ANEMIA FALCIFORME RESUMO AnemiaIalciIormeeaIormamaiscomumdeumgrupodehemoglobinopatiasgeneticasnaqual hemoglobina humana normal (Hb A) e parcial ou completamente substituida por hemoglobina IalciIorme mutante(HbS).AcausadaHbSeumamutaopuntiIormecomumaunicasubstituiodeamino-acidos (acido glutmico pela valina) naporo 6 da cadeia de b-globina. Essa mutao leva a uma isolubilidade das moleculas de Hb S quando desoxigenadas, acarretandoem polimerizao dasmesmas e consequente aIoiamentodashemacias,sendocaracterizada,portanto,porumaproduoanormaldeHb,anemia hemoliticaedanosteciduaisagudosecrnicoscausadosporIenmenosvaso-oclusivospelashemacias emIoice.AnemiaIalciIormeaIetacercade250.000crianasacadaano,principalmenteaquelasde determinadas etnias como negrose descendentes dessesnoMediterrneo,Caribe,Americas Central e do Sul.DescendentesdoOrientemedioeIndiaorientaltambempodemseraIetados.Eumadesordem genetica autossmica recessiva na qual as pessoas aIetadas possuemo genotipo homozigotico para Hb S. Individuoscomogenotipo heterozigoticopara essacondiopossuemo chamadotraoIalciIorme, uma suaveeassintomaticacondio. Seambosospaissoportadores dotraoIalciIorme, ha umachance de 25emcadagestaodeteremumacrianacomanemiaIalciIorme.Enecessarioumdiagnostico precocepara se poder realizar proIilaxiae/ouminimizar as complicaes dessa doena. Apesar de todo o conhecimentoacercadessadoena,otratamentobaseia-senocontroledascrisesenaproIilaxia. Inumerosavanostmsurgido,comootransplantedemedulaosseaeaterapiagenetica,permitindo-se inIerir que, num Iuturo proximo, a cura eIetiva dessa doena seja alcanada. INTRODUO A anemiaIalciIorme (AF)e uma hemoglobinopatia, ondeumacadeia anormal de hemoglobina (Hb S) e produzida.E umaanemia hereditaria caracterizadapela presena de eritrocitos emIormadeIoiceepela hemoliseaceleradadevidaasubstituiodeumunicoaminoacidodacadeiabetadahemoglobina.Os individuoshomozigotosaIetadosapresentamanemiagrave(anemiaIalciIorme),enquantoos heterozigotos (que tm o carater IalciIorme) normalmente no apresentam sintomatologia1. O gene mutante IalciIorme e originario da populao negra da AIrica. Ele conIere resistncia a um tipo de malaria, o que permite a sua perpetuao nestapopulao2. A baixa tenso deoxignio distorce aIorma dashemacias,quesoIremhemolise,responsavelpelaanemia.AshemaciasIalciIormes(HbS)tambem somenosIlexiveisqueashemaciasnormais(HbA),oquelevaaoclusesmicrovasculares,causando emhomozigotos'crisescaracterizadasporepisodiosdedorintensa,inIartososseos,ulceradeperna, associada a suscetibilidade aumentada a inIeces bacterianas3. Amelhormaneiradetratarcronicamenteessesdisturbioscomplexosconsisteemrecorreraabordagens abrangentes dirigidas as maniIestaes especiIicas da doena. HISTORICO JamesHerrick,medicodeChicagoaquemtambemecreditadaadescriodasindromeclinicada trombose coronariana, Ioi o primeiro a observar, em 1910, celulas em 'Ioice, no sangue de um estudante demedicinanegrocomanemiasevera.Emmel,demonstrouquehemaciasassumiamaIormadeIoice quando o sanguede taispacienteseram deixados sob temperaturaambiente durantevarios dias. PoremoIato dea transIormaoparacelulasIalciIormesocorrerpelarespostaaquedadatensodooxigniosoIoi reconhecido com a descrio de Hahn e Gillespie em 1927. Em 1923 Ioi demonstrado que o Ienmeno do aIoiamento era herdado como um trao autossmico dominante. Muito depois Neel e Beer esclareceram abasegenetica daanemia IalciIorme demonstrando quea heterozigoseparaogeneIalciIorme resultava em trao IalciIorme sem sintomas clinicos signiIicativos, enquanto que homozigose resultava em anemia IalciIorme3,4. Em1949,Paulingecolaboradoresdescobriramquetodaahemoglobinadospacientescomestaanemia apresentavamumalentataxademigraonaeletroIorese,enquantoqueospaisdestespacientes apresentavamtantoahemoglobinanormalquantoaanormal.Poucodepois,outrashemoglobinas anormaisIoramdescobertasaoseremsubmetidasaeletroIorese.AnaturezabioquimicadodeIeitoIoi elucidadaporIngramem1957,noseurelatoriosobreasubstituiodoacidoglutmicoporvalinano sexto aminoacido da globina beta. Esta descoberta estabeleceu que a substituio de um unico aminoacido emumacadeiapolipeptidicapodealteraraIunodoprodutognicodemaneirasuIicienteaproduzir variados eIeitos clinicos4,5. EPIDEMIOLOGIA Estimativassugeremque250.000crianascomAFnascemacadaanonomundo,sendo100.000delas somentenaNigeria6.OgenebseamplamenteencontradonaAIrica,OrienteMedio,paisesdo Mediterrneo,eIndia,etemsidodisseminado,atravesdosmovimentosdapopulao,paraoCaribe, America do Norte, e norte da Europa. A Ireqncia dosportadores de bs e de ate 1para cada 4 aIricanos ocidentais e de 1 para cada 10 aIro-caribenhos, tendoalcanado alta incidncia nestas populaes devido ao Iato da condio de portador dar proteo contra a malaria7. AdistribuioeoimpactodogenebsIoraminIluenciadosporpressesevolutivasepelatransmisso atraves do comercio dos escravos. A prevalncia do carater IalciIorme e de 8 a 10 entre recem-nascidos aIroamericanosedeate25a30naAIricaocidental.OscalculosbaseadosnaIreqnciaentreaIro-americanosdosgenesbs(0,045),HbC(bc)(0,015)eb-talassemia(0,004)indicamque,nosEstados Unidos,4.000a5.000gestaessodealtoriscoparaaanemiaIalciIormeanualmente.NaAIrica, nascem anualmente 120.000 bebs com anemia IalciIorme3. HemoglobinaSocorrecomgrandeprevalncianaAIricatropical:aIreqnciadeheterozigotose geralmentede20,masemalgumasareasalcana40.OcaraterIalciIormetemumaIreqnciade aproximadamente8napopulaonegranorte-americana.OgeneIalciIormeeencontradoemuma menorextensonoOrienteMedio,naGreciaeemtribosaborigenesdaIndia.AanemiaIalciIormee encontrada emcaucasianos emmuitasoutras areas,especialmente ondeocorrerammiscigenaes raciais ao longo dos seculos4. ApesardeaAFseradoenahereditariademaiorprevalncianoBrasil,soescassosestudos epidemiologicosnaliteraturanacional.EstudosrealizadosnoBrasildemonstraramumaprevalnciade HbSemrecem-nascidos(RN)deaproximadamente4a5,nohavendodiIerenaestatisticamente signiIicante entre os RN portadores ou no de Hb S quanto ao sexo, peso e Apgar 8,9. ASPECTOS GENTICOS EstruturadahemoglobinaCadahemoglobina(Hb)humanaconsistenumtetrmerodepolipeptidiosde globina:umpardecadeias'a-simileeoutropardecadeiasno-a.OsdiIerentestiposdecadeiaso designadospora(alIa),b(beta),g(gama),d(delta),e(epsilon)ex(zeta)(quadro1).Cadacadeia envolveumunicoheme,queconsistenumaneldeprotoporIirinaIXIormandoumcomplexocomum unicoatomode ionIerroso (Fe2).O heme pode ligar-seauma unicamolecula deoxignio,assimcada moleculadehemoglobinapodetransportaratequatromoleculasdeoxignio.Ascadeiasdeglobinaa-simile(aex)tm141aminoacidos,enquantoascadeiasno-a(b,g,d,e)tm146aminoacidosde comprimento10. Asglobinastmumaestruturasecundariaemgrandepartehelicoidal.Ascadeiasno-acontmoito segmentoshelicoidaisdesignadosdeAaH,separadosportrechosno-helicoidais.Ascadeiasa-simile contmsetehelices.Ashelicesdobram-seemestruturasterciariasglobularestridimensionais,eas estruturasquaternariassereIeremaoarranjodasquatrosubunidadesemumamoleculaIuncional11.A natureza das cadeias de hemoglobina determina a aIinidade de ligao da hemoglobina com o oxignio. CadaumdestesgenespossuicaracteristicasestruturaisessenciaisparaasuaIunonormal.Incluema presenade um local 'CAP, quemarcao inicio da transcriodo precursor RNAm;codons de inicioe terminoapropriadamentelocalizados,aIimdesinalizaroinicioeoterminodatraduodoRNAm maduro; presena desitios de uniodo doador(GT)e aceptor (AG) quemarcamospontos noprecursor de RNAm onde os introns Figura 2: Estrutura e expresso do gene da b-globina humana normal. devemserremovidosenquantoosexonsoligados;seqnciasde'consensocircundandoos dinucleotideos do doador e aceptor que Iormamo sinal de unio Iuncional; e presena de seqncias no traduzidas 5` e 3`, cuja importncia ainda no Ioi determinada10. A via de expresso do gene da globina e tipica da maioria dos genes eucarioticos. Inicialmente cada geneetranscritonumprecursorRNAm.Atravesdoprocessode'splicingosintronssoremovidos, enquanto os exons so unidos. Ha a modiIicao do RNAm na extremidade 5 pela estrutura '5 CAP e adio de uma caudapoliA.ORNAmagoramaduroetransportadodonucleoparaocitoplasma.Associa-sea ribossomas, RNA transportador e Iatores de iniciao e alongamento proteicos necessarios para a traduo. As cadeias de globinarecem-sintetizadascombinam-serapidamentecomohemeeentresiparaIormartetrmerosde globina. Otetrmeroeumamoleculaaltamentesoluvel,enquantoqueascadeiasindividuaisdeglobinaso bastante Anemia FalciIorme insoluveis. Para evitar a precipitao das cadeias de globina, e essencial que as globinas a e no-a sejam sintetizadas em quantidades aproximadamente iguais ou equilibradas12. Genetica da Anemia FalciIorme O gene IalciIorme resulta de uma mutao puntual que causa a substituio do aminoacido acido glutmiconasextaposiodacadeiadabglobina(b6)paravalina(b6GluVal),destaIorma,a hemoglobina S e representada por a2 Ab2 6GluVal. Essa substituio e devida a alterao na segunda base do codon que codiIica o acido glutmico, ou seja, GAG para GTG 11,14. E possivel demonstrar uma diIerena entre pessoas normais e com anemia IalciIorme nos Iragmentos de restrio hibridizados com uma sonda radioativa, utilizando para tanto a enzima de restrio Mst II, cuja seqncia nucleotidica de reconhecimento e abolida pela mutao na hemoglobina S 10. Sindromes FalciIormes e Haplotipos Embora todo o paciente com anemia IalciIorme apresente a mesma mutao genetica, a diversidade relativaaseveridadedasmaniIestaesclinicasenotavel.VariosIatoresmodiIicantesvemsendo estudados com ointuitodedeIiniroporqudessadiversidade.Osmaisimportantesatualmenteso:osniveisde Hemoglobina Fetal (Hb F), a coexistncia de outras hemoglobinopatias hereditarias (ex: talassemias) e Iinalmente, os diIerentes haplotipos para a Hb S10. Os niveis de hemoglobina Ietal correspondem a menos de um por cento da hemoglobina total em individuosmaioresdeumanodeidade,poremhacasosondeelesseencontrambemmaiselevados devido a Iatores hereditarios. Esses individuosapresentammenor severidadeda AF,ja que asmoleculas deHbF no participam do processo de polimerizao que ocorre entre as moleculas de Hb S desoxigenada (desoxi Hb S)15. A associao da doena IalciIorme com outras hemoglobinopatias hereditarias e relativamente Ireqente elevaaumadiversidadedequadrosclinicos,quevariamdesdeIormasassintomaticasateasmais severas. Seus tipos mais comuns so12: 1 Anemia IalciIorme (doena SS), onde os individuos so homozigotos para o gene da hemoglobina S 2 Trao FalciIorme (doena AS), onde o paciente possui um gene que sintetiza cadeias polipeptidicas Anemia FalciIorme globinicas normais (bA ) e um gene anormal (bS), com produo de ambas as hemoglobinas (A e S), predominando a Hemoglobina A (Hb A). Seus eritrocitos so Ialcilizam sob circunstncias especiIicas como hipoxia severa, ou ao passar pela medula renal, causando hipostenuria. 3 AF associada a beta talassemia (AF-talassemia b) AF-talassemia b0 : no ha produo de hemoglobina beta pelo gene da beta talassemia. AF-talassemia b : O individuo produz cadeias beta normais porem em pequenas quantidades. 4 AF associada a hemoglobina C (Hb SC), onde o paciente possui dois genes de cadeia beta alterados (bS e bC ), o que Iaz com que haja a produo tanto de Hb S quanto de Hb C. 5 AF associada com talassemia a: deleo de um ou dois genes da globina a. Anemia hemolitica mais discreta, menos complicaes se comparada a AF. 6 AF associada com talassemia db, condio heterozigotica combinada que constitui uma das varias delees grandes dos genes das globinas d e b, permite o desvio de produo da Hb F para a Hb do adulto. 7 AF associada a PHHF (persistncia hereditaria da Hb F), resulta de uma de varias delees grandes dos genes das globinas d e b que retardam o desvio da produo de Hb F para a Hb do adulto. 8 AF associada a doena da Hb Lepore, produto de Iuso cruzada dos genes das globinas d e b, similar a Hb S, associada a anemia menos grave. 9 AF associada a doena da Hb D (a2b2 121GluGln), similar a Hb S, associada a anemia hemolitica moderadamente grave. 10 AF associada a doena da Hb O Arab (a2b2 121GluLys), similar a Hb SC, associada a anemia hemolitica moderadamente grave. 11 AF associada a doena da Hb E (a2b2 26GluLys), apresenta 30 de Hb E na doena Hb SE. Apesar de provocar hemolise leve, nenhuma complicao ou alterao eritrocitaria e encontrada. Os ultimos Iatores moduladores conhecidos atualmente so os haplotipos da Hb S, que podem ser descritoscomositiospolimorIicosdeendonucleasesderestrio,localizadosnointerioreaoredordo gene da cadeiabetamutante.ApesardepossuiremidentiIicaonumerica,elessomaiscomumentedesignados de acordocomaareageograIicaondeIoramprimeiramenteidentiIicados:Senegal,Benin,CAR("Central AIrica Anemia FalciIorme Republic"ouBantu)eAsiatico(InduArabico).FoidescritotambemohaplotipoCameroon,localizado apenas em um unico grupo etnico na Republica dos Camares 11. (Iigura 3) Na America, os haplotipos mais comuns so: Senegal, Benin e CAR. No Brasil os haplotipos mais Ireqentes encontrados Ioram Bantu (77), Benin (30) e Senegal (3)16. Pacientes com o haplotipo Senegal, geralmente, apresentam Iormas clinicas mais brandas, enquanto aquelescomhaplotipoCARasmaisseveras.PacientescomhaplotipoBeninapresentamIormascom gravidade intermediaria11. O mecanismo pelo qual cada haplotipo inIluencia na severidade da doena permanece um misterio. Experinciascomprovamquecada um deles possui niveis diIerentes de hemoglobinaIetal.Os pacientes com o haplotipo Senegal, por exemplo, apresentam mais de 20 de Hb F 11 . Os haplotipos representam uma area relativamente nova de investigao a respeito da variao da doenaIalciIorme.SeusmecanismosaindanoIorambemcaracterizadoseatualmente,os antropologistas os utilizam para traar a migrao dos genes da anemia IalciIorme da AIrica para o Mediterrneo e para o continenteamericano.Noentanto,muitaspesquisasaindaseronecessariasparacaracteriza-loscomo Iator prognostico da doena IalciIorme11. Figura3:SitiosdeRestriodeendonucleasesnolocusdogenedab-globina.Ospontosindicamos locais dos sitiosderestrioutilizadosnaanalisedoshaplotipos.OsinalindicasusceptibilidadeaoeIeitodas enzimas, enquanto o sinal de - indica resistncia a digesto por endonuclease. Patognese molecular O armazenamento de grande concentrao de hemoglobina nas hemacias exige que a proteina seja extremamentesoluvel.QuandoahemoglobinaS(HbS)edesoxigenada,asubstituiodoacido glutmico b6 Anemia FalciIorme por valina resulta em uma interao hidroIobica com outra molecula de hemoglobina, desencadeando a agregao de grandes polimeros. A polimerizao da Hb S desoxigenada representa o evento primario da patognesemoleculardaanemiaIalciIorme,resultandoemumadistoronoIormatodashemaciase diminuio importante de sua deIormabilidade. Estas celulas rigidas so responsaveis pelo Ienmeno vaso-oclusivo caracteristico da doena 15.(Iigura 4) Figura 4: Viso esquematica da Iisiopatologia da anemia IalciIorme. Alguns autores com viso mais holistica Iormulam a hipotese de que as hemacias IalciIormes atuam comoirritantesqueprovocamrespostainIlamatoriaamedidaqueobstruemoIluxo.Osepisodios repetitivos de isquemialocalizadaereperIusopodemgerarumestadocrnicodelesotecidualinIlamatoria.Esses autores se baseiam no Iato de que todos individuos com AF possuem uma mutao idntica no gene da globina, mas apresentam grande variao na gravidade clinica. Creditam a contagem basal elevada de leucocitos e a quantidade baixa de Hb F, uma maior gravidade clinica, devido a uma maior resposta inIlamatoria17. Cinetica da polimerizao da Hb S A polimerizao da Hb S e um evento bastante dinmico. As caracteristicas cineticas da Iormao de polimerossodeterminantescriticosdaIormaemorIologiadascelulas.18Quandoadesoxigenaoe rapida, multiploseventosdepolimerizaoindependentesresultamemumpadrogranularquenoalterao Iormato Anemia FalciIorme discoide da hemacia. Emcontraste, quando hemacias SS solentamenteouparcialmente desoxigenadas, um nucleo simples de moleculas agregadas de Hb S e Iormado. Essa nucleao e seguida de crescimento e alinhamentodeIibras,transIormandoacelulanaclassicaIormaemIoice.AdistorodoIormatodas celulas pela projeo deIibras de Hb S alinhadas tempapel central em alterar a estrutura e Iuno da membrana de hemacias SS, mediados em parte pelo estresse oxidativo 19.(Iigura 5) Figura 5: Induo do aIoiamento eritrocitario pela polimerizao da desoxi-Hb S. A taxa e extenso da Iormao dos polimeros em hemacias SS em circulao depende primariamente de trsvariaveisindependentes:ograudedesoxigenaodacelula,aconcentraointracelularde hemoglobina, e a presenaounodehemoglobinaF.Jaqueavariaodotempodetrnsitonamicrocirculaodas hemacias SS e pequeno em relao ao tempo de latncia para a Iormao de polimeros, estes no se Iormam na maioria das celulas durante seu Iluxo por arteriolas e capilares15. Anemia FalciIorme Desregulao do volume das hemacias Embora a concentrao media de hemoglobina intracelular e a densidade media da populao de hemacias SS apresentem-se proximas de hemacias normais,a distribuio de densidade das hemacias SS e anormalmenteampla. Apresena de umapopulao substancial de celulasbastante densas e o resultado do dano amembranainduzidopelapolimerizao,acarretandoemumadesidrataoaumentada.OestagioIinal deste processoeacelulairreversivelmenteIalciIorme,quemantemoIormatoemIoicecaracteristicomesmo apos ter sido completamente oxigenada e no ter polimeros. Como a taxa de polimerizao da Hb S desoxigenada dependedaconcentraodehemoglobina,celulasSSdensastornam-semaisIacilmentedistorcidase rigidas, contribuindodesproporcionalmenteparaosaspectoshemoliticosevaso-oclusivosdadoena.Esta acelerada desidratao invivo ea conseqnciaIisiopatologicamaisrelevante dalesodamembrana de hemacias SS14,15. Varios mecanismos contribuem para a desidratao das celulas IalciIormes. Os mais importantes so o co-transportedepotassio-cloretoeaperdadepotassiocalcio-dependente(viadeGardos).Emhemacias AA normais,essemecanismodetransporteeativoapenasemreticulocitos.Astaxasdeco-transportede potassiocloreto so muito maiores em hemacias CC e hemacias SS, um achado que no pode ser atribuido somente a hemolisecomumaumentodehemaciasjovens.Oco-transportedepotassio-cloretoeinduzidopela tumeIao celularetambempelaacidiIicao.Esteestimuloprovavelmenteocorreemlocaisdeestase circulatoria14,15,20. Hemacias SS tm grandes quantidades de calcio, compartimentalizadas em vesiculas intracelulares,19 com concentraes estaveis normais de Ca no citosol. Porem, quando a membrana e distorcida pelo aIoiamentohaumaumentotransitorionoCacitosolico.EsteaumentoesuIicienteparaacionaros canais de potassiocalcio-dependentes,Iornecendoassimumanovapassagemparaaperdadepotassioeagua, induzida pela aIoiamento e levando a desidratao celular15. Interao de hemacias SS e o endotelio vascular O aspecto mais misterioso e desaIiador da doena IalciIorme e a natureza episodica e imprevisivel dos eventos vaso-oclusivos. Como o potencial de a celula IalciIorme iniciar um evento vaso-oclusivo depende primariamente da taxa de Iormao de polimeros estar compreendida dentro do tempo de trnsito capilar, qualquer coisa que retarde este trnsito de hemacias SS na microcirculao pode ter um eIeito critico na patognesedavaso-ocluso.Estudosquerealizarammediestantoemcondiesestaticasquanto dinmicas demonstraram que hemacias SS tm uma superIicie 'pegajosa e aderemmais prontamente que o normal em celulas endoteliais14,15. Anemia FalciIorme Estudos recentes esto delineando as interaes moleculares responsaveis pela adeso das hemacias SS no endotelio. Reticulocitos, especialmente aqueles de pacientes com a doena SS, tm em sua superIicie o complexodeintegrinasa4b1,oqualliga-seaIibronectinaeaVCAM-1,umamoleculaexpressana superIicie das celulasendoteliais.Alemdisso,variosligantesparticipamindiretamentedoprocesso,como trombospondina, IatordevonWillebranddepesomolecularnotavelmentealto,imunoglobulinaeIibrinognio.Oligante mais ativo,atrombospondina,interagecomCD36dosreticulocitos,bemcomocomCD36dascelulas endoteliais. DuranteestresseinIlamatorio,aadesodehemaciasSScomcelulasendoteliaispodeestaraumentada como resultadodaelevaodestasproteinasplasmaticasedaexpressodoVCAM-1endotelial.Umaumento da ligaodeneutroIilosSSaIibronectinapodetambemcontribuirparaosepisodiosdevaso-ocluso15,21,22,23. Sugere-se que o endotelio vascular e ativado em pacientes com anemia IalciIorme, independente do estadoclinicodopaciente.Asproteinasdeadesodascelulasendoteliaisativadastmseupapelna patologia vascular da AF24. Padro de Herana na Anemia FalciIorme A Iigura 6 representa o padro autossmico recessivo de transmisso do gene responsavel pela sintese deHbS.QuandoemhomozigosedeterminaraanemiaIalciIorme.Quandoemheterozigosedeterminara apenas o trao IalciIorme. Figura 6: Padro de herana da AF e trao IalciIorme. Anemia FalciIorme Resistncia a Malaria A constatao da alta Ireqncia de alelos normais e IalciIormes em determinadas populaes levou AllisonaIormularoconceitodepolimorIismogeneticoaIreqnciaestaveldogeneIalciIormeem regies geograIicascommalariaIalciparumhiperendmciaresultadaexclusognicabalanceadaem conseqncia da morteprecocedoshomozigotosedaseleognicadecorrentedaproteodosheterozigotoscontraa morte por malaria4.Omecanismodesta'vantagemheterozigoticanoestatotalmenteelucidado.Acelula inIectada por PlasmodiumIalciparum,masnoporoutraespecie,desenvolvesalinciasemsuasuperIicieque provocam sua aderncia ao endotelio de pequenos vasos sangineos. Nesta situao ha menor quantidade de oxignio, o que Iavorece o Ienmeno do aIoiamento. Como resultado disto havera perIurao das membranas do parasita e depleo de potassio celular impedindo a multiplicao dos parasitas. Alem disso, a destruio prematura dos eritrocitosparasitadoscomcaraterIalciIormeeanutriodeIicientedosparasitaspelaHbSsoIatores que impedem a sobrevivncia destes parasitas 25. Em conseqncia dessas inIluncias, a distribuio mundial da AF reIlete o 'cinturo da malaria. Nos Estados Unidos mais de 90 dos pacientes com AF so aIro-americanos3. Anemia FalciIorme MANIFESTAES CLINICAS As maniIestaes clinicas da anemia IalciIorme variam acentuadamente entre os genotipos da doena. Mesmo no genotipo mais grave e possivel detectar casualmente pacientes assintomaticos, enquanto outros soIremincapacitaoemconseqnciadascomplicaesdadoena.Amaioriadossistemasorgnicos esta sujeitaaoprocessodevaso-ocluso,resultandonaIalnciamultissistmicacaracteristica,tantoaguda quanto crnica3. O recem-nascido e protegido pelos elevados niveis de hemoglobina Ietal nos eritrocitos durante as primeiras8a10semanasdevida.Comoestesniveisdeclinam,asmaniIestaesclinicasdaanemia IalciIorme (AF) aparecem, easmaniIestaes hematologicasdaAF so detectaveis apartir da 10a-12asemanas de vida4. O paciente tipico e anmico, porem assintomatico, tendo um estado de saude razoavel e estavel durante amaiorpartedotempo.Esteestadoderelativobem-estareinterrompidoperiodicamenteporumacrise que pode teruminiciosubitoe,ocasionalmente,umdesIechoIatal.Oreconhecimentoprecoceeasubseqente avaliao clinica das crises so de extrema importncia para a diminuio da morbi-mortalidade da AF4. Varios tipos de crises ocorrem e podem ser classiIicadas em: vaso-oclusivas (dolorosas), aplasticas e megaloblasticas, de seqestrao, e hemoliticas. Crises Vaso-Oclusivas A crise vaso-oclusiva (CVO), tambem chamada 'crise IalciIorme, e a mais comum e e caracteristica do paciente com AF. A Ireqncia com que estas crises ocorrem varia de quase diarias ate menos de uma por ano4. ACVOresultadeobstruodosvasossangineosporhemaciasIalciIormes.Avaso-oclusoeiniciada pela adernciadosreticulocitosIalciIormesaoendoteliovascularcriandoassim,umninhoquecapturaas celulas IalciIormes rigidas e Iacilita a polimerizao. Ocorre hipoxia tecidual que ocasiona a morte tecidual e dor localizada3. Anemia FalciIorme E importante distinguir a dor de uma CVO da dor causada por outra doena, as vezes de manejo mais Iacil.Assim,criseIalciIormeeumdiagnosticodeexcluso.FebreestaIreqentementepresentemesmo na ausncia de inIeco diagnosticada. A CVOpode aIetar qualquer tecido,mas a dor ocorre especialmente em ossos, torax e abdome4. InIartos nobao que podem ser a causa de dor abdominal so to comuns na AF que aposos6-8anosdeidadeobaocostumasetornardiminutodevidoaIibrose(auto-esplenectomia). InIarto de vasoscerebraisresultandoemacidentevascularcerebral(AVC)eacomplicaovaso-oclusivamais grave26. Crise Aplasica e Megaloblastica As crises aplasicas consistem em parada transitoria da eritropoese, caracterizada por quedas abruptas dos niveis de hemoglobina, contagem de reticulocitos e precursores eritroides da medula ossea4. Embora os mecanismos gerais que aIetam a eritropoese na inIlamao sejam observados em todos os tipos de inIeces, o parvovirus B19 especiIicamente invade os progenitores eritroides em proliIerao, explicandoasuaimportncianaanemiaIalciIorme.AinIecoporparvovirusB19eresponsavelpor 68 das crisesaplasicasemcrianascomanemiaIalciIorme;todavia,aelevadaIreqnciadeanticorpos protetores em adultosIazcomqueoparvovirussejaumacausamenosIreqentedecrisesaplasicasnessegrupo etario27-29. A necrosedamedulaossea,comIebre,dorossea,reticulocitopeniaerespostaleucoeritroblastica,tambem provoca crise aplasica30. A depresso medular pode tambem resultar de uma deIicincia de acido Iolico, especialmente durante o Iinal da gravidez (crise megaloblastica)4. Crise de Seqestrao As crises de seqestrao so caracterizadas pelo aprisionamento de eritrocitos, especialmente no bao. Aseqestraoesplnicaagudacaracteriza-seporexacerbaoagudadaanemia,reticulocitose persistente, bao hipersensivel e de tamanho aumentado e, por vezes, hipovolemia4. Os pacientes cujos baos no soIreram Iibrose e conseqente atroIia, apresentam alto risco - incluindo pacientes jovens com anemia IalciIorme e adultos com doenadaHbSCouanemiaIalciIorme-talassemiab31.Ocorreuseqestraoesplnicaem30das crianas no decorrer de um periodo de 10 anos, sendo 15 destas crises, Iatais 4. As transIuses so administradas para restaurarovolume sangineo ea massa eritrocitica. A seqestrao esplnica soIre recidiva em 50 dos casos, demodoqueserecomendaaesplenectomiaaposoeventoagudo.Aseqestraoagudatambempode ocorrer no Iigado3. Anemia FalciIorme Crise Hemolitica A vida media dos eritrocitos e diminuida em todas as variedades de anemia IalciIorme. Ela pode subitamenteserreduzidaaindamais,porumagamaderazes.Estataxaaumentadadehemolisee designada de crisehemolitica.O aumentodaictericiaresultante estaassociado com queda da hemoglobinaeelevao da contagem de reticulocitos4. Tais crises so muito raras e, em muitos casos, mudanas tidas como devido ao aumento da hemolise representamoutrascomplicaesdaAF.Umacrescimononiveldeictericianoenecessariamenteum indicador do aumento da hemolise. Outras causas da ictericia, tais como hepatite, cirrose e litiase biliar deveriam ser consideradas.Tem sidosugerido que a deIicincia concomitante da glicose-6-IosIato desidrogenase pode ser um Iator que leva a estas crises hemoliticas4. As maniIestaes clinicas incluem: Anemia Crnica. Os eritrocitos so destruidos randomicamente, com tempo de sobrevida medio de 17 dias. A sobrevida dascelulasIalciIormesesuIicientementemaiscurtaqueamediaapontodeataxadehemoliseglobal reIletir a Irao destas3. A intensidade da anemia e mais grave na anemia IalciIorme e na Hb S-talassemia b0, mais leve na HbS-talassemiabenadoenadeHbSCe,entrepacientescomanemiaIalciIorme,menosgravenos que apresentam talassemia a concomitante e niveis elevados de Hb F A1. Alem da hemolise, os niveis inapropriadamente baixos de eritropoetina contribuem para a anemia3. Exacerbaes da Anemia. O grau bastante constante de anemia hemolitica pode ser exacerbado por varias causas, mais comumente por crises aplasicas4. Tipicamente, esses episodios duram apenas alguns dias; entretanto, a anemia pode tornar-se grave a medida que a hemolise continua na ausncia de produo de eritrocitos. As altas tenses de oxignio associadas a inalao de oxignio suprimem rapidamente a produo de eritropoetina e aIetam a produo dos eritrocitos em 2 dias. A transIuso de concentrados de hemacias e a principal modalidade teraputicaparaascrisesaplasicas.Algumasvezes,pode-seevitaraadministraodetransIusopelo reIoro do repouso ao leito e evitando-se a oxigenioterapia desnecessaria no paciente gravemente anmico3. Anemia FalciIorme Exacerbaes agudas da anemia podem ser causadas tambem por seqestrao esplnica aguda ou crises hemoliticas4, ambas ja descritas. As exacerbaes crnicas da anemia podem estar relacionadas com a insuIicincia renal incipiente ou comadeIicinciadeacidoIolicooudeIerro.AproduoinadequadadeeritropoetinanainsuIicincia renal limita a compensao da hemolise e tem sido tratada mediante uso de eritropoetina humana recombinante. A hemolisecrnicaconsomeasreservasdeacidoIolico,podendoresultaremcrisemegaloblastica.A combinao dedeIicincianutricionaledeperdaurinariadeIerropoderesultaremdeIicinciadeIerrolevandoa diminuio da sintese de Hb3. O Episodio Doloroso Agudo O episodio doloroso agudo da anemia IalciIorme Ioi originalmente denominado "crise IalciIorme" por Diggs.Adoraguda,quequasesempreeoprimeirosintomadadoena,constituiacomplicaomais Ireqente apos o periodo neonatal e a causa mais comum que leva o paciente a procurar assistncia medica. Embora haja umaassociaogeralentreaintensidadedacrisevaso-oclusivaeogenotipo,existeumaenorme variabilidade dentro dos genotipos, bem como no mesmo paciente com o decorrer do tempo3. Um tero dos pacientes com anemia IalciIorme raramente apresenta dor; em um tero, a dor exige internaoduasaseisvezesporano,eumteroapresentamaisdeseisinternaesrelacionadascoma dor por ano.AIreqnciadadoremaiornaterceiraequartadecadas,edepoisdasegundadecada,ador Ireqente associa-se a um aumento da taxa de mortalidade. Os niveis elevados de hemoglobina e os baixos niveis de Hb F esto associados a crises mais Ireqentes de dor32. A dor pode ser precipitada por Irio, desidratao, inIeco, estresse, menstruao ou consumo de alcool; todavia,acausadamaioriadosepisodiosnoedeIinida.AdoraIetaqualquerregiodocorpo,mais comumente ascostas,otorax,asextremidadeseoabdome.AintensidadedadorvariadesdeinsigniIicantea agonizante, sendoasuaduraogeralmentedepoucosdias.Emboraosepisodiosdolorosossejamprovocadospor vasoocluso, a dor e um estado constituido de componentes sensoriais, perceptuais, cognitivos e emocionais. A dor Ireqentepodeprovocardesespero,depressoeapatia,predispondoaumaexistnciaquegiraemtorno da dor - dando origem a uma sindrome de dor debilitante crnica4. Cinqenta por cento dos episodios dolorosos esto associados a sinais clinicos objetivos - Iebre, edema, hipersensibilidadedolorosa,taquipneia,hipertenso,nauseaevmitos.Osindicadoreslaboratoriais potenciais incluemdeclinionaIraodensadascelulasIalciIormeseaumentonadeIormabilidadeglobaldos eritrocitos, Anemia FalciIorme reagentes de Iase aguda, desidrogenase latica serica (LDH), interleucina-1, Iator de necrose tumoral e viscosidadedosoro.Aaplicaoclinicadestestestesimplicaadisponibilidadededadosbasaispara comparao das variaes agudas32. Problemas Psicossociais Assim como nas outras doenas crnicas, aspectos psicossociais aIetam a adaptao emocional, social e acadmica dos pacientes com anemia IalciIorme durante toda a sua vida. As modernas abordagens dos problemas psicossociais de pacientes com anemia IalciIorme quase sempre propiciam uma interveno teraputica.Emboraamaioriadospacientesgeralmentesejabemequilibrada,haoriscodedepresso, baixa auto-estima,relaesIamiliaresprecariaseisolamentosocial.OsdesaIiosparaoajustepsicossocialdo paciente incluemaocorrnciadedorrecidivanteearespostaaela,alimitaodaatividadeemconseqnciada dor, a interpretao equivocada do signiIicado da dor e a depresso resultandoem sentimento de desamparo. A ateno paraobem-estarpsicossocialedesumaimportncianasaudeeintegraosocialdepacientescom anemia IalciIorme3. Crescimento e Desenvolvimento Crianas com anemia IalciIorme tendem a ser menores que o normal. O retardo do crescimento aIeta mais o peso que a altura e no exibe nenhuma diIerena bem deIinida entre ambos os sexos. A puberdade e atrasada,masumcrescimentoconsideravelocorrenaadolescnciatardiadetalmodoqueaoatingira idade adulta, o individuo adquire uma altura normal, porem o peso permanece anormalmente baixo. Observa-se um atraso mais grave do crescimento e da maturao sexual em crianas com anemia IalciIorme e anemia IalciIorme-talassemiab0quecomdoenadaHbSC.Amaturaodoesqueletotambemestaretardada. No sexo masculino,oretardodamaturaosexualpoderesultardehipogonadismo,hipopituitarismoou insuIicincia hipotalmica. O comprometimento do desenvolvimento pode resultar do eIeito da hemolise sobre as necessidadesmetabolicasbasaiscrescentes,sendosugeridoqueadietadospacientescomAFseja hipercalorica e hiperproteica4,33. InIeces As complicaes inIecciosas na AF constituem uma importante causa de morbidade e mortalidade, sendoaprincipal causa de hospitalizao152 .Pacientescom AF sopredispostosa inIecespor causa do Anemia FalciIorme comprometimentodaIunoesplnica,diminuiodacapacidadedeIagocitao153eumdeIeitona ativao da via alternativa do complemento4,34. Streptococcus pneumoniae, a causa mais comum de bacteremia em crianas com anemia IalciIorme, e acompanhadodeleucocitose,desvioparaaesquerda,criseaplasica,algumasvezescoagulao intravascular disseminada (CIVD) e taxa de mortalidade de 20 a 50. A segunda causa mais comum de bacteremia, Haemophylu.sinIluenzaedotipob,queacometecrianasmaiores,emenosIulminante,mastambem pode ser Iatal. As inIeces do trato urinario e a bacteremia em pacientes com mais idade so mais provavelmente devidas a Escherichia coli e outros microrganismos Gram-negativos3. A meningite na anemia IalciIorme representa primariamente um problema de lactentes e crianas pequenas,sendoS.pneumoniaeacausamaisIreqente.Comoameningiteocorrecomumenteem associao comabacteremia,arapidaadministraodeantibioticoscontrabacteremiaresultouemincidnciabem menor de meningite. H. inIluenzae do tipo b constitui uma causa menos comum de meningite3. A pneumonia parece ser a mais comum inIeco encontrada e os patogenos mais Ireqentes so Mycoplasmapneumoniaeevirusrespiratorios.OutrospatogenosencontradosincluemS.pneumoniaee H. inIluenzaedotipob35.Ospacientescomqualquercombinaodedispneia,tosse,dortoracica,Iebre, taquipneia eleucocitosedevemseravaliadospormeioderadiograIiadetorax,gasometriaarterial,hemoculturae cultura do escarro3. A osteomielite ocorre mais comumente na anemia IalciIorme, talvez devido a inIeco do osso inIartado.Dentreospacientes com anemiaIalciIorme, aosteomielite e comumente causadapor especies de Salmonella. Sraphylococous aureus e responsavel por 25 dos casos35. Complicaes Neurologicas Ocorrem complicaes neurologicas em 25 dos pacientes com anemia IalciIorme; os eventos comumente observados incluem ataques isqumicos transitorios (AIT), acidente vascular cerebral (AVC), hemorragia cerebral, convulses e coma inexplicado4. O AVC ocorre mais comumente entre 1 e 15 anos de idade e com Ireqncia provoca comprometimentomotor e cognitivo. Pacientes comanemia IalciIorme tem um riscoaproximado de 8 de desenvolverem AVC, enquanto a incidncia em pacientes com Hb SC e de 2 4,36. Anemia FalciIorme Na maioria dos pacientes o AVC ocorre sem qualquer prembulo, porem em aproximadamente / dos casoso AVC ocorre nocontexto dealguma outra complicao, tais comouma crise dolorosa, priapismo ou uma criseanaplasica36,37.OAVCeIatalem20doscasosecaracteristicamenteapresentataxasde recorrncia de quase 70. A recorrncia e mais comum nos 36 primeiros meses apos o AVC. A trombose cerebral e responsavelpor70a80doscasosdeAVC,devendo-semaisaoclusodegrandesvasos(arterias carotida internaecerebraismediaeanterior)queaoclusomicrovascularcomumenteassociadaaanemia IalciIorme4. A hemorragia intracraniana provoca mais comumente rigidez da nuca, IotoIobia, ceIaleia intensa, vmitosealteraodaconscincia.OcomaestamaisIreqentementeassociadoahemorragiaquea trombose, e aassociaodecomaeconvulses,poremsemhemiparesia,sugereIortementeaocorrnciade hemorragia. A taxa de mortalidade com hemorragia e de 50; todavia, a morbidade dos sobreviventes e baixa. Muitos pacientescomanemiaIalciIormedesenvolvemvasoscolateraisqueaparecemcomo"baIoradasde Iumaa" na angiograIia. Estes vasos so Iriaveis e vulneraveis a trombose e a hemorragia26. Complicaes Pulmonares A sindrome toracica aguda consiste em dispneia, dor toracica, Iebre, taquipneia, leucocitose e inIiltrados pulmonares na radiograIia 38. Acomete cerca de 30 dos pacientes com anemia IalciIorme e pode ser potencialmenteIatal. Ascausas habituais incluemvaso-ocluso, inIecoeembolia pulmonargordurosa da medulaosseainIartada.Ospatogenosmicrobianossomaiscomumenteisoladosemcrianas.Com Ireqncia, quando os patogenos comuns no so cultivados, um dos agentes "atipicos" - Mycoplasma, Chlamidia ou Legionella-eomicrorganismoresponsavel.Aemboliapulmonargordurosa,queapresentaevoluo clinica grave,podeserdiagnosticadamediantecoloraopositivaparagorduraemmacroIagosdoescarro. Quando o paciente apresenta evoluo progressiva associada a reduo pronunciada da presso de oxignio arterial, pode ser necessario um tratamento intensivo 39 . A avaliao do estado pulmonar crnico em pacientes com anemia IalciIorme pode revelar doena pulmonarrestritiva,hipoxemiaehipertensopulmonarisoladamenteouemcombinao,quasesempre precedidas de historia de sindrome toracica aguda 40. Complicaes Hepatobiliares Aproximadamente 1/3 dos pacientes com anemia IalciIorme apresentam complicaes hepatobiliares41. Anemia FalciIorme VeriIica-se o desenvolvimento de calculos biliares pigmentados em conseqncia da hemolise crnica daanemiaIalciIorme.Essescalculosocorremempelomenos50-70dospacientesadultos.Como advento da colecistectomia laparoscopica,acirurgiapara os calculosbiliares assintomaticos tornou-sepossivel para evitar qualquer conIuso subseqente entre dor vesicular e episodios dolorosos agudos4. A hepatomegalia crnica e a disIuno hepatica provocada pelo aprisionamento de eritrocitos IalciIormes,ainIeco(hepatite)adquiridaportransIusoeasobrecargadeIerroestoassociadasa atroIia parenquimatosacentrolobular,acumulodepigmentobiliar,Iibroseperiporta,hemossideroseecirrose. Nos eventos hepaticos agudos, a combinao de hemolise, disIuno hepatica e deIeitos tubulares renais quase sempreresultaemniveisacentuadamenteelevadosdebilirrubinaserica,ultrapassandoporvezes100 mg/dl . As complicaeshepaticasagudaspodemresultardehepatiteviral;decolestasebenigna,queprovoca hiperbilirrubinemia grave, porem sem Iebre, dor, ou mortalidade; e de "crise hepatica" isqumica, rara, que produz hiperbilirrubinemiaintensa,Iebre,dor,anormalidadesdasprovasdeIunohepaticaeinsuIicincia hepatica14,4. Complicaes Renais A poro medular do rim e uma area particularmente susceptivel a danos na anemia IalciIorme pois encontra-seemummeiocaracterizadoporanoxia,hiperosmolaridadeebaixoPh,oqueIacilitao Ienmeno do aIoiamento. Assim, o rim e o unico orgo que e aIetado mesmo em pacientes com trao IalciIorme que e geralmente benigno4. A ocluso dos vasa recta compromete oIluxo sangineoparaa medula, resultando em menor capacidade de concentrao urinaria, inIarto papilar, hematuria, acidose tubular renal incompleta e depuraoanormaldopotassio42.OspacientescomanemiaoucomtraoIalciIormequeapresentam hematuria devem ser avaliados por ultra-sonograIia, para excluso de possiveis causas potencialmente Iatais Aproximadamente 50 dos pacientes com anemia IalciIorme apresentam rins com volume aumentado, e anormalidades calicinais de varios tipos so comuns4. As anormalidades glomerulares decorrem da vaso-ocluso, da hiperperIuso, da neIropatia por imunocomplexos. A hipertenso, proteinuria, a hipercalemia e o agravamento da anemia podem anunciar o desenvolvimentodeinsuIicinciarenalcrnica,cujaidademediadeinicioede23anosnaanemia IalciIorme e de 50 anos na doena da Hb SC 4. Anemia FalciIorme Priapismo O priapismo, que se reIere a ocorrncia de ereo dolorosa no desejada, aIeta quase dois teros dos individuosdosexomasculinocomanemiaIalciIorme,sendoobservadomaiscomumenteentre5e13 anos de idade, bem como entre 21 e 29 anos43. O inicio pode ser agudo, recorrente ou crnico. No priapismo da anemia IalciIorme,oscorposcavernososcostumamestaringurgitados,compreservaodaglandeedocorpo esponjoso. Emumaminoriadepacientesocorrepriapismotricorporal,quepodeserdiagnosticadoporcintilograIia nuclear dopnis3.Opriapismo,sobretudoaIormatricorporalpoderesultaremimpotncia.Em45dos pacientes que apresentampriapismo,veriIica-sealgumgraudeimpotncia.Opriapismoemaiscomumnospacientes com genotipo SS do que em outros44. Complicaes Oculares As caracteristicas oItalmologicas incluem sinuosidade dos vasos da conjuntiva, isquemia da cmara anterior,oclusodasarteriasretinianas,estriasangioides,retinopatiaproliIerativaedescolamentoe hemorragia da retina4. O iniciomais precoce e a maior Ireqncia da retinopatiaproliIerativa na doena da HbSC e anemia IalciIorme-talassemiab,emcomparaocomanemiaIalciIormeeaanemiaIalciIorme-talassemiab0, sugerem queosvasos retinianossomaisvulneraveis aoclusoporsanguemaisviscoso 45. O exame regular da retina constituipartedoscuidadosrotineirosdeassistnciamedica.Aretinopatiaequasesempremaisbem visualizada por angiograIia. Complicaes Osseas Anemia hemolitica crnica com hiperplasia eritroblastica resultara num aumento dos espaos medulares, achatamento da periIeria e uma desorganizao do padro trabecular4. A sindrome 'mo-pe acomete aproximadamente metade das crianas com AF e se caracteriza por tumeIaodolorosadassuperIiciesdorsaisdemose/oupes.Ecausadapelaoclusodoscapilaresnos ossos pequenos dosmembros7.Ocorre quase que exclusivamentenosprimeiros quatro anos de idade com um pico de incidnciaaoredordeumano46.OinIartoosseodolorosoda"sindromemo-pe"amiudeconstituio primeiro sintoma da anemia IalciIorme O Irio e considerado um importante Iator precipitante3. Com o avanar da idade a necrose da cabea do Imur devido a inIarto das arterias de nutrio e comum e podeser responsavel por seriosdisturbios namarcha. Aosteonecrose da cabea dos umeros ocorre em 5 dos Anemia FalciIorme pacientescom a doena. Aosteonecrose tende aocorrermaisprecocemente nospacientescomgenotipo SS do que naqueles com Hb SC ou AF-talassemia b 4. A osteonecrose pode provocar compresso das vertebras, encurtamento dos ossos cuboides das mos e dospesenecrose"asseptica"ou"avascular"aguda..OsinIartososseospodemserdetectadose diIerenciados da osteomielite por cintilograIia nuclear ou RMN3. A dor artritica, o edema e derrame podem resultar de inIarto periarticular ou de artrite gotosa. Os agentes antiiIlamatorios no-esteroides constituem uma terapia util. O inIarto da medula ossea pode provocar reticulocitopenia, exacerbao da anemia, quadro leucoeritroblasticoe,algumasvezes,pancitopenia.Alemdisso,podeprovocaremboliagordurosa pulmonar, que possui evoluo clinica grave. A presena de necrose damedula ossea pode Iavorecer o desenvolvimento de inIeces, especialmente por S. aureus e Salmonella35. Ulceras de Perna As ulceras de perna, que aparecem espontaneamente ou em conseqncia de traumatismo, surgem proximoaomaleolomedialoulateralequasesempresobilaterais.Podemtornar-seinIectadas, provocando inIeco sistmica, osteomielite ou tetano. Raramente ocorrem antes dos 10 anos de idade e so menos Ireqentes em pacientes que apresentam talassemia a concomitante. VeriIica-se uma incidncia trs vezes maior nos individuos do sexo masculino. As ulceras so resistentes a cicatrizao esoIrem recidiva em mais da metade dos casos. O tratamento requer varias semanas para cicatrizao47,48. Complicaes Cardiacas Embora no haja nenhuma miocardiopatia especiIica da anemia IalciIorme, o tratamento dos pacientes quasesempreenvolveconsideraescardiacas.Acompensaocomaltodebitocardiacoparaanemia resulta em aumentodascmarasqueeinversamenteproporcionalaosniveisdehemoglobina49.Adespeitoda reduzida capacidadedeexercicioedaperdaprogressivadareservacardiaca,ainsuIicinciacardiacacongestiva maniIesta e rara em pacientes com anemia IalciIorme, a menos que sejam submetidos a estresse com sobrecarga de volume,exacerbaesdaanemiaouhipertenso.Quandoademandadeoxignioultrapassaalimitada capacidade de suprimento de oxignio, pode sobrevir inIarto do miocardio apesar das arterias coronarias normais4. Anemia FalciIorme Gravidez A gravidez em mulheres com anemia IalciIorme e acompanhada por um incidncia aumentada de pieloneIrite, inIartos pulmonares, pneumonia, sindrome dolorosa aguda, hemorragia no ante-parto, prematuridadeemorteIetal.AnemiamegaloblasticaresponsivaaacidoIolico,especialmenteem gestaes tardias, tambemapresenta uma incidncia aumentada. AscomplicaesIetaisdagravidez relacionam-se com o comprometimentodoIluxosangineoplacentarioeincluemabortoespontneo,atrasodocrescimento intrauterino, baixo peso ao nascimento, pre-eclmpsia e morte4. A mortalidade materna ja Ioi muito elevada (ate 33)porem,atualmenteseestimaem1,650.Emalgunslugaresaindaencontramostaxasde mortalidade materna acima de 9,2 e de mortalidade perinatal acima de 19,5 51. Prognostico e Expectativa de Vida A diminuio da expectativa de vida constitui um dos correlatos da anemia IalciIorme. Em contraste com a expectativa de vida media de 14,3 anos apresentada por Diggs, em 1973, a sobrevida atual e de 42 anos para os homens e de 48 anos para as mulheres com anemiaIalciIorme. Esta melhora na sobrevida resulta mais de umamelhorassistnciamedicageralquedeumaterapiaespeciIicacontraoaIoiamento.Emum estudo52 prospectivoonde307pacientescomAFIoramseguidosdesdeonascimentoateos15anosdeidade Ioram veriIicados 61(19,9) obitos neste periodo sendo as causas mais comuns: sindrome toracica aguda, septiciemia/meningite e seqestrao esplnica aguda. Na atualidade, o eIeito da terapia proIilatica com penicilinasobreaprevenodamortalidadedecorrentedabacteremiaporS.pneumoniaeesta inIluenciando o tempo de sobrevida53. Varios estudos como o de Stark et al.54 veriIicaram que no ha diIerena estatistica entre individuos normais e individuos com trao IalciIorme quanto a sobrevida e causas de mortalidade nos grupos. Assim, estes achados sugerem que a discriminao contra portadores de trao IalciIorme no que se reIere a seguros de saude e oportunidades de emprego no so cabiveis. Em estudo realizado no Brasil55 com o objetivo de avaliar a realidade vivida por pacientes com AF, Ioi constatadoumdiagnosticotardiodadoenanamaioriadoscasosporemosindividuosrelataram apresentar uma qualidadedevidarazoavel.Observou-sequeamaiorproblematicadopacienteadultocomAFesta centrada nos aspectoseconmicossobretudonaIaltadeoportunidadesproIissionaisapesardeosmesmospoderem participar Anemia FalciIorme do mercado de trabalho desde que estejam recebendo tratamento medico adequado e exeram Iunes compativeis com as suas limitaes e potencialidades. Anemia FalciIorme DIAGNOSTICO O diagnostico objetiva identiIicar pacientes com doena ou carater IalciIorme que necessitam terapia ou aconselhamento56.OdiagnosticodeAFdeveserconsiderado,principalmenteempacientesdeorigem aIricana com achadosclinicos sugestivos (anemia hemolitica). Apesar doIato deogenedaHbSter sido trazido para o Brasil com a escravatura, com a miscigenao, diluiu-se a prevalncia aIricana original. Em compensao e agora encontrado em pessoas aparentemente caucasoides 16. Anemia IalciIorme e uma grave anemia hemolitica com ictericia (bilirrubina indireta entre 2 e 6mg/dL), policromatocitose4ereticulocitos~15.Haleptocitos,RDWaltoeeritroblastos.Apresena patognomnica de drepanocitos (eritrocitos IalciIormes) e usual, mas no e constante. Ha leucocitose e plaquetas normais ou aumentadas.OseritrocitosIalciIormessonormocrmicos,excetonapresenaconcomitantede talassemia ou deIicinciadeIerro.AnemiaIerropnicasevera,emcriananegraheterozigotica(AS),temcausadoum erro embaraante:opediatrarecebeohemogramaanmicoetestedeaIoiamentopositivo(pedidoporser negro) e interpreta o conjunto como drepanocitose, apesar da diIerena grosseira entre os respectivos hemogramas: um microcitico, outro hiper-regenerativo57. Os testes de aIoiamento so, em geral, baseados na mistura da amostra sanginea desejada com umagenteredutorqueconsomeooxignio domeio (comoporexemploometabissulIito de sodio) gerando apolimerizaodasmoleculasdeHbeoconseqenteaIoiamentodashemacias4.Sorapidamente positivos em todasascelulas,asvezesparcialmente.EssestiposdetesteindicamapresenadeHbS,contudono Iazem distinoentreAF,traoIalciIormeeheterozigotoscompostoscomoaAF-talassemiab.Poressarazo esses testes no so mais usados para diagnosticar AF, alem do que a eletroIorese da hemoglobina permite o diagnostico preciso da anemia IalciIorme6. ConIirmao do diagnostico, com distino segura das demais sindromes Ialcmicas, Iaz-se pela eletroIoresedahemoglobina.EssetipodetecnicapermiteaidentiIicaopresuntivadoIenotipoda hemoglobina baseando-se nos diIerentes graus de migrao das moleculas de hemoglobina carregadas em um campo magnetico4. EletroIorese em um buIIer alcalino (pH 8,4 a 8,8) e o metodo principal para diIerenciao dos diIerentes tiposdehemoglobina,podendoosmeiosdesuporteseracetatodecelulose,agaroseougelde poliacrilamida, dentre outros. AeletroIoreseem acetato de celulose eometodo deescolhaparaos laboratorios clinicos gerais Anemia FalciIorme devido a avaliabilidade comercial do equipamento, a Iacil preparao e a rapidez de analise. Esse metodo e geralmenteutilizadocomoprocedimentoinicialdetriagemparaogenedaHbSprincipalmenteem pacientes acimados3mesesdeidade.AeletroIoreseemagarcitratoeusadacomotesteconIirmatorioparaHb alteradas58. A Hb S, a Hb G e a Hb D possuem a mesma mobilidade eletroIoretica na eletroIorese em acetato de celulosequeeometodopadroparasepararaHbSdeoutrasvariantes.Todavia,aHbSpossui mobilidade diIerente de Hb D e da Hb G quando se utiliza a eletroIorese em agar citrato em pH 6,259. Os testes de solubilidade so rapidos e Iaceis de se realizar e so usados como um rapido teste de triagem,ememergnciasoucomoumtesteconIirmatorioparaHbSaposeletroIoreseemacetatode celulose. Esse teste e baseado na insolubilidade da desoxihemoglobina S. Teste positivo e indicado com turbidez da soluo. Preparaes comerciais desse tipo de teste (como por exemplo o teste Sickledex) so largamente diIundidas entre os laboratorios clinicos e, como ha grandes variaes em especiIicidade e sensibilidade, consideraescuidadosasdevemserIeitasnainterpretaodosresultados.Essestestestambem distinguem a HbS,quenoesoluvel,deHbDedaHbG,quesosoluveis.Ostestesdesolubilidademostram-se positivos tanto na AF-talassemia B, quanto no carater IalciIorme60. A Iocalizao isoeletrica em camada Iina separa a Hb S, a Hb D e a Hb G, mas tambem exige a realizao do teste de solubilidade para a conIirmao61. Pacientes com anemia IalciIorme apresentam cerca de 2 a 20 de Hb F e 2 a 4 de Hb A2. O restante e Hb S. A Hb A noe detectada amenos queo paciente tenha sido transIundidonos ultimos 4meses.Na AF e na AF-talassemiab0,quasetodaahemoglobinaconsisteemHbS,demodoqueosindicadoresuteispara AFtalassemia b0 consistem na existncia de microcitose ou de um dos pais sem carater IalciIorme. Na doena da Hb SC, encontram-se quantidades quase iguais de Hb S e Hb C. Tanto a AF-talassemia b, quanto o carater IalciIorme apresentamHb A eHb S; o carater IalciIorme no apresenta anemia, nem microcitose, porem uma Irao deHbA que ultrapassa 50; a anemiaIalciIorme-talassemiab apresentaanemia emicrocitose, com Irao de Hb A situada apenas entre 5 e 30 3. No trao Ialcmico ou trao drepanocitico, os portadores so heterozigoticos, com Hb S e Hb A, e embora tenham teste de aIoiamento positivo, so sadios. A Hb S, em concentraes inIeriores a 50 nos eritrocitos,nocristalizanastensesdeoxignioexistentesinvivo,salvoemraraseventualidadesde extrema anoxemia, subida a grandes altitudes, vo em avies despressurizados, anoxia no decurso de anestesia, sobrevivncia a aIogamentos, etc.4 Anemia FalciIorme As variaes osmoticas na cortical renal podem causar aIoiamento local: os drepanocitos obliteram e causam glomerulite Iocal, as vezes com hematuria microscopica persistente. Esta e a unica maniIestao patologicacomumdaspessoasAS57.Anemia,ououtrasalteraesdohemograma,nuncapodemser atribuidas ao trao IalciIorme. As Iormas IalciIormes so ocorrem no esIregao de sangue periIerico de pacientes com AF e AFtalassemia b e no no carater IalciIorme. O trao Ialcmico portanto, pode ser detectado por uma variedade de testes bioquimicos e hematologicos disponiveis em laboratorios clinicos (os principais ja descritos anteriormente)58. Rastreamento Essas tecnicas e a possibilidade de interrupo da gravidez de Ietos aIetados com AF em alguns paises emseguimentoaodiagnosticopre-natal,temlevadoaIormaodeprogramasderastreamentona populao paraestascondies.Extensivascampanhaseducacionaisdirecionadasaadolescenteseadultosjovens tm sido realizadas em algumas areasde alta Ireqncia. NestesprogramasHbS epesquisado atraves de tecnicas de eletroIorese62. A triagem populacional de heterozigotos assintomaticos para Iins de orientao genetica e um procedimentobastantecontrovertidoporenvolveroriscoderotulao,discriminao,estigmatizao, perda de auto-estimaeinvasodeprivacidade.Noentanto,umestudobrasileirodemonstrouqueaorientao genetica no produziu mudanas signiIicativas na vida da maioria dos individuos e os riscos teoricos da orientao genetica no aparecem de Iorma preocupante na casuistica examinada 63. Em outro estudo brasileiro, examinando a viabilidade e a eIicincia de um programa comunitario de investigao de hemoglobinopatias (HbP) Iocalizado em estudantes de 1o e 2o graus, encontrou-se um signiIicativo indice de receptividade ao programa com indice geral de aceitao a realizao dos exames laboratoriais de 55,4. Alem disso, o estudo realizado despertou o interesse da comunidade levando a implantaodeumservioespecializadodediagnostico,orientaoetratamentodeHbPnacidadedo reIerido trabalho9. Triagem de recem-nascidos: O rastreamento neonatal e o diagnostico precoce so essenciais para a preparao de programas de prevenodascomplicaesdaAFedotratamento64.ApenicilinaproIilaticaapartirdo2-4mesesde vida e os Anemia FalciIorme cuidadosmedicosabrangentesduranteosprimeirosanosdevida,reduziramataxademortalidadepara menos de 3,estimulando,assim,aidentiIicaoprecocedelactentescomAF52,53.Amaiormortalidadedesta doena ocorrenoprimeiroanodevidanoqual,considerandoararidadedossintomasduranteosprimeiros4 meses devido apersistncia de niveis elevados deHb F ate esse periodo, implica que os meses que se sucedem so um periodo degrande risco4. Recomenda-se a triagem universal de recem-nascidos de todas asetnias, sendo este tipo de triagem custo-eIetivo em regies com prevalncia do gene da Hb S maior que 2,565. No Brasil Serjeant 66 relata que apenas os estados do Rio Grande do Sul e Minas Gerais possuem triagemneonatallegalmenteregulamentadaerealizada,comexceodealgumasinstituiesem Salvador e na cidadedeCampinas,emSoPaulo.NocasodoestadodeMinasGeraisessatriagemIoiinstituidaem maro de 1998.Com 25meses deIuncionamento oprograma nesseestado triou 605.419 crianascom a deteco do trao IalciIormeem3,2,traoHbCem1,3e486pacientescomAF,justiIicando,pelaprevalncia,a triagem universal de Hb S nessa regio. No periodo Ietal e neonatal, o predominio de Hb F conIunde a caracterizao das hemoglobinas do adultopresentes.AshemaciasIalciIormesaparecemnoesIregaodesangueperiIericocom3mesesde idade, e, por volta dos 4 meses, ocorre anemia hemolitica57. Os testes utilizados na triagem de recem nascidos devem distinguir Hb F, Hb S, Hb A e Hb C. EletroIorese em acetato de celulose no e recomendada como teste inicial de triagem no periodo neonatal pois grandesquantidadesdaHbFIormamumabandapesadanamigrao,sobrepondo-seasbandas adjacentes de Hb AeHbS.Poressarazo,apresenadepequenasquantidadesdeHbAouHbSpodemnoser identiIicadas, resultando em um diagnostico impreciso58. Em crianas com menos de trs meses de idade a eletroIorese em agarcitratoeometododeescolhacomoprocedimentodetriageminicialpoisHbF,HbAeHbS separam-se distintamente, permitindo quepequenas quantidades dessasHb sejamvisualizadasIacilmente58. Devido as limitaesemidentiIicarpequenasquantidadesdeHbessesmetodostradicionaisdeeletroIoresedaHb podem gerarresultadosIalso-negativos67.Comoexemplo,devidoapequenasquantidadesdeHbAeHbS,o padres FASeFSA(explicadosmaisaIrente)podemserdiIiceisdesediIerenciaremumgeleletroIoretico. Nesta determinadasituao,umresultadoIalso-negativopodeocorrerlevandoaumincorretodiagnosticodo trao IalciIorme sendo Ieito em uma criana com o Ienotipo AF-talassemia b 67. Anemia FalciIorme CromatograIia liquida de alta perIormance (CLAP) pode detectar hemoglobinas anormais e diminuidas (Iigura7).EsseprocedimentopermiteaidentiIicaopresuntivadosIenotiposdaHbemmenosde1 hora. IdentiIicacomprecisoHbF,HbA,HbS,HbC,HbDeHbE68.NoserviodetriagemdeAFdo estado da CaliIornia-EUA, essemetodo e utilizadocomometodoprimariode rastreamento, aocontrario deoutros estados dos EUA e de outros paises (como o Brasil) em que os testes primarios de rastreamento so baseados na Iocalizao isoeletrica e na eletroIorese 8,64. E uma tecnica baseada nas diIerenas de carga eletrica entre as cadeiasdeHbeapresenta,emrelaoasoutrastecnicas,vantagens,incluindoconvenincia,eIicincia, rapidez (completamenteautomatizada)e altonivel de sensibilidade e especiIicidade68 Em umestudo de reviso do sistemadetriagemcomCLAPnaCaliIornianoIoramencontradosresultadosIalso-negativosna deteco de AF em mais de 2 milhes de testes de triagem 69. Figura 7: CLAP - separao de uma mistura de hemoglobinas A, F, S e C. Hb F1 e a Hb F acetilada. Anemia FalciIorme Em triagens de grande escala, como a triagem de sangue do cordo umbilical em neonatos, a Iocalizao isoeletrica tambem se mostrou ser um bom metodo para a identiIicao das variantes da hemoglobina61. Os padres de hemoglobinas detectadas so anotados por conveno, por ordem descendente, de acordo comassuasquantidades.AAFemneonatosapresentapredominantementeHbFcompequenas quantidades de Hb S e nenhumaHb A (padro FS), que e tambem observado na anemia AF-talassemia b0, AF-PHHFe AF-Hb D ou AF-Hb G (isto e, Hb D e Hb G possuem a mesma mobilidade eletroIoretica de HbS). Para o estabelecimento de diagnosticos diIiceis, pode-se recorrer aestudosIamiliares, testes baseadosem DNA ou a uma nova analise eletroIoretica da hemoblobina aos 3 ou 4 meses de idade3. O carater IalciIorme e a AF-talassemia b apresentam Hb F, Hb A e Hb S. No primeiro, as quantidades deHbAultrapassamasdeHbF(padroFAS).NaAF-talassemiab,asquantidadesdeHbS ultrapassam as de HbA(padroFSA).QuandonoepossiveldistinguirospadresFASeFSAemrecem-nascidos,e necessario eIetuar testes baseados em DNA ou repetir os testes da hemoglobina com 3 a 6 meses de idade3. Diagnostico Pre-Natal: A eIicacia limitada dos tratamentos atualmente disponiveis para AF reIora a importncia do diagnostico pre-natal. Se a triagem diagnostica eIeita primeiramente durante a gravidez, apenas a mulher e testada. Se o resultado Ior negativo o parceiro no e testado. Se ambos os parceiros so heterozigotos, so oIerecidos o aconselhamento genetico e o diagnostico pre-natal70. E importante que esse aconselhamento leve em conta as diIerenas clinicas entre os varios tipos de doena IalciIorme e a heterogeneidade dentro dos genotipos.Pode-seIamiliarizarocasalcomosvariosaspectosdadoenaedeixarporcontadelesa deciso de levar uma gravidez a termo63. O desenvolvimento de metodos baseados no DNA levou ao uso do metodo da reao em cadeia da polimerase (PCR) de ampliIicao de seqncias de DNA da b-globina in vitro. O PCR permitiu testar diminutas quantidades de DNA e estimulou o desenvolvimento de novos metodos para detectar o gene IalciIorme3,71. O diagnostico pre-natal para a deteco de anormalidades da hemoglobina e Ireqentemente realizado em celulasobtidasde biopsia dasvilosidades corinicas (BVC)entre a 8a e 10a semanasde gravidez. A BVC podeserrealizadaemumestagiomaisprecocedagravidezqueaamniocentese,contudonecessitapara sua realizao de um proIissional experiente alem de ocasionar um risco signiIicativo de perda Ietal pelo Anemia FalciIorme procedimento. A amniocentese pode ser apenas realizada mais tardiamente (entre 14a e 16a semanas de gravidez), e eleva os problemas emocionais de interrupo mais tardia da gravidez quandooIeto aIetado e descoberto70. Ambas as tecnicas podem identiIicar o genotipo Ietal em cerca de 48 horas, mas a inabilidade em predizer como ocorrera o curso clinico da criana priva a Iamilia de inIormao vital para a deciso de interromper agestao.Como resultado 50a70 das Iamilias americanas continuam a gestao aIetada pela AF,emcontrastecomasgestaesaIetadaspelab-talassemia,quesonasuamaioriainterrompidas devido ao seu previsivel curso clinico grave6. Muitas das b-talassemias e mutaes Hb S podem ser diagnosticadas diretamente utilizando-se uma ou outra enzima de restrio que corta especiIicamente o sitio DNA onde se encontra um padro de banda caracteristicanoSouthernblot(Iigura8).AenzimaderestrioMstIIreconheceositiodamutao Ialcmica, oIerecendoumexamedediagnosticodiretoquedistinguehomozigotos,heterozigotos(portadores)e pessoas normais2. Figura 8: O uso da enzima de restrio MstII para o diagnostico da anemia IalciIorme. A visualizao das varias delees do gene da b-globina e delees da a-talassemia tambem podem ser observadas usando a tecnica do Southern blot com probes radioativos das globinas72. Como substituto para a obteno de celulas Ietais para o diagnostico genetico usando procedimentos invasivoscomoosdescritosacima,Cheungetal73relatouummetododedetecodedesordens geneticas pontuais em um unico gene como por exemploa AF. Essa tecnica consiste no enriquecimento decelulas Ietais Anemia FalciIorme dosanguematernoporseleomagneticadessascelulas,seguidadeisolamentodascelulasIetaispuras por microdissecao.NoestudoreIeridoesseautor,emduasgestaesderiscoelevadoparaanemia IalciIorme, conseguiu com sucesso identiIicar os genotipos Ietais. Diagnostico pre-implantao O uso de ampliIicao por reao em cadeia da polimerase (PCR) do gene da b-globina para a identiIicaoinvitrodogenemutantedaHbS,vemsendodiIundido,principalmenteemcentrosde pesquisa de Iertilizao in vitro 71. Monk et al74 estabeleceu um controle de qualidade na deteco de alelos normais e mutantes da bglobina usando celulas individuais da mucosa oral. Uma ampliIicao eIiciente do gene da b-globina evidenciando o sitio da mutao deHb S Ioi obtido em 79 dos casos em celulas heterozigotas normais. Em 71doscasosambosalelosIoramidentiIicadoscomessemetodo.Esseautorpredisseque,comesse nivel de eIicincia, um diagnostico clinico na pre-implantao em um estagio do embrio com 8 celulas (morula), pode ser realizado de Iorma segura e conIiavel para um casal com risco de transmisso de AF para seus Iilhos. Xu et al 75 realizou diagnostico genetico pre-implantao (DGPI) para AF em sete embries produzidos por Iertilizao in vitro de um casal em que ambos eram portadores dogene IalciIorme. O DGPI indicou que 4 embrieseramnormais,2embrieseramportadoresdogeneIalciIormeeem1embrioodiagnostico no pode ser evidenciado. Foram implantados apenas os embries que o teste indicou como normais. Uma gravidez gemelarIoiconIirmadapelaultrassonograIiaeumaamniocentesesubseqentemostrouqueambosos Ietos eram normais, no sendo portadores da mutao para o gene IalciIorme. O casal teve gmeos saudaveis com 39 semanas de gestao. Anemia FalciIorme TRATAMENTO Assistncia Medica de Manuteno As visitas clinicas de rotina so importantes para pacientes com anemia IalciIorme, para se obterem dadosclinicoselaboratoriaisbasaisparacomparaonosmomentosdeexacerbaoclinica, relacionamento com os proIissionais da area desaude e Ienotipos dos eritrocitos e arquivos individualizados de banco de sangue O aconselhamento relativo a doena, genetica e problemas psicossociais deve ser eIetuado de preIerncia durante asvisitasderotina7.Administra-seacidoIolico,nadosede1mgporviaoralaodia.Aavaliao retiniana e iniciadanaidadeescolareeIetuadarotineiramente.Asmulheressexualmenteativassosubmetidasa exames pelvicos rotineiros. A retinopatia daanemiaIalciIorme podeexigir terapia deIotocoagulaocom laser. Os anticoncepcionais orais com baixas doses de estrogeno podem ser administrados com segurana76. Ulceras de Perna As ulceras de perna podem responder ao tratamento conservador como repouso no leito, elevao da regioaIetada,compressasdesulIatodezincooupodemserresolvidaspordebridamentocirurgico48. Em um estudo com 172 pacientes no Ioi demonstrada diIerena signiIicativa entre os diIerentes metodos usados na cura das ulceras de perna47. InIeces Devido a elevada taxa de mortalidade por bacteremia em crianas pequenas, a internao do paciente, a obtenodehemoculturaseculturasdeLCReaadministraodeantibioticosporviaparenteral constituem o tratamento padro para crianas com Iebre ~38,5C. Entretanto, a recente demonstrao da eIicacia da ceItriaxonapermitiuotratamentoambulatorialdetodosospacientes,aexceodosqueapresentam toxemia, temperaturas ~ 40'C, ou dos que no esto recebendo penicilina proIilatica77. O tratamento da meningite tambem deve Iornecer cobertura contra S. pneumoniae e H. inIluenzae do tipob,devendosermantidopelomenospor2semanas.Aantibioticoterapiaparaasindrometoracica aguda deve proporcionar cobertura contra S. pneumoniae, H. inIluenzae do tipo b, M. pneumoniae e C. pneumoniae. Recomenda-se a administrao de combinaes de ceIuroxima e eritromicina56. Anemia FalciIorme Os resultados da vacinao antipneumococica Ioram decepcionantes; todavia, a vacinao contra H. inIluenzae dotipo b, o uso proIilatico de penicilina e a administraodo antibiotico de amplo espectro e ao prolongada,ceItriaxona,tmtidoimpactoIavoravelsobreabacteremiaemcrianas.Apenicilina proIilatica, iniciada na lactncia, reduziu a incidncia de bacteremia por S. pneumoniae em 84 nos recem-nascidos, sendo oseuusopadronizado.Asdesvantagensdestaabordagemincluemcomprometimentodaproduode anticorpos anti-S.pneumoniae, incerteza quanto a segurana de prosseguir a proIilaxia e desenvolvimento de microrganismos resistentes a penicilina56. O diagnostico de osteomielite e conIirmado por hemocultura ou cultura do osso inIectado, antes da administrado parenteral de antibioticos que Iornecam cobertura contra Salmonella sp. e S. aureus. A antibioticoterapiae individualizada combase nos resultados das culturasedo antibiograma, devendoser mantida por um periodo de 2 a 6 semanas. Pode ser necessaria drenagem cirurgica ou seqestrectomia35. Priapismo A terapia inicia pela monitorizao da presso intercavernosa. Caso no haja nenhuma resposta a uma hidratao intravenosade 12 horase analgesia, recorre-sea exsangineotransIusoparcial. Seainda no houver nenhumaresoluoem12horas,eIetua-seumaaspiraodoscorposcomsoluosalinaeagentes aadrenergicos. Caso no se observe nenhuma resposta nas 12 horas seguintes procede-se a criao cirurgica de umaIistulaentreaglandeeoscorposcavernosos,pelaintroduodeumaagulhadegrandecalibre atraves da glande. As recidivas podem ser prevenidas mediante administrao de dietilestilbestrol44. Controle da Dor Os episodios dolorosos agudos constituem a causa mais comum que leva os pacientes com anemia IalciIorme a procuraremassistnciamedica. Omedicodeve excluir outrascausasalemdavaso-ocluso, manter umahidrataootimaatravesdaadministraodeliquidosporviaoralouintravenosaeprescrever analgesicos. NemastransIusesdeconcentradosdehemaciasnemainalaodeoxignioestoindicadasno tratamento do episodio doloroso agudo habitual, embora seja necessario administrar O2 a pacientes com hipoxemia32. O tratamento otimo de pacientes com dor e eIetuado no ambiente Iamiliar, evitando-se o ambiente agitadodaemergncia.Ainternaodopaciente,ahidrataointravenosaeousodeopioidesso necessarios paraotratamentodadorintensa.Recomenda-seamorIinaporviaintravenosaparaalivioimediatoda dor, e a analgesiacontroladapelopacienteconstituiumexcelentemeiodecontrolesubseqentedador.Os pacientes Anemia FalciIorme comanemiaIalciIormemetabolizamosopioidesmaisrapidamentequeonormal,podendoresultarem uma respostainadequadaadosesconvencionaisdeanalgesicos78.Asabordagensabrangentesparaa experincia biopsicossocial da dor incluem sistemas de apoio psicossocial, anestesicos locais, anestesicos epidurais, combinaesdeAINEs,opioideseantidepressivos.AsindromededorcrnicaIalciIormeerara;seu tratamento pode exigir abordagens semelhantes aquelas utilizadas no tratamento da dor do cncer terminal - morIina de ao prolongada e emplastros de Ientanil56. Neuropatias Os pacientes que apresentam sinais e sintomas de AVC so avaliados imediatamente atraves de tomograIa computadorizada ou ressonncia magnetica nuclear (RMN) para distinguir os AIT, a trombose cerebral e a hemorragia. Na hemorragia, eIetua-se uma angiograIia depois de exsangineo transIuso parcial, a Iim deevitarcomplicaesassociadasaomeiodecontrasteinjetado.Natrombose,eIetua-seimediatamente uma exsangineo transIusoparcial; administra-se uma transIuso direta crnicaparamanterosniveis deHb S abaixo de 30, a Iim de evitar a ocorrncia de trombose recorrente e promover a resoluo das estenoses arteriais79.Naatualidade,aterapiatransIusionaleomelhormetodopreventivodasrecidivas.As transIuses podem ser necessarias indeIinidamente em pacientes com anormalidades persistentes de Iluxo depois de 5 anos detransIuso,bemcomoempacientescujasanormalidadesdeIluxosoIremrecidivapoucodepoisda suspenso da terapia4. Quimioterapia Baseadas no entendimento da patognese molecular da doena IalciIorme, varias abordagens teraputicastmsidopropostas.Aprimeira,seriaadeseencontrarumadrogacapazdeinibira polimerizao de HbS.InIelizmentenenhumadasdrogastestadasatehoje,IoicapazdeimpediraIalcilizaodos eritrocitos com alta eIicacia e minima toxicidade15. Tem-se testado um grupo de agentes quimicos capazes de reduzir a concentrao da Hb S intracelular, ja que ela esta diretamente relacionada ao nivel de polimerizao. Um progresso consideravel tem sido conseguido no sentido do desenvolvimento de drogas capazes de induzir hiponatremia, o que levaria a um edema eritrocitarioeconseqentediminuiodahemoglobinacorpuscular.Oclotrimazol,umanti-Iungico, demonstrou inibir a perda de potassio e agua pelo eritrocito SS, com conseqente diminuio da concentrao da hemoglobinaintracelular.Ousodestadrogaemumpequenonumerodepacientesreduziu signiIicativamente o Anemia FalciIorme niveldecelulasIalcmicasirreversiveiscomaumentodopotassiointracelular,acompanhadoporum aumento da concentrao de hemoglobina e signiIicativa diminuio da bilirrubina indireta, demonstrando melhora importante da hemolise. Apesar de eIetivo, este tratamento requer monitorizao laboratorial meticulosa, alem de trazer altos riscos para o paciente15. Atualmente, tem-se estudado exaustivamente uma droga capaz de induzir a produo de hemoglobina Ietal (Hb F), visto que evidncias bioquimicas demonstram ser ela um inibidor extremamente potente da polimerizao da desoxihemoglobina S, o que Iaz com que homozigotos que apresentam quantidades relativamente altas de Hb F apresentem menor sintomatologia clinica. A evidncia bioquimica de que a Hb F e um potente inibidor da polimerizao da desoxihemoglobina S eamplamentesustentadaporobservaesIeitasemgruposamostraisdepacientes.Estudoscomarabes beduinos da Arabia Saudita e algumas tribos da India central, demonstraram que os portadores de AF tm quantias relativamentealtasdeHbFemaniIestaesclinicasrelativamenteleves.OeIeitoinibitoriodaHbFse extende a pacientes de origem aIricana com AF. Em um estudo cooperativo da historia natural da AF, em pacientes nos Estados Unidos, a Ireqncia de crises dolorosas esto inversamente relacionadas com a concentrao de Hb F. Devido as evidncias clinicas e bioquimicas de que a Hb F inibe o aIoiamento dos eritrocitos, drogas que aumentam a produo da Hb F esto sendo estudadas para beneIiciar pacientescom AF. A primeira a ser testada, a5-azacytidina,umadrogaantineoplasicaqueinibeamanutenodametilaodoDNA,causaum expressivo aumento da Hb F em babuinos80. Subseqentemente, a hidroxiureia, um citostatico utilizado no tratamento da policitemia vera e da leucemiamieloidecrnica,eatualmenteadrogamaisamplamentepesquisadaeutilizadaemensaios clinicos. Seu mecanismo de ao ainda no e totalmente conhecido, mas provavelmente envolve uma alterao na proliIeraodeprecursoreseritroidescomconseqenteaumentodasintesedeHbF.Ahidroxiureiae atualmente aunicadrogaquetemseuusodiIundidoparaaestimulaodaproduodaHbF,edeIacil administrao, com poucos eIeitos toxicos e com eIeito mielossupressor que pode ser Iacilmente revertido. Seu potencial carcinognicoeteratognicoaindanoIoicomprovado.Umensaioclinicorandomizado,duplo-cego, controlado por placebo, realizado em um grupo de 299 pacientes, mostrou que esta droga reduz signiIicativamente a Ireqncia e a gravidade das crises dolorosas, a incidncia da sindrome toracica aguda, e a necessidade de transIusodesangue,bemcomoonumerodeinternaeshospitalaresporAF.SeuseIeitos desconhecidos sobre a gravidez e a espermatognese tornam necessario o uso de metodos anticoncepcionais tanto para homens como para mulheres15, 81. Anemia FalciIorme O receio de se administrar uma droga antitumoral por longos periodos para tratamento de pacientes com doena genetica, esta na possibilidade de induo tumoral. Esta duvida esta acerca de um risco teorico de que a hidroxiureiapossatranIormarumaleucemialinIociticacrnicaedesordensmieloproliIerativasem leucemias agudas, embora elas mesmas ja sejam condies pre-malignas. Em um estudo retrospectivo realizado nos Estados Unidos, evidncias de transIormao maligna no Ioram vistas em 64 pacientes com policitemia secundaria tratados com hidroxiureia82. Atualmente ha um grande interesse em se identiIicar alternativas seguras para a induo da Hb F em pacientes com desordens congnitas no malignas. Embora estudos iniciais tenham sugerido que a eritropoetina recombinante humana e capaz de estimular este tipo de hemoglobina, ensaios clinicos subseqentes utilizando-a isoladamente ou em conjunto com a hidroxiureiatenhamapresentadoresultadosconIlitantes,oqueIazcomqueseupapelnaterapiada anemia IalciIormenoestejaaindaestabelecido83,84.Aterapiacombinadadehidroxiureiaeoutrosagentes atuando sobre asconcentraes de hemoglobinaIetalpodempromover, teoricamente, uma terapiamaiseIicaz, embora no se tenha nada comprovado84. A hidroxiureia no e a cura para a AF, e atualmente deve ser oIerecida somente para pacientes gravemente aIetados, que devem ser totalmente inIormados sobre o tratamento, seus potenciais beneIicios e possiveiseIeitoscolaterais.Entretanto,parapacientesselecionados,eoquedemelhorsetempara oIerecer em um Iuturo proximo, e isto pode transIormar a vida dos pacientes que responderem bem ao tratamento81. Transplante de Medula Ossea O transplante de medula ossea (TMO) tem se mostrado como uma soluo curativa para os pacientes comanemiaIalciIorme.EstudospilotocomestetratamentorealizadosemcrianasIalcmicastm demonstrado, emamostrasselecionadas,erradicaodadoenacomumindiceaceitaveldemortalidadeemorbidade postransplante7. Atualmente existem determinados criterios para a realizao dessa cirurgia. Muitos pesquisadores concordam que o transplante deva ser considerado somente emmenores de 16 anos, que possuam doador HLA compativel, e napresena de um ou mais criterios como: deIicit neurologico relacionado a doena, AVC ou hemorragia sub-aracnoidea: dois ou mais episodios de sindrome toracica aguda; crises algicas intensas e recorrentes.Poroutrolado,oTMOdevesercontra-indicadoempacientescomdisIunointelectual, renal, ou Anemia FalciIorme pulmonar graves, cardiomiopatias, inIeco por HIV e na presena de um doador com hemoglobinopatia importante85, 86. Apesar dos resultados iniciais serem bastante animadores, com indice de cura em torno de 20, o TMO aindaeumasoluobastantecara,equenecessitadeestudosmaisamploseempopulaesamostrais maiores, a Iim de que seus riscos e beneIicios sejam melhor avaliados56. Terapia TransIusional Os pacientes com anemia IalciIorme apresentam necessidades de transIuso semelhantes as de outros pacientes-devidoacapacidadedetransportedeoxignioeareposiodovolumesangineodevidoa crise aplasicaouseqestroesplnicoe/ouhepatico.Alemdisso,apresentamindicaespropriasdadoena como: proteocontraperigoiminente(p.ex.,sindrometoracicaaguda,septicemia,acidosemetabolica)e; melhora das propriedadesreologicasdosangue(p.ex.,prevenodeAVCrecorrente,priapismo,provavelmenteno preoperatorio). A crise dolorosa aguda habitual no constitui uma indicao para transIuso. As complicaes transIusionais incluem aloimunizao, sobrecarga de Ierro e transmisso de doenas virais. Os anticorpos dirigidoscontraosantigenosRh(E,C),Kell(K),DuIIy(Fya,Fyb)eKidd(Jk)representamomaior problema na transIusodessespacientes.AtransIusodesanguetipado,Ienotipicamentecompativelouracialmente tipado pode diminuir a taxa de aloimunizao, que atualmente e de 3076, 87. Com a maior sobrevida dos pacientes com anemia IalciIorme e a realizao de maior numero de transIuses, a sobrecarga de Ierro torna-se um problema mais grave. Recomenda-se a quelao com desIeroxaminaparapacientescomIerrocorporaltotalelevadoeniveissericosdeIerritinasuperioresa 2.000 mg/ml.Estaterapiaeinconveniente,desconIortaveledealtocusto.Adisponibilidadedeagentes quelantes orais ira representar uma enorme vantagem para o tratamento desses pacientes88. A transmisso do HIV, do HBV e HCV, e do HTLV- 1 diminuiu com a melhora dos testes de triagem, e acredita-se queo uso de transIuses de concentrado de hemacias (pobresem leucocitos)venhaa reduzir ainda mais este risco88. A transIuso pre-operatoria na anemia IalciIorme ainda e controversa. Em um estudo clinico comparandoatransIusosimplesparareduziraHbSpara60comaexsangineotransIusoparcial agressiva para reduzir a Hb S para 30, o grupo de controle no-transIundido e no-randomizado apresentou uma incidncia de sindrome toracica agudaperioperatoriade 13, que Ioi signiIicativamentemaiordo quea dos gruposquereceberamtransIuso.EnecessarioeIetuarumestudorandomizadoparacorroboraresses achados. Anemia FalciIorme A transIuso simples e utilizada para restaurar a capacidade de transporte do oxignio ou o volume sangineo;asexsangineotransIusesparciaissoreservadasparaemergnciasagudas;eosprogramas de transIuso crnica soutilizadosparamelhoraraviscosidade dosanguee reduzir asobrecarga deIerro. Para adultos de tamanho medio, cada unidade de hemacias ira aumentar o nivel de hemoglobina em cerca de 1 g/dl. Nosadultos,aexsagineotransIusoparcialeeIetuadaatravesdaIlebotomiade500mldesangue, inIuso de 300mldesoroIisiologico,Ilebotomiademais500mleinIusode4a5unidadesdeconcentradode hemacias87. Terapia Gnica Um oligonucleotidio quimerico (SC1) composto de DNA e residuos modiIicados de RNA em uma estrutura dupla, vem sendo estudado para a correo direta da mutao no alelo da hemoglobina beta-S. A seqncia interna e complementar a seqncia da hemoglobina beta-S. Alem disso, um oligonucleotidio quimerico de controle (SC2) Ioidesenvolvidodamesmamaneira que o SC1,comexceo de umabase. A moleculaquimericaeintroduzidanointeriordascelulaslinIoblastoides(celulasB)homozigotasparaa mutao beta-S, e apos seis horas ja havia um nivel detectavel de converso gnica do alelo mutante em seqncia normal.ParamensuraraeIicinciadacorreoIoiutilizadaumatecnicadereaodepolimeraseem cadeia baseadanaanalisedos'restrictionIragmentlenghtpolimorphisms(RFLPs).AeIicienteeprecisa converso direcionadaporestasmoleculasquimericaspodeconterapromessadeummetodoteraputicoparao tratamento de doenas geneticas em um Iuturo proximo89,. Anemia FalciIorme CONCLUSO Apesar de as alteraes geneticas e dos mecanismos da biologia molecular da hemoglobina terem sido descobertoseelucidadoshamaisde50anos,essadoenacontinuacomumateraputicalimitada, baseando-se principalmente no manejo preventivo e no tratamento de suas complicaes podendo-se Iazer poucopara a cura eIetiva dos pacientes. Atualmente varios avanos tm surgido, principalmente nos campos do diagnostico (como odiagnosticopre-implantaodeembriesinvitroeprogramaseIetivosdetriagemneonatalede populaes de altaprevalnciadogenedaHgS)edateraputica(comooTMOquetemmostradoresultados animadores, porem,sendoumaalternativaaindamuitodiscutidadevidoaoseualtocustoegrandeseletividadeea terapia gnica que esta despontando como a promessa de cura para o Iuturo). Todos esses crescentes avanos do conhecimento sobre essa patologia enchem a comunidade cientiIica e a leiga deesperanas de que, num Iuturo no muito distante, sera possivel ao paciente com AF ter uma vida normalelivredadoena.Apesardetodasessaspromessastecnologicas,nosmedicosnopodemos esquecer, independente de nossa especialidade, de saber no so diagnosticar essa, que e uma das doenas geneticas mais prevalentesencontradaemnossomeio,comodetratareIicientementeosdoentesdeAF,demodoa permitir que tenham a melhor qualidade de vida possivel. Anemia FalciIorme BIBLIOGRAFIA 1. STEDMAN Dicionario medico (Ed) 25a ed. Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 1996. 2. THOMPSON MW, McINNES RR, WILLARDHF: Thompson & Thompson Genetica Medica. 5a ed. Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 1993. 3. EMBURY SH: Anemia IalciIorme e hemoglobinopatias associadas. In: Bennett JC, Plum F (Ed). Cecil tratado de medicina interna. 20 ed. Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 1997. 4. 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