión intravenosa (20 a 60

minutos)● Alta sospecha de etiología por

warfarina: iniciar a ciegas

Eikelboom J et al. Am J Med. 2016; 129: S33-S40



Sobreanticoagulación con warfarina

Administración de vitamina K

Vía de administración

Dezee KJ et al. Arch Intern Med. 2006; 166: 391-7

% INR en rango

Oral 82% (IC 95% 70-93)

Intravenosa 77% (IC 95% 60-95)

Subcutánea 31% (IC 95% 7-55)

Placebo 20% (IC 95% 0- 47%)


Administración de vitamina K

Vía de administración

Dezee KJ et al. Arch Intern Med. 2006; 166: 391-7

% INR en rango

Placebo 20% (IC 95% 0- 47%)

Subcutánea 31% (IC 95% 7-55)

Intravenosa 77% (IC 95% 60-95)

Oral 82% (IC 95% 70-93)NUNCA intramuscular

ni subcutánea

Agente de reversión rápida● Concentrado de complejo protrombínico● Plasma fresco congelado



Eikelboom J et al. Am J Med. 2016; 129: S33-S40

Suplencia inmediata de factores deficitarios

Concentrado de complejo protrombínico● Mezcla de concentrados de factores

dependientes de vitamina K● Puede ser de:

■ Cuatro factores (e.g. octaplex)■ Tres factores (e.g. profilnine)■ Activado (e.g. FEIBA)

Sayhan MB et al. Balkan Med J. 2016; 33: 712-713



Concentrado protrombínico vs Plasma fresco congelado

Sarode R et al. Circulation. 2013; 128: 1234-43Joseph R et al. Transfusion. 2016; 56: 799-807Chai-Adisaksopha C et al. Thromb Haemost. 2016; 116: 879-890



Mortalidad OR = 0.56 (IC 95 %; 0.37-0.84, p=0.006)

Hemostasis OR = 2.00 (IC 95%; 0.85-4.68)

INR normal OR = 10.80 (IC 95 %; 6.12-19.07)

Sobrecarga OR 0.27 (IC 95 0.13-0.58)


Sangrado que amenaza la vidaConcentrado protrombínico vs Plasma fresco congelado

Tromboembolismo OR 0.91 (IC 95 %; 0.44-1.89)

Concentrado de complejo protrombínico: más eficaz y más seguro que el plasma fresco controlado

Chai-Adisaksopha C et al. Thromb Haemost. 2016; 116: 879-890

Sangrado no mayor o ausenteSobreanticoagulación


Sangrado menor

● Control local● Suspensión de la warfarina → revalorar

INR entre 12 a 24 horas después

Tran HA et al. Med J Aust. 2013; 198: 198-9

INR > 4

Riesgo sangrado grave

Considerar vitamina KOral: 1 a 2 mg; IV: 0.5 a 1 mg


Sangrado ausente

INR > 10● Retiro de la warfarina● Administrar 2.5 a 5 mg vía oral de

vitamina K● Monitorizar INR → cuando llegue a

rango terapéutico: reiniciar warfarina a menor dosis


INR de 5 a 10Estrategia 1● Omitir una o dos dosis de warfarina● Monitorizar INR● Cuando llegue a rango terapéutico,

reiniciar warfarina a menor dosis



Sangrado ausente


Sangrado menor o ausente

INR de 5 a 10Estrategia 2● Omitir una dosis de warfarina● Administrar 1 a 2.5 mg de vitamina K● Estrategia preferible cuando hay más

riesgo de sangrado (e.g. antecedente de sangrado, enfermedad renal crónica)



Sangrado menor o ausente

INR sobre rango terapéutico a 5● Estrategia 1: disminuir dosis de warfarina● Estrategia 2: Omitir una dosis de warfarina.

Reiniciar a menor dosis cuando INR esté en rango terapéutico

* Elevaciones leves no requieren cambios en ladosis


Sangrado por NOACSobreanticoagulación

Sobreanticoagulación por NOAC

Riesgo de sangrado con los NOAC

NOAC vs Warfarina● Sangrado fatal: RR 0.53 (IC 95%: 0.43-0.64)● Mortalidad cardiovascular: RR, 0.88 (IC 95%:

0.82-0.94)● Mortalidad por cualquier causa: RR 0.91 (IC

95%: 0.87-0.96)

Chai-Adisaksopha C et al. J Thromb Haemost. 2015; 13: 2012-20

Menor riesgo de sangrado y muerte que con warfarina

Fibrilación auricular● Riesgo de sangrado mayor: 2% a 3%● Riesgo de ataque cerebrovascular

hemorrágico: 0.1% a 0.5%Tromboembolismo venoso● Riesgo de sangrado mayor: 1%

Ruff CT et al. Lancet. 2014; 383: 955-62


Riesgo de sangrado con los NOAC


Consideraciones

Antídoto → No está disponible (?)Cuantificación del efecto → no está bien establecida

Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633

Problemas


Enfoque general

Clasificar severidad del sangradoEstablecer inestabilidad hemodinámica

Vida media de los NOAC: CortaAlto riesgo trombótico con la suspensión ↳ ¿retirar o no?

García DA et al. En UpToDate. 2017 aug; Topic 94788 Version 43.0


Enfoque general

● Tiempo de la última dosis● Enfermedad renal o hepática● Tipo de NOAC

↳ ¿Xabán o Dabigatrán?

García DA et al. En UpToDate. 2017 aug; Topic 94788 Version 43.0

Define el uso o no de diálisis

Medidas generalesAnticoagulación por NAOCSobreanticoagulación


Medidas generales* Tener un protocolo institucional● Compresión del sitio de sangrado (si es

posible)● Acceso venoso por dos vías● Establecer el tiempo de la última dosis● Carbón activado (si última dosis < 2 horas)● Transfusión de glóbulos rojos según criterio

médicoDhakal P et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2017; 23: 410-415

DabigatránSobreanticoagulación


Pruebas de coagulación

Dabigatrán● Prolonga: PT, aPTT y tiempo de

trombina● Inserto: recomienda usar PTT

como guía● PT: no tiene buena sensibilidad




Dabigatrán - Evaluación cuantitativa● Tiempo de protrombina diluido● Tiempo de coagulación con

Ecarina● Ensayo cromogénico de Ecarina




DabigatránInterpretaciones● PTT y tiempo de trombina normales:

descartan anticoagulación● PT normal: no descarta anticoagulación →

¡No usar!

Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633Raval AN et al. Circulation. 2017; 135: e604-e633


Reversión Dabigatrán

Idarucizumab● Nombre comercial:

Praxbind®● Anticuerpo monoclonal

humanizado● Afinidad 350 veces mayor

por el dabigatrán que la trombina




IdarucizumabEvidencia: RE-VERSE AD● Cohorte prospectiva (503 pacientes)● Porcentaje de reversión: 100% (IC 95%: 100 a

100%)● Tiempo medio cesación sangrado: 2.5 horas● Menos sangrado perioperatorio

Pollack CV Jr et al. N Engl J Med. 2015; 373: 511–520Pollack CV Jr et al. N Engl J Med. 2017; 377: 431-441



IdarucizumabEvidencia: RE-VERSE AD● Eventos trombóticos a 90 días: 6.3%● Mortalidad a 90 días: 19%

Pollack CV Jr et al. N Engl J Med. 2015; 373: 511–520Pollack CV Jr et al. N Engl J Med. 2017; 377: 431-441



Idarucizumab● Dosis: 5 g● Dos infusiones simultáneas de

2.5 g en 5 a 10 minutos ● Opción 2: Inyección en bolo

completo




Concentrados protrombínicos, plasma fresco congelado● Evidencia parcial y contradictoria● No es primera línea● Usar si no hay más opciones

Eerenberg ES et al. Circulation. 2011; 124(14): 1573-9



Terapia dialítica● Remueve 49% al 57% en las 4 primeras

horas● Indicada en lesión renal aguda o

enfermedad renal crónica con eTFG < 30 ml/min/1.73m2

Claisse G et al. Clin Kidney J. 2015; 8: 199–201Chen BC et al. Am J Kidney Dis. 2013 ;62: 591–594

Sangrado por dabigatrán

Sangrado menor

Soporte y observación estricta

Sangrado mayorCompresión mecánicaDos accesos venososÚltima toma del dabigatránCarbón activado (sí < 2 horas)Transfusión Expansores plasmáticos

Idarucizumab Concentradopotrombínico HemodiálisisPlasma fresco

Factor VIIa

Ácido tranexámico

Antídoto Opciones alternativas

PTTTTEcarina

Apixabán y RivaroxabánSobreanticoagulación

Apixabán y Rivaroxabán● Afectan: tiempo de coagulación activado y el

ensayo anti-factor Xa cromogénico■ No se han definido rangos

● Tiempo de protrombina: baja sensibilidad● PTT normal no descarta la anticoagulación




Apixabán y RivaroxabánEnsayo cromogénico de anti factor Xa: Cuantitativo → adecuada correlación con la concentración● Su negatividad descarta anticoagulación

por inhibidores del factor Xa





Reversión Apixabán y Rivaroxabán

Andexanet alfa● Factor Xa humano

recombinante modificado

● Neutraliza los efectos anticoagulantes del inhibidor del factor Xa

Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2016; 375: 1131–1141



Andexanet alfaEstudio en curso → ANNEXA-4Disminución del anti-factor Xa● 89% para apixabán● 93% para rivaroxabánHemostasis a las 12 horas: 79%Eventos trombóticos a 30 días: 18%



Reversión Apixabán y RivaroxabánAndexanet alfaDosis contra apixabán● Bolo: 400 mg● Infusión: 480 mg en dos horasDosis contra rivaroxabán ● Bolo: 400 mg (si tomó > 7 horas) ó 800 mg (si

tomó < 7 horas)● Infusión (dos horas): 480 mg (si tomó > 7

horas) ó 960 mg (si tomó < 7 horas)




Terapia dialítica: poco útil por alta unión a proteínas de los inhibidores del factor Xa

Plasma fresco y Concentrados protrombínicos: Evidencia escasa Sugiere posible utilidad el concentrado de complejo protrombínico

Eerenberg ES et al. Circulation. 2011; 124(14): 1573-9

Sangrado por apixabán y rivaroxabán

Sangrado menor

Soporte y observación estricta

Sangrado mayorCompresión mecánicaDos accesos venososÚltima toma del dabigatránCarbón activado (sí < 2 horas)Transfusión Expansores plasmáticos

Andexanet alfa Concentradopotrombínico

Plasma fresco

Factor VIIa

Ácido tranexámico

Antídoto Opciones alternativas

Mediciónanti factor Xa

Sobreanticoagulación por anticoagulantes orales

Mensajes para la casa● Anticoagulantes orales: aumentan el riesgo de

sangrado (mayor con la warfarina)● Warfarina y sangrado mayor: reversión rápida,

vitamina K, soporte y control local● Con warfarina: complejo protrombínico superior a

plasma fresco● NOAC: en todos puede usarse carbón activado● Hemodiálisis sólo útil para dabigatrán● Usar los antídotos o lo que esté disponible

Gracias

TratamientoSobreanticoagulación


Concentrados protrombínicosConcentrado versus plasma frescohttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23935011

[]

SuperwarfarinasSobreanticoagulación


Superwarfarinas

Bromalidiona

[]

Contextos clínicosSobreanticoagulación


Sangrado intracreano

Es una emergencia médica

[]


Sangrado gastrointestinal


[]


Hematuria


[]


Sangrado de origen desconocido

[]

Reinicio de la anticoagulaciónSobreanticoagulación


Warfarina

Mecanismo de acción● Inhibición de la síntesis

de factores II, VII, IX y X● También inhibe las

proteínas C y S● Mediante la inhibición

de la reducción de la vitamina K

Zehnder JL. En: Katzung BG, Trevor AJ. eds. Basic & Clinical Pharmacology, 13e New York, NY: McGraw-Hill; 2015

Warfarina

Factor de la coagulación

Vitamina K


Estado de la anticoagulaciónResolución completa de la anticoagulación: después de 5 vidas medias

Scaglione F. Clin Pharmacokinet. 2013; 52: 69-82

Vida media 5 vidas medias

Dabigatrán 12 a 17 horas 2.5 a 3.5 días

Rivaroxabán 5 a 9 horas 1 a 2 días

Apixabán 8 a 15 horas 1.5 a 3 días


Eliminación

Eliminación

Dabigatrán Renal: 80 a 85%

Rivaroxabán Renal: 35% | Deterioro hepático severo: genera bioacumulación

Apixabán Renal: 35% | Deterioro hepático severo: genera bioacumulación

Scaglione F. Clin Pharmacokinet. 2013; 52: 69-82

Tema

Referencias[1]

[2]

Tema

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Siglas y abreviaturasLI: Lorem ipsum

LSobreanticoagulación


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