1

Los abajo firmantes opinamos que el proyecto “Caracterización estructural de

nuevos butil-y fenil-estanoxanos derivados del ácido trans-cinámico

para-sustituido con capacidad antioxidante” presentado por D. en C. Ángel

Andrés Ramos Organillo es:

Marque Viable Contribuye a la consolidación de una LGAC existente Abre una nueva LGAC de interés para los programas de desarrollo de las DES y del cuerpo académico

___M. en C. Daniel Jaramillo Cano_____

_D. en C. Francisco Martínez Martínez__

Nombre y firma del director de la Unidad

Académica+

Nombre y firma del líder del CA*

+En el caso en que el director sea el responsable del proyecto, firmará el PTC miembro de su CA de mayor grado académico y mayor antigüedad.

*En el caso en que el líder sea el responsable del proyecto, firmará el PTC miembro del CA de mayor grado académico y mayor antigüedad.

2

DATOS GENERALES

Proyecto: Caracterización estructural de nuevos butil-y fenil-estanoxanos derivados del ácido

trans-cinámico para-sustituido con capacidad antioxidante.

Duración: Un año con proyección a dos años.

DES: Facultad de Ciencias Químicas, Universidad de Colima

Cuerpo académico, UCOL-CA-35 Línea de Investigación: “Productos naturales, síntesis y diseño molecular con aplicación farmacéutica”

_______________________________ D. en C. Ángel Andrés Ramos Organillo

Responsable del técnico proyecto

_______________________________ M. en C. Daniel Jaramillo Cano

Director de la Facultad De Ciencias Químicas

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DATOS DEL RESPONSABLE TECNICO Nombre: D. en C. Ángel Andrés Ramos Organillo Nombramiento: Profesor e Investigador de Tiempo completo Titular A Domicilio laboral: km 9 carretera Colima-Coquimatlán s/n, Coquimatlán, Colima, CP 28400, tel. 312 316 1163 Domicilio particular: Nicanor Chávez Gaytán No 548, Fracc. Real centenario, Villa de Álvarez, Colima. CP 28984, tel. 312 308 7731.

_______________ Responsable técnico

DATOS DEL RESPONSABLE FINACIERO Administrador: C. P. Juan Carlos Morales Ramírez Secretario Académico de la Facultad de Ciencias Químicas

Domicilio laboral: km 9 carretera Colima-Coquimatlán s/n, Coquimatlán Colima, CP 28400, tel. 312 326 1163

________________ Administrador, responsable financiero

4

III Resumen ejecutivo III.1 Planteamiento En este trabajo se plantea la síntesis de compuestos (estructuralmente

modificados) con posible actividad antioxidante. Para ello, se utilizará el ácido trans-cinámico

para-sustituido (compuestos 1-4); ya que 1 ha demostrado ser eficiente como antioxidante y

como hepatoprotector. El grupo funcional carboxilo le confiere una marcada reactividad y

actividad. Adicionalmente a las propiedades antioxidantes, a éstos compuestos se les ha

encontrado actividad como insecticidas y antiparasitarios.

III.2 Justificación. Diariamente se lleva a cabo la síntesis de nuevos fármacos y la

modificación estructural de los ya existentes, para hacer a los compuestos más selectivos a

dianas biológicas específicas o modificar sus propiedades tóxicas y disminuir sus efectos

secundarios. Se sabe que la relación estructura/actividad en los fármacos es muy importante

y determina la especificidad de las moléculas contra determinada enfermedad. Es por ello

que la caracterización estructural de nuevas moléculas orgánicas u organometálicas es

importante para el desarrollo de nuevos medicamentos. Los compuestos 1-4, por sus

características estructurales, ofrecen un campo de investigación vasto en elucidación

estructural, en particular con elementos del grupo principal, utilizando la Resonancia

Magnética Nuclear (RMN) de 1H, 13C, y 119Sn, y datos de constantes de acoplamiento nJ(117/119Sn-13C), para determinar el número de coordinación y la geometría del átomo de

estaño. La obtención de compuestos cristalinos polimorfos, es un área que se encuentra en

desarrollo en la ingeniería de cristales, en este aspecto la cristalización de los ésteres de

estaño es muy importante, para ello se utilizan halogenuros en la posición para- del anillo

aromático. Debido a que el compuesto 1 presenta actividad antioxidante, no es raro pensar

que los productos de estaño con los compuestos 2-4 presenten dicha actividad e incluso la

mejoren, esto abre la posibilidad para demostrar ésta propiedad en un proyecto posterior.

Con éste proyecto se fortalece el área de síntesis de la línea de investigación del

cuerpo académico UCOL-CA-35 (Productos naturales, síntesis y diseño molecular con

aplicación farmacéutica), se promueve y fortalece el vínculo con otros grupos de

investigación en el área química, se propicia la participación de alumnos de licenciatura y

posgrado, además de investigadores internos y externos; el proyecto promueve la

participación de investigadores del área farmacológica para la evaluación biológica de éstos,

en un estudio posterior.

5

III.3 Resumen. En este proyecto se plantea la síntesis de 14 estanoxanos nuevos,

derivados del ácido trans-cinámico (1), los compuestos serán caracterizados por RMN en

una dimensión (1H, 13C y 119Sn) y en dos dimensiones por espectros de correlación

homonuclear COSY y heteronuclear HETCOR y constantes de acoplamiento nJ(117/119Sn-13C),

Infrarrojo (IR), Espectrometría de Masas (e/m, FAB+), Análisis Elemental (AE) y difracción de

Rayos-X (Rayos-X) cuando se obtengan monocristales adecuados.

Las moléculas derivadas del ácido trans-cinámico, presentan actividad biológica

variada, los estanoxanos que aquí se obtengan también pueden ser usados para algún fin

farmacológico (antioxidantes, citotóxicos) y debido a que en la mayoría de las pruebas

farmacológicas se utiliza como disolvente el dimetilsulfóxido (DMSO), la resonancia

Magnética Nuclear se realizará primero con cloroformo deuterado (CDCl3) el cual es un

disolvente no coordinante y segundo se llevará a cabo con DMSO-d6, esto con el propósito

de: a) hacer un estudio comparativo de los desplazamientos de RMN con disolventes polares

(DMSO-d6) y no polares (CDCl3); b) proponer las estructuras de las moléculas en DMSO las

cuales son las que se utilizan para análisis farmacológico.

6

IV Objetivo principal del proyecto Caracterizar estructuralmente siete butil-estanoxanos y siete fenil-estanoxanos derivados del

ácido trans-cinámico para- sustituido.

7

V Protocolo del proyecto V.1 Antecedentes. La biorganometálica se ha enfocado a la aplicación de los

complejos como posibles agentes terapéuticos, y los compuestos de organoestaño no son la

excepción incluso a pesar su toxicidad implícita.[1]

El cáncer, es una enfermedad que se encuentra clasificada en diversos tipos, y es un

problema de salud pública por lo que se han desarrollado numerosas líneas de investigación

para obtener métodos de prevención, terapias y fármacos que ayuden a disminuir el

problema que representa este tipo de padecimiento. En este aspecto se han desarrollado

líneas de investigación para modificar estructuralmente los medicamentos que ya existen o

para sintetizar nuevos productos que prometan tener buenos resultados en el tratamiento de

éste padecimiento. Adicionalmente, una de la líneas que recientemente se ha explorado es la

terapia de fármacos antioxidantes, se ha observado que se inhibe la formación cancerosa.

Por lo que un área en que se puede trabajar es en la de síntesis de compuestos con

capacidad antioxidante. Los procesos oxidativos están relacionados directamente con

padecimientos como procesos inflamatorios crónicos,[2] en procesos bactericidas,

fungicidas[3], como antitumorales y en el envejecimiento prematuro[4].

De la química del estaño se sabe que los estanoxanos que contienen un enlace (Sn-O)

son de importancia biológica [2,3,5] en este aspecto, se ha reportado actividad antitumoral en

especial frente a líneas celulares de cáncer mamario (MCF-7) y de colon (WiDr) con ésteres

de trifenil-benzoatos sustituidos [4], sin embargo esta información aun es limitada.

Respecto a la capacidad antioxidante de fragmentos orgánicos unidos a metales

existen pocos reportes uno de ellos es el que hace Bukhari en el 2009 en su publicación

demuestra el aumento de la capacidad antioxidanete de la Quercitina en presencia de Cu2+,

utilizando el método de Difenil pricrilhidracilo (DPPH)[6]

En relación a la capacidad antioxidante de los estanoxanos quien más ha trabajado es

Gabrielska con dos reportes uno en el 2005 y otro en el 2006, con estudios del campferol y

de la quercitina con Ph2SnCl2 Bu2SnCl2 y en ambos caso demuestra que la presencia de los

derivados de estaño mencionados aumenta la capacidad antioxidante de dichos compuestos,

[7] sin embargo no hace un estudio sistemático de la estructura del compuesto ni tampoco de

la coordinación del átomo estaño.

8

Por su parte el compuesto 1 (Esquema 1) contienen protones ácidos que pueden ser

sustituidos por elementos del bloque p y tienen átomos ricos en pares de electrones libres

que pueden coordinarse a ácidos de Lewis. Además ofrecen una versatilidad en el modo de

reaccionar ya que la formación de los compuestos dependerá de la estabilidad del enlace Sn-

O respecto al enlace Sn-X (X = halógeno), Sn-N y Sn-S.

De los compuestos 1-4, el ácido trans-cinámico (1) es el más estudiado, ya que se

encuentra formando parte de la estructura de compuestos anti-oxidantes, en drogas y

bálsamos.[8] Es un derivado del Cinamaldehído que proviene de la Canela, en los últimos

diez años, el ácido cinámico y sus derivados han sido estudiados por su actividad como

agentes anti-bacteriales, anti-fúngicos y porque son importantes en la síntesis de

cumarinas.[9] Por otro lado, el interés de los compuestos organoestanilados se fundamenta

en su actividad biológica[10] de tal manera que para entender las características

estructurales de estos compuestos es necesario poner atención a los efectos electrónicos, en

los grupos orgánicos y el número de coordinación del átomo de estaño. Se sabe que los

compuestos de estaño son agentes anti-cancerígenos y anti-tumorales,[11] y la relación entre

el fragmento orgánico y el organometálico juega un papel importante en algunos aspectos

biológicos, por ejemplo, en los compuestos nematicidas e insecticidas[12] El estudio

espectroscópico de compuestos tetra- penta- y hexa-coordinados de estaño derivados del

ácidos trans-cinámico, basa su importancia en el fragmento orgánico, ya que pueden ser

modelos base de sistemas más grandes de RMN, de difracción de rayos-X y de su actividad

biológica.

Del compuesto 1 con estaño, existen tres artículos, el primero fue hecho por Danutsh

et al.[13] quienes reportaron el desplazamiento químico de 119Sn del Me3Sn(m-Me-trans-

cinamato) en + 129 ppm; el segundo se refiere al estudio hecho por Sharma et al.[14] que

reportaron el desplazamiento de 119Sn del Bu2Sn(p-MeO-trans-cinamato)2 en – 154.6 ppm, lo

cual sugiere, en el primer caso la formación de un compuesto tetra-coordinado y en el

segundo uno penta-coordinado; el tercer reporte se refiere al estudio de los compuestos 5 y 9

(Esquema 1) en solución (CDCl3 y DMSO-d6, esquema 1) hecho por nuestro grupo de

investigación[15] la RMN de 119Sn mostró desplazamientos en -112 ppm para 5, +115 ppm

para 9, -260 ppm para 5a y en -20 para 9a, de tal manera que la acidez del átomo de estaño

en este tipo de compuestos quedó demostrada.

9

O

O

SnBu

Bu Bu

O

O

SnBu

Bu BuSO

n

OO Sn

Ph

Ph PhOO

n

OO Sn

Ph

Ph PhOO

SO

5 9

5a 9a

Esquema 1. Esteres de estaño 7 y 10, coordinación del átomo de estaño, tetra-, penta-, y

hexacoordinado

La difracción de rayos-X, Figura 1, mostró un oligómero de estaño en donde el núcleo

cinámico se va alternando en una espiral, dejando espacio para una posible

hexacoordinación al átomo de estaño, mostrando así que aun en este tipo de compuestos la

acidez del átomo de estaño es una propiedad que se puede seguir explotando mediante la

adición de moléculas del tipo base de Lewis que se coordinen al átomo metálico.

Los compuestos de estaño(IV) tiene la capacidad de ampliar su esfera de coordinación

desde 4 a 5 y a 6 e incluso hasta 7, aunque este último es poco común, también puede

formar redes de coordinación por medio de puentes carboxilato. Guang-Ru, et al [16],

mencionan en su artículo que los ligantes efectivos para poder formar redes de coordinación

con centros de estaño, son los grupos carboxilato; se ha encontrado que cuando se tienen

grupos di-carboxilato coordinados a compuestos dialquilados de estaño(IV), generalmente se

encuentran en una forma hexacoordinada con puentes O-Sn-O, y en donde los átomo de

oxígeno corresponden al grupo carbonilo de un carboxilato y al oxígeno del OH de otro

carboxilato. Sin embargo, si existe una base de Lewis en la molécula, ésta competirá por la

10

coordinación, como es el caso de la presencia de un átomo de nitrógeno el cual forma

puentes N-Sn-O.

Figura 1. Difracción de Rayos-X del compuesto 7. [15]

Los resultados preliminares de la capacidad antioxidante de los compuestos 5 y 9 por

medio de la técnica voltamperometría cíclica muestran que la presencia del fragmento

organoestaño aumenta la capacidad antioxidante de los compuestos. De la Tabla 1 se puede

observar que el fragmento orgánico aumenta significativamente su capacidad antioxidante

gracias a la presencia del fragmento organometálico.

Tabla 1. Valores de intensidad de corriente para dos estanoxanos y

Compuesto 1 Ph3SnCl Bu3SnCl 5 9

I cat (μA) 7.1 39 28 52.2 27.6

Adicionalmente de los datos encontrados en la literatura, los compuestos de estaño

tetra-coordinados pueden ser utilizados como catalizadores, estabilizadores, biocidas,

agentes anti-floculantes y conservadores en alimentos (antioxidantes) y como agentes

antitumorales e incluso algunos complejos di y tri-coordinados como anti-carcinogénicos. Es

debido a ésto el interés de sintetizar nuevos compuestos carboxilados de estaño. Como

estos ejemplos de la química de compuestos con enlaces Sn-O ya existen en la literatura, sin

11

embargo [17] con los compuestos 2-4 no, por lo que el aporte de datos espectroscópicos es

trascendental.

V.2 Metodología V.2.1 Metodología sintética. En el Esquema 2 se muestran las reacciones que se

llevarán a cabo, aquí solo describiré aquella en la que se usa el ácido cinámico. Las

reacciones de los derivados de ácidos carboxílicos con los compuestos de la familia de los

fenil-estaño: cloruro de trifenil estaño (Ph3SnCl), dicloro-difenil estaño (Ph2SnCl2), y butil-

estaño: cloruro de tributil estaño (Bu3SnCl), dicloro-dibutil estaño (Bu2SnCl2) reacciones tipo

SN2, por lo que se presupone un estado de transición pentacoordinado en el átomo de

estaño, es decir, el átomo de cloro de los compuestos de estaño sale de la molécula y

reacciona con el protón ácido del ácido cinámico, y el compuesto con estaño forma un enlace

de tipo éster con el ácido cinámico.

Procedimiento general es una modificación[15] del método propuesto por Gillen et al

1998;[18] Matraz 1, en un matraz balón provisto de un condensador para reflujo y un agitador

magnético, se mezclan las cantidades equimolares del ácido cinámico en benceno o

tetrahidrofurano (THF) y se agrega trietilamina (Et3N) la mezcla de reacción debe mantenerse

en agitación constante; matraz 2, en otro matraz se disuelve el correspondiente derivado

halogenado de fenil- o butil-estaño y se añade la Et3N, que está en agitación constante; se

agrega la mezcla del matraz 2 al matraz 1, la mezcla de reacción se calienta, una vez

terminada la reacción, se deja enfriar a temperatura ambiente, finalmente se procede a la

purificación.

12

OH

O

R

O

O

[M]

R

Cl

O

O

[M]

R 2

Cl2

[ M ]THF, benceno

M = -SnPh3,5 R = H6 R = F7 R = Cl8 R = Br

- [Et3NHCl]

1 R = H2 R = F3 R = Cl4 R = Br

M = -SnBu39 R = H10 R = F11 R = Cl12 R = Br

[ M ]THF, benceno

M = -SnPh213 R = H14 R = F15 R = Cl16 R = Br

- [Et3NHCl]

M = -SnBu217 R = H18 R = F19 R = Cl20 R = Br

1/2

Esquema 2. Esquema de reacción para la obtención estanoxanos.

V.2.2 Metodología teórica. Se llevarán a cabo una serie de optimizaciones de

geometría total, sin restricción en la simetría molecular, para los 16 ésteres de estaño,

utilizando la teoría de los funcionales de la densidad. Para la optimización de las distintas

estructuras se usará el método de quasi-Newton en coordenadas redundantes internas con

gradientes de energía analíticos. La convergencia estará determinada por los gradientes

cartesianos y los vectores de desplazamiento con valores de 10-4 y 10-3 u.a., respectivamente.

Para el cálculo de las energías electrónicas de los ésteres de estaño se usarán dos

aproximaciones, la local y la de gradiente generalizado (GGA por sus siglas en inglés). El

funcional local de intercambio-correlación será el propuesto por Vosko, Wilk y Nusair (VWN).

Los cálculos de los ésteres de estaño en la aproximación de los gradientes generalizados se

13

efectuarán con el funcional de intercambio de Becke y el funcional de correlación de Lee,

Yang y Parr (BLYP).

En los cálculos de energía, se considerarán todos los electrones de la molécula, la

base de valencia doble zeta más funciones de polarización (DZVP por sus siglas en inglés) y

un conjunto de funciones auxiliares A2 para el ajuste variacional del potencial de Coulomb.

Con la finalidad de verificar que las estructuras optimizadas son mínimos en la

superficie de la energía potencial y no estados de transición, se calcularán las frecuencias

armónicas de una muestra representativa de los ésteres de estaño. Para ello, se calcularán

las segundas derivadas, por diferenciación numérica (diferencia finita de dos puntos), de los

gradientes analíticos de la energía con un desplazamiento de 2 u.a. para las 3N coordenadas

de las geometrías optimizadas. Finalmente, las frecuencias armónicas se obtendrán a través

de la diagonalización de la matriz cartesiana de constantes de fuerza.

Además del paquete computacional deMon2k se usarán otros programas de cómputo

como el Hyperchem, PC-Spartan, Molden y Molekel para la visualización gráfica de las

distribuciones de la densidad orbital y de los potenciales electrostáticos de los esteres de

estaño.

V.3 Objetivos específicos

1 Sintetizar los esteres de butil- y fenil-estaño derivados de los ácidos 2-4.

2 Encontrar las condiciones de reacción adecuadas para obtener buenos rendimientos,

acortando los tiempos de reacción.

3 Analizar espectroscópicamente los estanoxanos mediante la RMN en una (1H, 13C y 119Sn) y dos dimensiones (HETCOR), por medio de constantes de acoplamiento nJ(117/119Sn-13C), IR, masas, AE y en el caso de que se obtengan monocristales adecuados, por

difracción de Rayos-X.

4 Comparar los resultados de la RMN utilizando CDCl3 y DMSO-d6 como disolventes.

5 Llevar a cabo estudios teóricos de los compuestos 2-4, y de los estanoxanos 5-20, que

permitan establecer la capacidad, el modo coordinante y la estructura de los compuestos.

6 Comparar los resultados teóricos con los que se obtengan de la difracción de rayos-X.

14

V.4 Resultados esperados. La versatilidad en los modos de coordinación del

átomo de estaño y la capacidad quelante de las moléculas 1-4, da como resultado diferentes

posibilidades de reacción y geometría alrededor del átomo central. En el Esquema 3 se

muestran algunos ejemplos del tipo de moléculas que se pueden obtener con compuestos de

estaño, ejemplificado para el ácido trans-cinámico.

Debido a que el ácido trans-cinámico es un buen “atrapador” de radicales libres, la

inclusión de éste o de los ácidos 2-4, al fragmento organometálico de estaño cambiara las

propiedades biológicas del fragmento orgánico.

O

O

M O

O M

O

O

M

M = -SnPh3, -SnPh2, -SnBu3, -SnBu2

M

Esquema 3. Posibles estructuras de compuestos estanilados, solo se ejemplifica con el

compuesto 1.

V.5 Infraestructura disponible. En la Facultad de Ciencias Químicas se cuenta

con los laboratorios adecuados para llevar a cabo las reacciones propuestas, éstos se

encuentran equipados con campanas de extracción y el material de vidrio necesario, se

cuenta con parrillas de calentamiento y agitación magnética. Para una identificación primaria,

se cuenta con un equipo de resonancia magnética nuclear de 1H y 13C, también con un

espectrómetro de Infrarrojo FT (Transformada de Fourier), un cromatógrafo HPLC acoplado a

un espectrómetro de masas de impacto electrónico (EI), un espectrómetro de ultravioleta

visible, un fusiómetro de capilar del tipo Melt-temp, recirculadores de agua, una máquina

para obtener hielo (ice maker), un roto-evaporador Buchi equipado con una bomba de

membrana, dos muflas, dos bombas de vacío una de 20 mmHg y una de 1 x 10-2 mmHg de

capacidad, la última conectada a una línea de nitrógeno gaseoso para reacciones en

condiciones inertes. Para el desarrollo de la parte teórica se cuenta con dos computadoras

15

de escritorio, además de los programas deMon2k, Hyperchem y PC-Spartan, Molden y

Molekel para llevar a cabo el modelado molecular.

V.6 Incidencia del proyecto. 1. El proyecto contribuye al conocimiento en ciencia básica, y su perspectiva aborda un

problema que aqueja a la población a nivel regional y nacional.

2. Consolida la línea de investigación en ciencia básica, la cual se fortalece, con la

participación de los miembros del cuerpo académico quienes, darán cause a la aplicación de

los compuestos que presenten actividad biológica, en un estudio posterior.

3. El proyecto fortalece el trabajo de investigación en la Facultad de Ciencias Químicas,

en particular la línea de investigación “Productos naturales, síntesis y diseño molecular con

aplicación farmacéutica” en el área de la síntesis de nuevos compuestos y el área teórica.

4. Fomenta la participación de investigadores reconocidos y la vinculación

interinstitucional, en este caso, con el departamento de Química del CINVESTAV-Zacatenco.

5. Fomenta la participación de investigadores de otros cuerpos académicos de la

Facultad de Ciencias Químicas.

6. Fomenta la participación de alumnos de doctorado y licenciatura en proyectos de

investigación, haciéndolos responsables, autodidactas y constantes en la actualización

científica.

16

V.7 Cronograma de actividades

Un año distribuido por mes 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Investigación bibliográfica € ≠ ∞ @ Obtención de los

estanoxanos 5-12 € ≠ © @

Obtención de los estanoxanos 13-

20 € ∞ @

Selección del modelo teórico y modelaje molecular § @ ©

Análisis de los resultados obtenidos del modelaje

molecular § @ Identificación espectroscópica de los estanoxanos obtenidos # £ ¥ Análisis y discusión de los resultados experimentales y

teóricos @ § £ Redacción de una tesis de licenciatura € ≠ ∞

Redacción de un artículo científico @ § # £ ¥

Presentación de los resultados en un congreso

nacional y/o internacional. ≠ ∞ Redacción y

entrega del informe técnico

@

Ángel A. Ramos organillo @ Zeferino Gómez Sandoval § Julio Hernández Díaz # Francisco J. Martínez Martínez £ Angelina Flores Parra ¥ Juliana Palomo Molina € Katya Guadalupe Baltasar Velasco ≠ María M. Romero Chávez ∞ Laura Alicia Rodríguez Virgen ©

17

VI Productos esperados VI.1 Productos Científicos

1. Al término del proyecto se contempla publicar los resultados en una revista arbitrada a

nivel internacional y/o una comunicación a nivel nacional.

2. Publicar dos tesis de licenciatura en el área de las Ciencias Químicas.

3. Participar en un congreso nacional (Jornadas Nacionales de Ciencias Farmacéuticas

y/o Congreso Mexicano de Química de la SQM) y un congreso internacional (Recent

Advances in Chemistry: Internacional Workshop), para fomentar la interacción de los

estudiantes y dar a conocer las líneas de investigación que se cultivan en la Facultad de

Ciencias Químicas de la Universidad de Colima.

4. Promover activamente esta investigación, mediante exposiciones orales y en cartel en

talleres a nivel nacional.

V.3.2 Formación de recursos humanos 1. La formación de dos licenciados en el área de las Ciencias Químicas

2. Liberación de un servicio social constitucional (480 h de trabajo)

VII Proyección. La continuidad de este trabajo se fundamenta en: a) el estudio en ciencia

básica haciendo modificaciones estructurales y acrecentando el número de elementos de la

tabla periódica (Boro, silicio y fósforo), y b) en que los compuestos obtenidos serán

evaluados para mostrar su actividad como antioxidantes mediantes técnicas cualitativas

como la electroquímica y cuantitativas como la del DPPH, y la capacidad reductora de Fe(III)

(FRAP).

VIII Bioseguridad. En la actualidad, las condiciones de bioseguridad en los laboratorios

es de vital importancia, en el transcurso de este proyecto se prevé el uso y manejo adecuado

de reactivos, disolventes, así como de las instalaciones propias del laboratorio.

Del material humano, actualmente las personas que hacen investigación en el

laboratorio de postrado de la Facultad de Ciencias Químicas trabajan con las medidas de

seguridad requeridas, a saber: bata de laboratorio, lentes de seguridad y guantes para evitar

el contacto con reactivos y disolventes peligrosos.

18

De los reactivos halogenados de estaño, éstos deberán ser manipulados en campanas

de extracción, debido a que en presencia de humedad son reactivos fumantes. Para

desactivarlos sólo se necesita mezclarlos cuidadosamente con agua, el producto es un

hidróxido, que puede ser almacenado para ser incinerado, o reutilizado en otro tipo de

reacciones.

Del manejo de los disolventes, se usaran de igual manera en campanas de extracción,

terminadas las reacciones, los disolventes serán retirados a presión reducida, y almacenados

en contenedores adecuados, para su incineración, en el caso en que los disolventes sean

reutilizables estos serán destilados y secados antes de su uso.

Como se ve del Esquema 2 el único subproducto esperado es trietilamina hidroclorada

(Et3NHCl), la cual se elimina del crudo de reacción por filtración, esta sal se obtiene de

manera pura por lo que puede ser almacenada y etiquetada adecuadamente para su uso en

las prácticas de laboratorio a nivel licenciatura.

19

IX Bibliografía [1] Appel K E, (2004). Drug Metabolism Reviews, 36(3):763-786. [2] Rehman, W., M.K. Baloch y A. Badshah, J. Braz. Chem. Soc., 2005. Vol. 16(4): p. 827-834. [3] Mahmood, S. y col (2004), Turk J. Chem. 28, 17-26 [4] Tranter, C. y col. (1995), Main Group Chem. 1: 165-167 [5] Sadiq ur, R. y col., Heteroatom Chemistry, 2005. 16(2): p. 175-183. [6] Bukhari, S. B., Memon, S., Mahroof-Tahir, M. & Bhanger, M. I. (2009). Spectrochimica Acta Part a-Molecular and Biomolecular Spectroscopy, 71, 1901-1906. [7] a) Gabrielska, J. Soczynä Ska-Kordala, M. And Przestalski, S., (2005). J. Agric. Food Chem., 53, 76-83; b) Gabrielska, J., Soczynska-Kordala, M., Hladyszowski, J., Zylka, R., Miskiewicz, J. & Stanislaw, P. (2006). J. Agric. Food Chem., 54, 7735-7746 [8] a) Dewick, P. M., Nat. Prod. Rep., 1998, 15, 17-58. b) Trease, E. Origen y Transformación de Ácidos Cinámicos: Farmacogonosia, 1991, México, pp 335-336. [9] a) Lee, S., Han, J. M., Kim, H., Kim, E., Jeong, T. S., Lee, W. S., Cho, K. H., Bioorg. Med. Chem. Letters. 2004, 14 (18):4677-4681. b) Narasimhan, B., Belsare, D., Pharande, D., Mourya, V., Dhake, A., Eur. J. Med. Chem. 2004, 30, 10, 827-834. c) Camire, M. E., Dougherty, M. P., and Briggs, J. L., Cereal Chem. 2005, 826, 666–670. d) Sheng, Y. W., Yueh, H. K., Hsing, N. C., Pie-Ling, K.; Hsin-Sheng, T., Ku-Feng L., Ning-Sun Y., and Lie-Fen S., J. Agric. Food Chem. 2002, 50, 1859�-1865. [10] Piper, N., Klaus-Mrestani, c., Schürmann, M., Jurkschat, k., Biesemants, M., Verbruggen, I., Martins J.C., Willem, R., Organometallics, 1997, 16, 1043-1052. [11] a) Keppler B. H., Metal Complexes in Cancer Chemotherapy, VCH, 1993, Weinheim; b) Gielen, M. Tin Based Anti-tumor Drugs, 1990, Springer-Verlag, Berlin; c) Davies, A. G., Smith, P. J., Wilkinson, G., Comprehensive Organometallic Chemistry, 1982, Pergamon Press, N. Y. p. 519. [12] Jain, M., Maanju, S., and Singh, R. V., Appl. Organometal. Chem. 2004, 18, 471-479. [13] Danush, M., Ali, S., Mazhar, M., Badshah, A., Choudhary, M. I., Alt, H. G. and Kehr, G., Polyhedron, 1995, 14, 3115 [14] Sharma, H. K., IATA, S., Sharma, K. K., Molloy, K. C., Waterfield, P.C., J. Organomet. Chem., 1998, 353, 9. [15] Ramos-Organillo, Á., Guzmán-Tiburcio, C. R., Flores-Bustamante, A. M. Peña-Hueso, A., Guerrero-Álvarez, J. and Flores-Parra, A. Arkivoc, on line, 101-114, (2007). [16] Guang-Ru, T., Ru-Fen, Z., Chun-Lin, M., & Seik Weng, N. (2005). Acta Crystallographica Section E, 61, m2276-m2277. [17] a) Wrakmeyer, B. Annu. Rep. Spectrosc. 1999, 38, 201-264. b) Wrakmeyer, B. Annu. Rep. Spectrosc. 1985, 16, 73-186. [18] a) Gielen, M., J. Braz. Chem. Soc., 2003, 14(6), 870-877; b) Gielen, M., Dalil, H., Ghys, L., Boduszek, B., Tiekink, E. R. T., Martins, J. C. Biesemans, M. and Willem, R. Organometallics, 1998, 17, 4259-4262. [19] a) BAFNA, A. & MISHRA, S. (2005) Actividad antioxidante in vitro del extracto de metanol de los rizomas de Curculigo orchioides Gaertn. Ars. Pharm., 46, 125-138. b) OYAIZU, M. (1986) Studies on products of browning reaction antioxidative activity of products of browning reaction. Japanese Journal of Nutrition, 40, 307-315.

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X Registro de participantes X.1 Integrantes e Instituciones participantes

Dra. Angelina Flores Parra, Departamento Química, CINVESTAV-IPN, Dr. Francisco

Martínez Martínez, Dr. Julio Hernández Díaz y el Dr. Zeferino Gómez Sandoval, los tres de la

Universidad de Colima.

X.2 Tipo de participación. La contribución de la Dra. Flores-Parra será en la obtención de los análisis de

Resonancia Magnética Nuclear (NMR) de 1H, 13C, y 119Sn, la espectrometría de masas y el

micro-análisis elemental. La Dra. Flores-Parra labora en el departamento de química del

CINVESTAV-Zacatenco, la colaboración favorece el convenio que tienen ambas instituciones.

La contribución del Dr. Zeferino Gómez Sandoval será en el desarrollo de la parte

teórica del proyecto, seleccionando el modelo teórico adecuado para el modelado molecular,

así como el análisis de los resultados, y la asesoría de los estudiantes en la elaboración del

proyecto de tesis en el área de Química Teórica.

La participación del Dr. Francisco Javier Martínez Martínez será el apoyar en la

asesoría y discusión de resultados, en la identificación de compuestos, asesoría en la

redacción de un artículo arbitrado.

El Dr. Julio Hernández Díaz miembro del cuerpo académico UCOL-CA-37,

colaboración interna y vínculo entre Cuerpos Académicos de la Facultad de Ciencias

Químicas, colaborará en la discusión de los resultados obtenidos a manera de aprovechar

sus conocimientos en la identificación espectroscópica de nuevos compuestos, en la

asesoría en la obtención de los mismos y en el uso de programas de química teórica, para

estimar la estructura de las moléculas obtenidas.

X.3 Participación de Alumnos

QFB Juliana Palomo Molina, alumna de tercer semestre de Doctorado en Ciencias

Químicas; su participación consiste en la revisión bibliográfica, asesoría en el desarrollo del

proyecto a los alumnos de licenciatura. CURP: PAMJ850512MCMLLL01, Registro

CONACYT: 269487

Laura Alicia Rodríguez Virgen, 9no semestre de la carrera de Químico Farmacéutico

Biólogo. CURP: ROVL871214MQTDRR05, María M. Romero Chávez, 7mo semestre de la

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carrera de Químico Farmacéutico Biólogo. CURP: ROCM890124MMNMHR03, Katia

Guadalupe del Rocío Baltasar Velasco, 5to semestre de la carrera de Químico Farmacéutico

Biólogo. CURP: VEBK890322MCMLLT09.

Tipo de participación: Revisión bibliográfica y desarrollo del proyecto, obtención de los

compuestos de estaño, con la asesoría del responsable y de la estudiante de doctorado. Las

dos primeras realizarán tesis de licenciatura, mientras que la última realizará Servicio Social

Constitucional (480 h de servicio).

Disciplina: Químico Farmacéutico Biólogo. Domicilio laboral: km 9 carretera Colima-

Coquimatlán s/n, Coquimatlán, Colima, CP 28400, tel. 312 316 1163

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X.4 Resúmenes curriculares Responsable del proyecto: Ángel Andrés Ramos Organillo Puesto: Profesor e Investigador de Tiempo Completo Titular A Grado Académico Máximo: Doctorado en Ciencias Químicas Institución: Facultad de Ciencias Químicas, Universidad de Colima Miembro de SNI: Nivel 1 Perfil de PROMEP: Si Área de Investigación: Síntesis, caracterización y evaluación farmacológica de moléculas bioactivas con elementos del grupo principal. Ultimas publicaciones 1.-The zwitterion of 4-nitro-2-{(E )-[2-(piperidin-1-yl)ethyl]iminomethyl}phenol, Rocío J. Santos-Contreras, Angel Ramos-Organillo, Efrén V. García-Báez, Itzia I. Padilla-Martínez and Francisco J. Martínez-Martínez., Acta Cryst. (2009). C65, o8–o10. 2.- X-ray and NMR study of tetra- and penta-coordinated stanoxanes derived from trans-cinnamic acid. Ángel Ramos-Organillo, Claudia Rubí Guzmán-Tiburcio, Ana Mirna Flores-Bustamante, Adrián Peña-Hueso, Jorge Guerrero-Álvarez, Angelina Flores-Parra. Arkivoc, on line, 101-114, (2008) 3.- Structural study and antioxidant activity determination of (2E)-N-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]-cinnamide. Fátima Vélez-González, David Ortegón-Reyna, Ángel A. Ramos-Organillo, Ana L. Peraza-Campos, M. Teresa Sumaya-Martínez, Rafael Tapia-Benavides, and Francisco J. Martínez-Martínez, Arkivock, on line, 55-64, (2008) 4.- Hypervalent and binuclear silicon and germanium derivatives from bis-(3,5-di-tert-butyl-2-phenol)-oxamide, Víctor M. Jiménez-Pérez, Carlos Camacho-Camacho, Ángel Ramos-Organillo, Raúl Ramírez-Trejo, Adrián Peña-Hueso, Rosalinda Contreras and Angelina Flores-Parra, J. Organometall, Chem. 692, 25, 5549, (2007) 5.- New sulfate acid polymorph of 1, 3-dihidrobenzotriazole. A. Ramos-Organillo and R. Contreras, Acta Crystallographyc sect C, C63, 501-503, (2007) Colaboradores del proyecto Nombre: Zeferino Gómez Sandoval ________________ Puesto: Profesor e Investigador de Tiempo Completo Asociado C Firma Grado Académico Máximo: Doctorado en Ciencias Químicas Especialidad: Química Teórica Institución: Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad de Colima Miembro de SNI: Nivel 1 Perfil de PROMEP: Si

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Área de Investigación: Química teórica Ultimas publicaciones: 1. Z. Gómez-Sandoval, P. Calaminici, A. M. Köster, B. Lotina-Hennsen, B. King-Díaz, N. Macías-Ruvalcaba, M. Aguilar-Martínez and M. Jiménez-Estrada, Density Functional Study of 2-[(R-Phenyl) amine]-1,4-naphthalenediones, J. Chem. Theor. Comp. 3, 894 (2007). 2. Zeferino Gómez and Juvencio Robles, Computer Aided Molecular Design: Aplication to Designo f Mixed Clusters of Silicon-Germanium, Acta Universitaria, 17, 5 (2007). 3. Patrizia Calaminici, Andreas M. Köster, and Zeferino Gómez-Sandoval, Density Functional Study of the Structure and Properties of Cu9 and Cu9

-, J. Chem. Theor. Comp. 3, 905 (2007). 4. Miguel Á. García-Ruiz, Laura L. Valdez-Velazquez, Zeferino Gómez-Sandoval, Integration of Molecular Science Visualization in Classroom, Quim. Nova, 31, 2184, (2008). 5. Zeferino Gómez-Sandoval, Eduardo Peña, Célia Fonseca Guerra, F. Matthias Bickelhaupt, Miguel Angel Mendez-Rojas and Gabriel Merino, A Helicoid Ferrocene, Inorg. Chem., 48, 2714, (2009). Nombre: Julio Hernández Díaz ________________ Puesto: Profesor e Investigador de Tiempo Completo Titular A Firma Grado Académico Máximo: Doctorado en Ciencias Químicas Institución: Facultad de Ciencias Químicas, Universidad de Colima Miembro de SNI: Nivel 1 Perfil de PROMEP: Si Área de investigación: Síntesis orgánica e inorgánica y elucidación estructural por RMN. Ultimas publicaciones 1 “New bis-oxalamides from trans-1,2-diaminocyclohexane”, E. F. Montero-Vázquez, F. J.

Martínez-Martínez, I. I. Padilla-Martínez, M. A. Carvajal-García, y J. Hernández-Díaz,

ARKIVOC, (v), 276-282, 2008. 2 “Effect of weak sulfur interactions and hydrogen bonds in the folded or unfolded

conformation of bis[2-(1H-benzimidazol-2-yl)phenyl]disulfide derivatives”, A. Esparza-Ruiz, A. Peña-Hueso, J. Hernández-Díaz, A. Flores-Parra y R. Contreras, Crystal Growth & Design, 7, 2031-2040, 2007.

3 “Diethyl N,N´-cyclohexane-1,4-diyldioxalamate”, F. J. Martínez-Martínez, P. Maya-Lugardo, E. V. García-Báez, H. Höpfl, J. Hernández-Díaz e I. I. Padilla-Martínez, Acta Cryst. Section E, 61, o2994-o2996, 2005.

4 “Phosphorus Heterocycles from 2-(2-Hydroxyphenyl)-1H-benzimidazole”, J. Hernández-Díaz, A. Flores Parra, R. Contreras, Heteroatom Chem., 15, 307-320, 2004.

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5 “Phosphorus Heterocycles from 2-(2-Aminophenyl)-1H-benzimidazole”, J. Hernández-Díaz, A. Flores Parra, R. Contreras, Heteroatom Chem., 15, 321-332, 2004.

Nombre: Francisco J. Martínez Martínez ________________ Puesto: Profesor e Investigador de Tiempo Completo Titular B Firma Grado Académico Máximo: Doctorado en Ciencias Químicas Institución: Facultad de Ciencias Químicas, Universidad de Colima Miembro de SNI: Nivel 1 Perfil de PROMEP: Si Area de investigación: Productos naturales, síntesis y diseño molecular con aplicación farmacéutica 1 Espinosa, M.A.; Tamariz, J.; Padilla Martinez, I.I. y Martínez Martinez, F.J., “Síntesis y estudio estructural por RMN de 1H y 13C de la N-[4-[2-(2-oxo-2H-1-benzopiranil-3-carboximidil)etil]bencensulfonil]-N’-ciclohexilurea y de la N-[4-[2-(4-nitrobenzamidil)etil]bencensulfonil]-N’-ciclohexilurea”, Revista de la Sociedad Química de México, 214-217, 45, 2001. 2 Anaya-Loyola, M.A.; Martínez-Martínez, F.J. y Contreras, R., Revista CIENCIA, 44, 109, 1993. 3 Martínez-Martínez F.J., Rojas-Perez R.E., Hopfl H, García-Báez E.V., Padilla-Martínez I.I., “Diethyl piperazine-1,4-diyldioxalateEthyl”, Acta Crystallographica Section-C, 60: o699-o701, 2004. 4 Trujillo-Ferrara JG., Martínez-Martínez F.J., Padilla-Martínez I.I., Hopfl, H., Farfán-Garcia N, García-Báez E.V., “The E and Z isomers of 3-(benzoxazol-2-yl)prop-2-enoic acid”, Acta Crystallographica Section-C, 60: o723-o726, 2004. 5 Garcia-Baez, E.V.; Lopez-Romero, B.A.; Martinez-Martinez, F.J., Hopfl H., Padilla-Martínez I.I., “Dimethyl N,N’-(1,2-phenylene)dicarbamate”, Acta Crystallographica Secction E, 60: O1488-O1490, 2004.

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26

XI REQUERIMIENTOS FINANCIEROS

XI.1 Justificación del material y equipo.

GASTO CORRIENTE - SERVICIOS Envío de

muestras por paquetería

$1000.0 Envío de las muestras al CINVESTAV- Zacatenco.

Para asegurar la caracterización completa, se mandarán las muestras al departamento de química del CINVESTAV-Zacatenco, esto implicará el envío de las muestras y el regreso de los datos espectroscópicos.

GASTO CORRIENTE - MATERIALES

PARTIDA MONTO OBJETO DEL GASTO JUSTIFICACIÓN

Mantenimiento de Equipo de Cómputo

$ 1500.0 Memoria RAM a 4 Gb, para una maquina de escritorio

HP compaq

Debido a que el modelado molecular requiere de maquinas rápidas para procesar la información es necesario ampliar la memoria RAM de un computadora de escritorio HP compaq.

Material de Laboratorio

$ 9000.0 Matraces bola, condensadores, llaves de vidrio y de teflón, equipo de destilación, cristalizadores, conexiones de vidrio, capilares para punto de fusión, tubos para resonancia magnética nuclear.

El material de vidrio es para agilizar el trabajo en el laboratorio.

Los tubos de RMN son necesarios para llevar a cabo los experimentos de RMN.

$ 10000.0

Reactivos: Ácido trans-cinámico (para sustituido, -F, -Cl, -Br), Ph3SnCl, Ph2SnCl2, Bu3SnCl, Bu2SnCl2, y trietilamina.

Para el desarrollo del proyecto debemos contar con la materia prima suficiente, por lo que se plantea adquirir los compuestos mencionados grado reactivo.

$ 20000.0 Consumibles: Disolventes Los disolventes son

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normales benceno, tetrahidrofurano, metanol, etanol, acetona, acetato de etilo, hexano. Disolventes deuterados para RMN: cloroformo, dimetilsulfóxido.

Placas cromatográficas, silica gel de diferentes tamaño de partícula y de poro, reveladores Agitadores magnéticos, mantillas de calentamiento, papel filtro No. 42 y 40

necesarios para llevar a cabo pruebas de reactividad y solubilidad de las materias primas y los compuestos obtenidos, son útiles para la recristalización de los compuestos puros.

Para la purificación de los compuestos se necesita hacer separaciones por medio de papel filtro.

$ 4500.00 Nitrógeno gaseoso Para llevar a cabo las reacciones en condiciones libres de humedad se requiere trabajar en una línea de vacío/nitrógeno gaseoso, de esta manera seguir la técnica Schlenk.

Equipo de seguridad

$ 2000.0 Guantes, lentes de seguridad

Para cumplir con las normas de seguridad, en el laboratorio, de las personas que estarán en el desarrollo del proyecto

Material de Oficina

$ 2000.0 Hojas tamaño carta, bitácoras de laboratorio, plumas, etiquetas.

Las hojas tamaño carta son para la impresión de los trabajos de seminario de investigación, las tesis de licenciatura, reportes de servicio social y los reportes de doctorado, además de la impresión de los espectros de IR, masas y RMN.

GASTO CORRIENTE - ACERVO BIBLIOGRAFICO PARTIDA MONTO OBJETO DEL GASTO JUSTIFICACIÓN

--- --- --- ---

TOTAL $ 50000.00 Desarrollo del proyecto.

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XI.2 Justificación financiera Para desarrollar el proyecto, es necesario contar con material de vidrio adecuado.

Para la identificación de los compuestos son necesarios los disolventes deuterados y sin

deuterar.

El equipo de seguridad es debido a que los compuestos con los que se trabajará son

corrosivos, fumantes y forman mezclas ácidas en presencia de humedad.

Para documentar la investigación es necesario proporcionar a los alumnos, material de

papelería y bitácoras.

Se contempla la adquisición de las materias primas (compuestos 1-4), compuestos de

estaño, además de proveerse de disolventes deuterados para el análisis por RMN, como,

cloroformo-d, dimetilsulfóxido-d6, benceno-d6, además de disolventes normales como

tetrahidrofuno, benceno o tolueno, acetato de etilo, hexano, metanol y etanol. Adicionalmente

el nitrógeno gaseoso es para trabajar en condiciones inertes para evitar agua de

coordinación en los compuestos.

Los programas actuales de cálculo requieren, aparte de un espacio de

almacenamiento lo suficiente mente grande, de memoria RAM de alto rendimiento para llevar

a cabo la optimización de geometría de los estanoxanos propuestos. Por lo que se solicita

una ampliación de memoria RAM para una maquina HP compaq de escritorio.