Anillos heterociclicos condensados con benceno

1

Química Farmacéutica I

1María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Los anillos heterocíclicos condensados con benceno



La condensación de ciclos (I)

XX

NX

HN

X

H



La condensación de ciclos (II)

NN

N

N

N

N

N

N



Los anillos heterocíclicos de cinco términos, de un heteroátomo, condensados con benceno

X�

X



Condensación de ciclos pi excedentes con anillo de benceno

X�

X

X= NH; indolX= O; benzofuranoX= S; benzotiofeno

X= NH; isoindolX= O; isobenzofuranoX= S; isobenzotiofeno

11

22

3344

55

66

77



Formas resonantes y puntos de reacción

X X�

�

¨̈

X:

2



Formas resonantes y puntos de reacción

X X�

�

¨̈

X:Propiedades qu

Propiedades quíímicas diferentes

micas diferentes

del heterociclo original

del heterociclo original



Reacciones de los anillos heterocíclicos de cinco términos, con un heteroátomo,

condensados con benceno



Reactividad de los anillos

Zona piZona pi

Zona piZona pi

Zona piZona pi--excedenteexcedente

Zona piZona pi--excedenteexcedenteX

X



Reacciones frente a electrófilos: S.HetA.E.

X

en 3 para indol y benzotiofeno

en 2 para benzofurano

Punto de reacción dependiente del tipo de heteroátomo



Ejemplos de reacción S.HetA.E. para indol (I) sulfonación

NH N

H

SO3-

SO3/Piridina

Piridina como Piridina como carriercarrier



Ejemplos de reacción S.HetA.E. para indol (II) adición de Michael

NH

H3C

O

H2C=CHCOCH3NH

3



Ejemplos de reacción S.HetA.E. para indol (III) reacción de Vilsmeier (formilación)

NH

HCON(CH3)2POCl3

NH

H

O



Inciso: reacción de Vilsmeier, mecanismo (I)

O

N(CH3)2

HCl P

O

Cl

Cl

HC

N(CH3)2

�

OPOCl2

1º Formación de agente formilante



Inciso: reacción de Vilsmeier, mecanismo (II)

NH

H

O

NH

HC

N(CH3)2

�

OPOCl2

NH

H N(CH3)2

OPOCl2



Ejemplos de reacción S.HetA.E. para indol (IV) reacción de Mannich

NH

NH

N(CH3)2

H2CONH(CH3)2

HCl



Ejemplos de reacción S.HetA.E. para benzotiofeno (I) reacción de acilación

S S

O

CH3

CH3COCl/AlCl3



Ejemplos de reacción S.HetA.E. para benzotiofeno (II) reacción de nitración

S

NO2

HNO3/AcOH

S

4



Ejemplos de reacción S.HetA.E. para benzofurano (I) reacción de Vilsmeier

O OCHO

HCON(CH3)2/POCl3



Ejemplos de reacción S.HetA.E. para benzofurano (II) reacción de nitración

O ONO2

HNO3/Ac2O



Reacciones frente a nucleófilos

NONO reaccionan con reaccionan con nuclenucleóófilosfilos a menos que a menos que

estestéén sustituidos por n sustituidos por grupos que retiran grupos que retiran

electrones electrones (contrarrestan el car(contrarrestan el caráácter cter pipi--excedente)excedente)



Ejemplos de estrategias de síntesis de heterociclos de cinco términos, con un heteroátomo, condensados

con benceno



Estrategias de desconexión (I) posiciones 3/4a

X X



Estrategias de desconexión (II) posiciones 2/3

X X

5



Estrategias de desconexión (III) posiciones 1/2

X X



Ejemplo de equivalentes sintéticos para indoles2,3-disustituidos: la síntesis de Fischer (I)

NH

R'

R

NH

N

R'H

RNH

NH2

O

R'

R

+

(I)



Ejemplo de equivalentes sintéticos para indoles2,3-disustituidos: la síntesis de Fischer (II)

NH

N

R'

R NH

R

R'

NH3

ZnCl2, BF3,PPA, AcOH, ..etc/ Q

Hidrazona IndolIndol--2,32,3--disustituidodisustituido

(I)



Las cetonas en la síntesis de indoles de Fischer

O

R'

R

NH

N

CH3

CH3 NH

CH3

CH3

NH

CH3+

** **

**

**

O

CH3

CH3

cetonas asimétricas: obtención de isómeros

AcOH 100 : 0PPA 50 : 50MeSO3H, P4O10 22 : 78A A > acidez, mayor proporci> acidez, mayor proporcióón del n del

indolindol menos sustituidomenos sustituido



Las hidrazonas en la síntesis de indoles de Fischer

Hidrazonas con sustituyentes en meta respecto al nitrógeno:

NH

N

CH3

G R NH

R

G

G NH

R+

G G electroatrayenteelectroatrayente ambos isambos isóómeros en similar proporcimeros en similar proporcióónnG G electrodonanteelectrodonante mayoritario el ismayoritario el isóómero 2,6mero 2,6--disustituidodisustituido

IsIsóómero 2,4mero 2,4 IsIsóómero 2,6mero 2,6



Ejemplo de equivalentes sintéticos para indoles 1,2-disustituidos: la síntesis de Madelung

(CH3)3CO-K+

(II)

NR

R''N

R''

R

OCH3

orto-alquiltoluididas

6



Ejemplo de equivalentes sintéticos y propuesta de mecanismo para indoles 2-sustituidos: la síntesis de Reissert

CH3

NO2

O

O

OC2H5

OC2H5

Zn/HCl

NH

COOC2H5

H2C

NO2

O

O

OC2H5

H2C

NH2

O

O

OC2H5

(II)



Ejemplo de equivalentes sintéticos para indoles1,2,3-trisustituidos: la síntesis de Bischler

(II)

anilina α-halocarbonilo

N

R'

R

R''NH

R''

R'

R

O

X

+

[H[H++]]



Propuesta de mecanismo para la síntesis de Bischler

H+

NH

R''

X R

OR'

N R

OR'

R''

N+

H

R''

R

R' OH

.. ..

XH

N

R''

R

R' OHH

+

N+

R''

R'

H

R N

R''

R'

R.. ..

H+ H+H2O

Modificado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos



propuestas de equivalentes sintéticos para indolessustituidos

N

R'

R

R''

R'

R

NH

R''

O

orto-(2-oxoalquil)anilinas

NR

R''

R

NH

R''orto-alquinilanilinas

(III)



Análogos de indol

NH

ONH

O

NH

O

O

NH

O

oxindol indoxilo

isatina isoindolona

Oxoindoles, isatinas, indolonas e isoindolonas



Análogos de indolOxoindoles, isatinas, indolonas e isoindolonas

NH

ONH

O

NH

O

O

NH

O

oxindol indoxilo

isatina isoindolona

7



Síntesis de análogos de indol: oxindol (I)

NH

OR

NH

OR

O

NO2

O

OC2H5

R

red. red.



Síntesis de análogos de indol: oxindol (II)

Cl

Cl

ONH2

R

NH

R

Cl

O

AlCl3

NH

OR



Síntesis de análogos de indol: isoindol-1-onas

NH

O

O

O

N

O

N

O

R R

O

O

O

RX

RNH2

red.



Los anillos heterocíclicos de cinco términos, de dos heteroátomos,


XN

X

N



Condensación de ciclos de cinco términos, de dos heteroátomos, con anillo de benceno

X= NH; bencimidazolX= O; benzoxazolX= S; benzotiazol

X= NH; benzopirazolX= O; benzoisoxazolX= S; benzoisotiazol

11

22

3344

55

66

77X

N

�

X

N

�



Reactividad de los anillos (I)

Zona piZona pi

Zona piZona pi

Zona piZona pi

Zona piZona pi

X

N

�

X

N

�

8



Reactividad de los anillos (II)

X

N

�

activaciactivacióón de posicin de posicióón 2n 2

X

N

�

activaciactivacióón de posicin de posicióón 3n 3

desactivacidesactivacióón n electrelectróófilosfilos

reacciones reacciones electrofelectrofíílicaslicas sobre anillo de bencenosobre anillo de benceno

por presencia de fragmento C=N



Estrategias de desconexión (I): afectando N/3

XN

XN



Estrategias de desconexión (II): afectando X/N-N/3

XN

aa

aa’’

X

NN

aa

aa’’



Estrategias de desconexión (III)

X

N aa

aa’’

X

N

CC

aa

aa’’



Ejemplo de equivalentes sintéticos para la síntesis de benzopirazol, aplicando la desconexión (I)

NH

NH2

O

CH3

NH

N

CH3



Ejemplo de equivalentes sintéticos para la síntesis de benzopirazol, aplicando la desconexión (II)

NH2

O

OC2H5

NH

O

OC2H5

N ONaNO2/H+

NH

O

OC2H5

NH2red

NH

NH

O

NH

N

OH

NH

N

NH

N

Cl

POCl3

9



Ejemplo de equivalentes sintéticos para la síntesis de bencimidazol, aplicando la desconexión (III)

NH2

NH2 C2H5OOC-CH3

NH2

NH

O

CH3

N

NH

CH3



Los anillos de heterociclos de seis términos, con un heteroátomo, condensados con benceno

XX X



Condensación de ciclos de seis términos, de un heteroátomo, con anillo de benceno

NN

N+

quinolina isoquinolina

sales de quinazolio



Las formas resonantes de la quinolina

N

N� �

N

N

N�

�



Las formas resonantes de la isoquinolina

N

�

�

N

N

�

�

N

N



Reactividad de los anillos (I)

N

Zona piZona pi

Zona piZona pi

Zona piZona pi--deficientedeficiente

Zona piZona pi--deficientedeficienteN

10



Reactividad de los anillos (II)

NN

anillo bencanillo bencééniconico

anillo anillo pipi--deficientedeficiente

reacciones reacciones electrofelectrofíílicaslicas

reacciones reacciones nucleofnucleofíílicaslicas



Reacciones de los anillos heterocíclicos de seis términos, con un heteroátomo,




Analogía con otros ciclos

reacciones debidas al reacciones debidas al heteroheteroáátomotomo

paralelas a los paralelas a los monoheterociclosmonoheterociclos

analogía con piridina••fuerza bfuerza báásicasica••formaciformacióón Nn N--óóxidosxidos••cuaternizacicuaternizacióónn NN



Ejemplos de reacciones con electrófilos: la nitración de la quinolina

N

N

NO2

N

NO2

nítrico fumante



Ejemplos de reacciones con electrófilos para la isoquinolina

N

N

NO2

nítrico fumante

N

SO3H

ácido sulfúrico



Reactividad de los N-óxidos de quinolina e isoquinolina

N

O

�

�

N�

�O

N

O

�

�NO2

nítrico fumante0-10ºC

N�

�O

NO2

nítrico fumante20-50ºC

11



reacciones nucleofílicas: puntos de reacción

N� �

�

�

N

Nu-



Ejemplos de reacciones nucleofílicas (I)

N

N

NaNH2

N

NH2

NaNH2

N NH2



Ejemplos de reacciones de sustitución nucleofílica

N Cl

H2O

N OH

EtONa

N OEt



Equilibrios prototópicos

N OH NH

O



Otras reacciones: oxidación

N

HOOC

NHOOC

KMnO4

N

HOOC

NHOOC

KMnO4



Estrategias de síntesis para heterociclos de seis términos, con un heteroátomo,


12



Estrategias de desconexión para la quinolina (I)

N

R4

R3

R2

N

R4

R3

R2

a’

a

aa

aa’’

1,3-dielectrófilo

1,3-dinucleófilo



N

R4

R3

R2

R4

N

R3

R2

Estrategias de desconexión para la quinolina(II)

a’

aaa

aa’’



Ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo para la quinolina

NH2

C

H2CCl

O Cl NH O

H2C

Cl

PPA

NH O

Oxid

NH O

(I)



Ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo para la quinolina, cont.

NH O

N OH

POCl3

N Cl

H2/Pd/C

N



Ejemplo de síntesis para quinolinas polisustituidas,1

NH2

O

OCH3

CH3

CH3

O

O CH3 NH

O

CH3

O

CH3

OCH3

CH3

O

N

O

CH3

CH3

CH3

CH3

H2SO4 c.c.95ºC

..

Arilamina

1,3-Dicarbonilo

Q

β-Aminoenona

(I)



Propuesta de mecanismo para la ciclación en la obtención de quinolinas polisustituidas

NH

O

CH3

O

CH3

OCH3

CH3

NH

O

O

CH3

HO

CH3

CH3

CH3

+

..

O

N

O

CH3 OH

CH3

H

CH3

CH3

O

N

O

CH3

CH3

CH3

CH3

β-AminoenonaS.A.E

H2O

13



Inciso: la influencia de las condiciones en el producto final

NH2 O CH3

O

OC2H5

NH

O

CH3

OC2H5

NH

CH3

Ot. a.

5 días 250ºC

.. ..

β-AminoacrilatoEtOHH2O

NH2 O

O

CH3

OC2H5 NH

O

O

CH3

NH

O

CH3

250ºC140ºC

.. ..

H2OEtOH

Control termodinámico

Control cinético

(I)



Ejemplo de síntesis para quinolinas polisustituidas, 2

anilina carbonilo-α,β-insaturado

NH2

O

CH3

CH3

CH3 H N

CH3

CH3

CH3

+H+, t.a.

5 días

(I)



Propuesta de mecanismo para la obtención de quinolinas (I)

NH2

CH2

HO

H

NH2

OH

H

NH2

O

H

NH

HO

H

NH

HH OH

NH

H OH

+

++

+

+

t. amb.5 días

..

..

NH

H OH2

NH

H

H

NH

+

+

..

H2O

1,2-dihidroquinolinaModificado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos



Propuesta de mecanismo para la obtención de quinolinas (II)

NH

N

1,2-dihidroquinolina

C6H5NO2

El paso final de 1,2-dihidroquinolina a quinolina, implica la oxidación y re-aromatización del anillo que contiene el heteroátomo

quinolina




NH2

CH3

CH2

O

CH3

NH

O

CH3

CH3

N

CH3

CH3

ZnCl2 /FeCl3EtOH /

C6H5NO2

Q+




NH2

NO2

OCH3

N

O

NO2

CH3

100-120ºC

H2SO4 (c)

oxidaciónAs2O3

CH2

O

H

++

14



Inciso: obtención de acroleina

OH

OHOH

OH

H2O+OH

OH

OH

OH

OH

OH

O

HH2O+

O

HH2C+

O

HCH2

O

H

+H+

H2O H+

H+

H2OH+

glicerol

acroleina



Inciso: los sustituyentes sobre la anilina

NH2R NR R N

+

Si R es electroatrayente: isómero 5-sustituido

Si R es electrodonante: isómero 7-sustituido



Propuesta de equivalente sintéticos para quinolinas polisustituidas

(II)

N

R4

R3

R2NH2

O

R4

R2 O

R3H

+

O-acilanilina Carboniloenolizable

Influencia de las condiciones sobre el producto final, Influencia de las condiciones sobre el producto final, cuando en el carbonilo R2 cuando en el carbonilo R2 �� R3R3



Inciso: influencia de las condiciones de reacción (1)

CH3

O CH2CH3

Cuando en el carbonilo enolizable empleado R2 � R3, en función de las condiciones empleadas, se pueden obtener dos productos distintos (control cinético/control termodinámico)

NH2

O

C6H5CH3

O CH2CH3 N CH2CH3

C6H5

+KOH ac.

EtOH / 0ºC

En medio básico y a bajas temperaturas (control cinético) la reacción transcurre más rápidamente por el enolato menos impedido estéricamente:

-

CH2

-O CH2CH3

CH2

O CH2CH3

-base



Inciso: influencia de las condiciones de reacción (1), propuesta de mecanismo, medio básico

NH2

O

C6H5

N

OH

OH

CH2CH3

H5C6

H

CH2

-O CH3CH3

NH2

CH2CH3O

OC6H5

NH2

CH3CH3O

OHH5C6

HB

N

OHH5C6

CH2CH3

H

B -

B -

N

C6H5

CH2CH3

..




Inciso: influencia de las condiciones de reacción (2)

CH3

O CH2CH3

Cuando en el carbonilo enolizable empleado R2 � R3, en función de las condiciones empleadas, se pueden obtener dos productos distintos (control cinético/control termodinámico)

En medio ácido y a temperatura (control termodinámico) la reacción transcurre más rápidamente por el enol más estable (más sustituido).

ácido

O CH3

CH3H+ H+

OH CH2

CH3

OH CH3

CH3

NH2

O

C6H5CH3

O CH2CH3 N CH3

C6H5

CH3H2SO4 c.c. (cat.)+ AcOH / calor

base

15



Inciso: influencia de las condiciones de reacción (2), propuesta de mecanismo, medio ácido

NH2

CH3O

H5C6 OHCH3

HNH2

OH

C6H5

NH2

OH

OH

CH3

H5C6

CH3

OH CH3

CH3

N

OHH5C6CH3

H

CH3 NH

OHH5C6

CH3

CH3

N

C6H5

CH3

CH3 base

N

C6H5

CH3

CH3

NH

OH

OH2

CH3

H5C6

CH3 H+

NH

OH2H5C6

CH3

CH3

-H2O -H+

-H2O

..

....

.. ..

..

+

+ +

+

H

+

+

H

+




N

RR

Estrategia de desconexión, sintones y equivalentes sintéticos para isoquinolinas (I)

a

a’

N

.a’

aR

O

NH2

H

O

α−aminoacetaldehido

NH2

O

O

CH3

CH3

dietilacetaldel acetaldehido



N

R

Estrategia de desconexión, sintones y equivalentes sintéticos para isoquinolinas (II)

a’

a

N

R

a’

a

NH2

R

H O



Estrategia de desconexión, sintones y equivalentes sintéticos para isoquinolina (III)

Na

a’

a’

a

N

CC

CC

Cl

O

O

Cl

�

NH2

�



Estrategia de desconexión, sintones y equivalentes sintéticos para isoquinolina (IV)

N

a’

a

a’a C

C

N

C

C

O

H

O

Cl

�

�NH3



N

OHO

CH3CH3

N

O

CH3

H+

N

OH

H

CH3

- H+

N

CH3CH2OH

100ºC

+CH3CH2OH

+

H2SO4 (c)

Ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo de isoquinolina(I)

O

HNH2

OO

CH3 CH3

N

O

O

H OHH

CH3

CH3

N

O

O

CH3

CH3

100ºC..

H2O

Aldimina

Imina

16



Ejemplo de síntesis para isoquinolina sustituida(I)

O

H

CH3 NH2

OO

CH3 CH3

NCH3

P2O5 /

N

OO

CH3CH3

CH3

95ºC

160ºCH2SO4 (c)

+



Ejemplo de síntesis para isoquinolina sustituida

N

CH3

O

CH3

NH2

CH3

O

CH3

O

OH

H

+

(III)

glioxal

dietilacetal del glioxal

O

O

H

O

CH3 CH3



Ejemplo de síntesis para isoquinolina

NH2 NH

O

CH3

P4O10

N

CH3

N

CH3

CH3 O

Cl

Tetralina

Pd / C

190ºC

Q



Los anillos heterocíclicos de seis términos, de dos heteroátomos,


N

N

N

N

N

N



Condensación de ciclos de seis términos, de dos heteroátomo, con anillo de benceno

N

N

N

N

N

N

benzopiridazinabenzopiridazina benzopirazinabenzopirazina

benzopirimidinabenzopirimidina



Reactividad de los anillos

anillo bencanillo bencééniconico

reacciones reacciones electrofelectrofíílicaslicas

anillo anillo pipi--deficientedeficiente

reacciones reacciones nucleofnucleofíílicaslicas

N

N

N

N

N

N

17



Estrategia de desconexión, sintones y equivalentes sintéticos para benzopiridazina

N

N

aa

aa’’

aa

aa’’

N

N

O

R

O

R

**

* * NHNH22NHNH22.H.H22OO



Ejemplo de síntesis para benzopiridazina (I)

O

H

O

H

NH2NH2.H2O

N

N

H2O



Ejemplo de síntesis para benzopiridazina (II)

O

OC2H5

O

OC2H5

NH2NH2.H2O

NH

NH

O

OPOCl3

N

N

Cl

Cl

N

N

OH

OH

N

N



Estrategia de desconexión, sintones y ejemplo de equivalentes sintéticos para benzopirimidina

N

Na

a’ a

a’

N

N

C

NH2

O

NH2

**

ClCOCl**



Ejemplo de síntesis para benzopirimidina

NH2

O

NH2

ClCOCl

NH

NH

O

O

N

N OH

OH

POCl3

N

N

Cl

Cl

N

N



Estrategia de desconexión, sintones y ejemplo de equivalentes sintéticos para benzopirazina

N

N NH2

NH2**

a

a’

a

a’

N

N

CH2

CH2

** O OC2H5

O OC2H5

18



Ejemplo de síntesis para benzopirazina

NH2

NH2 NH

NH

O

O N

N OH

OH

N

N

POClPOCl33

N

N Cl

Cl

O OC2H5

O OC2H5

Anillos heterociclicos condensados con benceno

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