ANÁLISIS DE EFECTIVIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA ... ELECLA v1 3 Julio 2018...Dr. Jorge Arredondo Chaves...
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ANÁLISIS DE EFECTIVIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA
NEOADYUVANTE EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE
COLON LOCALMENTE AVANZADO.
Versión 1.3: 1 de Julio de 2018
EudraCT number: 2016-002970-10. Nº AEMPS: 16-0553
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1 CONTENIDO 1 CONTENIDO............................................................................................................ 2
2 FIRMAS .................................................................................................................... 4
3 INFORMACION GENERAL ................................................................................... 7
4 RESUMEN ................................................................................................................ 9
5 ANTECEDENTES SOBRE EL TEMA .................................................................. 10
6 OBJETIVOS............................................................................................................ 14
6.1 Principal: .......................................................................................................... 14
6.2 Secundarios: ..................................................................................................... 15
7 DISEÑO DEL ESTUDIO ....................................................................................... 16
8 POBLACIÓN A ESTUDIO .................................................................................... 16
8.1 Criterios de inclusión ....................................................................................... 16
8.2 Criterios de exclusión ...................................................................................... 17
8.3 Estimación del tamaño muestral y su justificación ......................................... 18
9 ESQUEMA DEL ESTUDIO: ................................................................................. 19
9.1 Período de selección ........................................................................................ 19
9.2 Período de tratamiento ..................................................................................... 20
9.3 Período de seguimiento .................................................................................... 23
10 PLAN DE TRABAJO ............................................................................................ 24
11 EVALUACION DE LOS RESULTADOS ......................................................... 25
11.1 Registro de variables .................................................................................... 25
11.2 Determinación del grado de respuesta tumoral ............................................ 25
11.3 Correlación entre los hallazgos radiológicos y patológicos ......................... 26
11.4 Morbimortalidad postoperatoria ................................................................... 27
11.5 Análisis de los resultados ............................................................................. 27
12 CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS ........................................................... 29
13 ACONTECIMIENTOS ADVERSOS ................................................................. 30
13.1 Definiciones ................................................................................................. 30
13.2 Criterios de Causalidad.............................................................................. 31
13.3 Procedimiento de registro de Acontecimientos Adversos .................... 32
13.4 Notificación de RAG ................................................................................... 33
13.5 Notificación expeditiva de RAGI .............................................................. 34
13.6 Notificación Expeditiva de otra información de seguridad .................. 35
13.7 Embarazo .................................................................................................... 36
13.8 Informe periódico de seguridad .............................................................. 36
13.9 Información a los investigadores ............................................................. 36
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14 ASPECTOS ÉTICOS............................................................................................ 37
14.1 Consideraciones generales ....................................................................... 37
14.2 Comité de Ética de la Investigación con medicamentos (CEIm) ........ 37
14.3 Información al paciente ............................................................................ 38
14.4 Confidencialidad y Acceso a los datos .................................................... 38
14.5 Memoria económica ................................................................................... 39
14.6 Póliza del seguro ........................................................................................ 39
15 CONSIDERACIONES PRÁCTICAS .................................................................... 39
15.1 Responsabilidades de todos los participantes en el ensayo ................ 39
15.2 Desviaciones del protocolo. ...................................................................... 40
15.3 Enmiendas al protocolo. ........................................................................... 40
15.4 Aceptación del investigador. .................................................................... 40
15.5 Compromiso de publicación de resultados ............................................. 40
16 BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................... 43
17 ANEXOS ............................................................................................................. 47
17.1 Anexo 1: Hoja de Información al Paciente y CI .......................................... 47
17.2 Anexo 2: Criterios para la clasificación de Acontecimientos Adversos ...... 48
17.3 Anexo 3: Cuaderno de recogida de datos ..................................................... 49
17.4 Anexo 4: Listado de centros participantes ................................................... 50
17.5 Anexo 5: Estadificación radiológica por TAC ............................................. 51
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2 FIRMAS
PÁGINA DE FIRMAS DEL PROMOTOR
Título: Análisis de efectividad de la quimioterapia neoadyuvante en el
tratamiento del cáncer de colon localmente avanzado.
Código del estudio: ELECLA
Número EudraCT: 2016-002970-10
Versión 1.3, 1 de Julio de 2018
___________________ _____________________________
Fecha [dd-mmm-yyyy] Firma
Nombre: _____________________________
Dr. Jorge Arredondo Chaves
COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE LEÓN.
ALTOS DE NAVA S/N. 24071 LEÓN
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PÁGINA DE FIRMAS DEL INVESTIGADOR COORDINADOR
Título: Análisis de efectividad de la quimioterapia neoadyuvante en el
tratamiento del cáncer de colon localmente avanzado.
Código del estudio: ELECLA
Número EudraCT:2016-002970-10
Versión 1.3, 1 de Julio de 2018
___________________ _____________________________
Fecha [dd-mmm-yyyy] Firma
Dr. Jorge Arredondo Chaves
COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE LEÓN.
ALTOS DE NAVA S/N. 24071 LEÓN
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PÁGINA DE FIRMAS DEL INVESTIGADOR
Título: Análisis de efectividad de la quimioterapia neoadyuvante en el
tratamiento del cáncer de colon localmente avanzado.
Código del estudio: ELECLA
Número EudraCT:2016-002970-10
Versión 1.3, 1 de Julio de 2018
___________________ _____________________________
Fecha [dd-mmm-yyyy] Firma
Nombre: _____________________________
Centro: _____________________________
_____________________________
_____________________________
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3 INFORMACION GENERAL
1. Promotor
Dr. Jorge Arredondo Chaves
COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE LEÓN.
ALTOS DE NAVA S/N. 24071 LEÓN
2. Identificación del estudio
Título: Análisis de efectividad de la quimioterapia neoadyuvante en el
tratamiento del cáncer de colon localmente avanzado.
Código del estudio: ELECLA
Número EudraCT: 2016-002970-10
Versión 1.3, 1 de Julio de 2018
3. Investigador Coordinador y dirección de su centro de trabajo
Dr. Jorge Arredondo Chaves
COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE LEÓN.
ALTOS DE NAVA S/N. 24071 LEÓN
4. Centros en los que se prevé realizar el estudio
Ver 17.4
5. Comité Ético de Investigación Clínica de Referencia
COMITÉ ÉTICO DE LA INVESTIGACIÓN CON MEDICAMENTOS DE LAS ÁREAS DE SALUD DE LEÓN Y DEL BIERZO
6. Nombre y calificación de las personas responsables de la
monitorización
La monitorización del estudio será llevada a cabo por las Unidades de apoyo a
la investigación de los centros participantes. En aquellos casos en los que no
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sea posible, se llevará a cabo una monitorización remota desde el centro
coordinador o desde la unidad de apoyo que se determine.
7. Intervención en investigación
La intervención en investigación es la administración de quimioterapia
neoadyuvante en pacientes con cáncer de colon localmente avanzado
(CCLA).
8. Objetivo principal
Determinar si el tratamiento propuesto con quimioterapia neoadyuvante,
cirugía y quimioterapia complementaria incrementa la Supervivencia libre de
enfermedad (SLE) a los 2 años, en comparación con el tratamiento estándar,
de cirugía y quimioterapia complementaria.
9. Diseño
Ensayo clínico nacional, multicéntrico, pragmático, de grupos paralelos,
abierto, aleatorizado y controlado.
10. Enfermedad o trastorno en estudio
Cáncer de colon localmente avanzado.
11. Variable principal de valoración
Supervivencia libre de enfermedad a los 2 años tras la cirugía
12. Población en estudio y número total de pacientes
Se prevé incluir 119 pacientes por grupo, con un total de 238 pacientes
13. Cronograma
Período de reclutamiento estimado: 2 años
Período de seguimiento: 2 años
Tras la finalización del estudio, se realizará un estudio de seguimiento
hasta los 5 años desde el inicio del tratamiento.
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4 RESUMEN
El tratamiento estándar del cáncer de colon localmente avanzado (CCLA) se
basa en cirugía oncológica seguida de quimioterapia adyuvante. Se propone la
realización de un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado con el objeto de
determinar, por una parte, si el tratamiento con quimioterapia neoadyuvante -o
preoperatoria- en pacientes con CCLA induce una respuesta tumoral
cuantificable a nivel clínico e histológico, y, por otra parte, valorar si esta
secuencia terapéutica se traduce en un aumento de la supervivencia, sin
incrementar la morbimortalidad.
Participarán en este estudio pacientes seleccionados de acuerdo a unos
criterios de inclusión homogéneos y serán tratados o bien con un protocolo
uniforme de quimioterapia neoadyuvante, cirugía y quimioterapia
complementaria (grupo intervención), o bien con el esquema estándar de
cirugía y quimioterapia postoperatoria (grupo control). Todos los pacientes
serán estudiados de forma basal mediante los exámenes clínicos y las pruebas
radiológicas y endoscópicas habitualmente empleadas para llegar al diagnóstico
de CCLA. En el grupo de pacientes que reciban tratamiento neoadyuvante, se
repetirá el TAC tras finalizar la quimioterapia preoperatoria para reestadificar la
enfermedad y cuantificar el grado de respuesta tumoral.
Finalmente, el proyecto trata de determinar si el esquema de tratamiento
neoadyuvante incrementa la supervivencia libre de enfermedad (SLE) a 2 y 5
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años y supervivencia global (SG) a 5 años. De igual forma se analizará la
toxicidad derivada del tratamiento quimioterápico y la morbimortalidad
perioperatoria, para evaluar la factibilidad y seguridad del procedimiento
terapéutico. También se comparará la tasa de cumplimentación de
quimioterapia en ambos grupos
5 ANTECEDENTES SOBRE EL TEMA
El cáncer de colon (CC) supone, en nuestro medio, la segunda causa de
enfermedad tumoral tras el cáncer de pulmón, con una incidencia anual de un
millón casos nuevos en todo el mundo [1]. En la actualidad, la cirugía es el
principal tratamiento en pacientes con CC, siendo ésta posible hasta en un 80%
de los casos en el momento del diagnóstico. En aquellos pacientes con alto
riesgo de recidiva tras la cirugía (Estadios III ó II con signos de mal pronóstico)
se indica un tratamiento quimioterápico adyuvante con el objeto de disminuir el
riesgo de recaída loco-regional y a distancia, y aumentar la SG [2]. Se
consideran factores de mal pronóstico los tumores T4, indiferenciados, con
invasión linfovascular o perineural, que presenten obstrucción o perforación
intestinal, con márgenes afectos tras la intervención, en el que la
linfadenectomía es menor a 12 ganglios o en aquellos en los que el valor del
CEA al diagnóstico es mayor a 5-10 ng/dl. [3-5].
Sin embargo, en el CCLA aun realizando una resección oncológica completa
seguida de quimioterapia postoperatoria, las cifras de supervivencia a 5 años
oscilan entre el 66% para el Estadio IIA y del 28% para el Estadio IIIC, según
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datos obtenidos de la base de datos de la SEER (Surveillance, Epidemiology,
and End Results Program of the National Cancer Institute) entre los años 1998
y 2000, que incluye 28.491 pacientes con CC en distintos estadios [6]. Estos
porcentajes son excesivamente bajos para considerar como curativo el actual
esquema de tratamiento. Por este motivo, se están desarrollando nuevas líneas
de investigación para optimizar las terapias complementarias en este grupo de
pacientes y así mejorar su supervivencia.
Una línea prometedora consiste en la aplicación de quimioterapia antes de la
intervención quirúrgica (neoadyuvancia) aspirando a inducir una respuesta
tumoral que disminuya al mismo tiempo el riesgo de recidiva local y a distancia.
El tratamiento con quimioterapia o quimio-radioterapia de forma preoperatoria
se utiliza habitualmente en otros tumores digestivos como el cáncer de recto,
estómago o esófago, donde ha demostrado un incremento del intervalo libre de
enfermedad y una disminución de la recaída local cuando se compara con el
esquema de tratamiento habitual basado en cirugía y quimioterapia adyuvante
[7,8]. Uno de los principales avances en las últimas décadas en el tratamiento
del cáncer de recto locamente avanzado, junto con la escisión total del
mesorrecto, ha sido la aplicación de forma rutinaria del tratamiento
neoadyuvante [7,9]. Es más, recientes estudios plantean la administración de
todo el tratamiento quimioterápico adyuvante de forma preoperatoria [10]. Sin
embargo, no se ha extendido su empleo en el caso del CCLA.
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El tratamiento neoadyuvante puede tener, teóricamente, una serie de
ventajas. Consigue una disminución del volumen tumoral preoperatorio,
disminuyendo así el riesgo de diseminación celular por manipulación del tumor
durante la cirugía. Permite un estudio “in situ” de la eficacia de la pauta de
quimioterapia empleada. Evita una demora en la administración de la
quimioterapia. En condiciones ideales el tratamiento adyuvante se debe
administrar entre 1-2 meses tras la intervención quirúrgica, pero no es
infrecuente en la práctica habitual que se demore 2-4 meses. Además, se
incrementa la tasa de cumplimentación terapéutica, puesto que la
administración de la quimioterapia es independiente de las eventuales
complicaciones quirúrgicas [11].
Por otro lado, existen algunas desventajas relacionadas con la
neoadyuvancia. Uno de los aspectos más controvertidos es el de la correcta
selección de pacientes con CCLA. La estadificación radiológica no es del todo
exacta y hay un porcentaje de pacientes que podrían ser sobreestadificados.
Este hecho puede causar que pacientes con estadios poco avanzados o ganglios
inflamatorios sean tratados con quimioterapia antes de la cirugía como si se
tratara de estadios localmente avanzados. Aunque existen resultados
contradictorios, en la práctica clínica habitual hay consenso en la comunidad
oncológica en administrar tratamiento adyuvante en tumores estadio II con
factores de mal pronóstico, donde se ha observado una mejoría de la
supervivencia frente al tratamiento basado en la cirugía exclusivamente [11]. El
TAC es una herramienta fundamental en la estadificación del CC, siendo una
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prueba predictora del pronóstico [12,13] y las estrategias neoadyuvantes han
de confiar en la precisión de las pruebas de imagen [14]. El TAC presentaba
clásicamente limitaciones para identificar el grado de invasión tumoral en la
pared colónica, oscilando ampliamente su precisión entre el 33% y el 82%[15,
16]. Este rendimiento ha mejorado con la utilización de contrastes orales y
rectales y con los aparatos de nueva generación [17, 18]. El análisis ganglionar
implica diferenciar la infiltración tumoral de la inflamación reactiva, oscilando su
precisión en la literatura entre el 22% y el 83% [14, 16, 19]. Diferentes análisis
muestran que el TAC identifica correctamente el CC de alto riesgo (T3/T4) con
mínima sobreestadificación de los tumores T1/T2 [20]. En el estudio británico
FOXTROT sólo el 7% de los tumores T2N0 fueron mal clasificados [21] y en un
estudio español que estudiaba la precisión del TAC tras quimioterapia
neoadyuvante, la sobreestadificación fue del 9,1% [22]. En un estudio
publicado por Huh et al, con más de 500 pacientes, se observó una precisión
del TAC para la clasificación T y N del 79.1% y del 73.3%, respectivamente, y
además se mostró que la estadificación radiológica es un factor predictor
independiente de la supervivencia a largo plazo, recomendando su empleo para
la selección de pacientes con cáncer de colon que participen en ensayos clínicos
con tratamiento quimioterápico preoperatorio [12].
En la actualidad, a pesar del creciente interés acerca de esta secuencia
terapéutica en forma de Editoriales [23-25], existe muy poca evidencia
científica. Tan solo se han publicado los resultados preliminares de algunos
estudios en Reino Unido, Dinamarca y España [21, 26, 27, 28] y existen
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ensayos clínicos en distintas fases (NCT00647530-Birmingham; NCT01918527-
Vejle; NCT02415829-Shanghai; NCT01675999-Paris) [29], aunque con
diferentes esquemas terapéuticos. Recientemente se han presentado otros
estudios (NCT02972541- Pekin; NCT02572141-Guandong; NCT02882269-
Nanjing; NCT02777437-Shanghai), todavía en fase previa a la inclusión de
pacientes, pero que pone de manifiesto el creciente interés en este
planteamiento terapéutico.
En conclusión, se estima de gran interés conocer el beneficio potencial de la
neoadyuvancia en pacientes con CCLA. En este sentido, el presente proyecto de
investigación pretende demostrar si es posible objetivar la respuesta tumoral y
si con este planteamiento se mejora la supervivencia. Es un tema de gran
interés, con potencial bibliométrico y de difusión científica elevada, y que
pretende modificar la secuencia terapéutica estándar del CCLA.
6 OBJETIVOS
6.1 Principal: Determinar si el tratamiento propuesto con quimioterapia neoadyuvante, cirugía
y quimioterapia complementaria incrementa la Supervivencia libre de
enfermedad (SLE) a los 2 años postoperatorios, en comparación con el
tratamiento estándar, de cirugía y quimioterapia complementaria.
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6.2 Secundarios: 1. Evaluar si la quimioterapia neoadyuvante, cirugía y quimioterapia
complementaria incrementa la SLE a los 5 años postoperatorios, en
comparación con el tratamiento estándar de cirugía y quimioterapia
complementaria.
2. Evaluar si la quimioterapia neoadyuvante, cirugía y quimioterapia
complementaria incrementa la SG a los 2 y 5 años postoperatorios, en
comparación con el tratamiento estándar de cirugía y quimioterapia
complementaria.
3. Comparar la morbimortalidad postoperatoria del tratamiento
neoadyuvante en relación al tratamiento estándar .
4. -Analizar la toxicidad en cada uno de los grupos.
5. -Analizar el grado de cumplimentación terapéutica en cada uno de los
grupos.
6. -Valorar la precisión del TAC para diagnosticar adecuadamente el CCLA
en el grupo control
7. -Valorar la capacidad del TAC para cuantificar clínicamente el grado de
respuesta tumoral tras el tratamiento neoadyuvante en el grupo
intervención.
8. Validar la utilidad de las escalas empleadas habiatualmente en la
valoración de la respuesta patológica tumoral el cáncer de recto para
determinar esta respuesta en el cáncer de colon, tras el tratamiento
neoadyuvante.
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9. Comparar, en el grupo de pacientes mayores de 70 años que reciben
quimioterapia neoadyuvante, si la adición de oxaliplatino impacta en la
respuesta patológica.
7 DISEÑO DEL ESTUDIO
Se trata de un ensayo clínico nacional, multicéntrico, de grupos paralelos,
abierto, aleatorizado y controlado. Es un ensayo clínico pragmático, de bajo
nivel de intervención (BNI), ya que se considera que ambos grupos de
tratamiento se pueden enmarcar dentro de la práctica clínica habitual y los
procedimientos asociados al estudio no se desvían de forma significativa de la
misma.
Se llevará a cabo una aleatorización centralizada a partir de una secuencia
generada por ordenador, en una proporción 1:1. Los pacientes se aleatorizarán
por orden de inclusión en el estudio .Se realizará una aleatorización
estratificada, teniendo en cuenta el estadio radiológico T y N, de tal forma que
se estratifica en 4 grupos: T3N-, T3N+, T4N-, T4N+-
8 POBLACIÓN A ESTUDIO
8.1 Criterios de inclusión
- CLÍNICOS
1. Confirmación histológica de adenocarcinoma de colon.
2. Pacientes de ambos sexos con edad mayor a 18 años.
3. Buen estado general del paciente (Karnofsky>60% ó ECOG<2).
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4. Analítica en el momento de inclusión con cifras de Hemoglobina >10 g/dL;
Leucocitos >3,0 109/L, Plaquetas > 100.000, Filtrado Glomerular >50
ml/min y Bilirrubina Total<25 micromol/l.
5. Ausencia de contraindicación para la quimioterapia.
6. Aceptación y firma del Consentimiento Informado.
- DE IMAGEN
1. Signos radiológicos, evaluados mediante TAC, de infiltración tumoral T4
ó T3 >5 mm de invasión transmural.
2. Con o sin afectación ganglionar por TAC.
3. Sin afectación metastásica en otros órganos (M0).
4. Enfermedad radiológicamente resecable.
Por tanto, se pueden incluir pacientes que sean T3N0, T3N+, T4N0 o
T4N+, diagnosticados por TAC. Cada hospital puede seleccionar cuáles de estos
4 grupos de pacientes quiere incluir. Una vez realizada esta decisión incluirá
todos los pacientes diagnosticados de forma consecutiva.
- REFERENTES AL TRATAMIENTO
1. Que vayan a ser sometidos a cirugía electiva con intención curativa (R0).
8.2 Criterios de exclusión
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1. Comorbilidad importante, angina incontrolada o antecedentes de infarto
agudo de miocardio en los últimos 6 meses.
2. Antecedente personal de otra neoplasia en los últimos 5 años, a
excepción de melanoma.
3. Infección no controlada
4. Embarazo o lactancia.
5. Neuropatía periférica > grado 1.
6. Cáncer de recto (< 15 cm del margen anal o por debajo de la reflexión
peritoneal).
7. Presencia de metástasis a distancia o de carcinomatosis peritoneal.
8. Obstrucción intestinal.
9. Existencia de inestabilidad de microsatélites
10. Negativa a participar o a dar su consentimiento por escrito
11. Imposibilidad, a criterio del investigador, de entender el propósito del
estudio o cumplir con sus procedimientos.
8.3 Estimación del tamaño muestral y su justificación
Hasta el momento, no existen estudios publicados que hayan comparado
estos dos grupos de tratamiento en pacientes con CCLA. Los diferentes estudios
publicados incluyen grupos no homogéneos, distintas líneas de tratamiento, y
analizan diferentes estadios tumorales. Por lo tanto, es difícil tomar como
referencia la supervivencia de un único estadio tumoral (por ejemplo T3N0),
cuando el CCLA incluye 4 (T3N0, T3N1, T4N0, T4N1).
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Si planteamos como hipótesis que la quimioterapia neoadyuvante mejora
la supervivencia libre de enfermedad de un 80% a un 95 % en 2 años,
precisaríamos 93 pacientes por grupo (asumiendo un alfa de 0.05, una potencia
del 80% y un 5% de pérdidas). Si asumimos una SLE para el estadio T3N0 a 2
años del 75% y una mejoría del 15% a 2 años en el grupo de neoadyuvancia,
necesitaríamos 119 pacientes por grupo (asumiendo un alfa de 0.05, una
potencia del 80% y un 5% de pérdidas).
Tomando como supuesto el caso que más tamaño muestral precisa de
los anteriores, se incluirán un total de 238 pacientes, 119 por grupo.
9 ESQUEMA DEL ESTUDIO:
9.1 Período de selección
Todos los pacientes serán estudiados en el momento del diagnóstico
mediante historia clínica, exploración física, analítica completa con marcadores
tumorales, colonoscopia con toma de biopsia y Tomografía Axial Computerizada
(TAC) con contraste intravenoso y análisis de la inestabilidad de microsatélites.
Este protocolo diagnóstico es el empleado en la práctica clínica habitual.
Además, se recomienda la determinación molecular de los pacientes: K-N-RAS y
BRAF.
A aquellos pacientes que sean potenciales candidatos, se les informará
de la posibilidad de participar en el estudio verbalmente y por escrito. Aquellos
que hayan aceptado participar, dado su consentimiento por escrito y cumplan
con los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión, serán asignados de
forma aleatoria a uno de los siguientes grupos de tratamiento:
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Grupo de Intervención: Quimioterapia neoadyuvante+ cirugía +
quimioterapia adyuvante
Grupo control: cirugía + quimioterapia adyuvante
9.2 Período de tratamiento
I. Grupo de Intervención
A. Tratamiento Neoadyuvante:
Los pacientes recibirán un esquema homogéneo de tratamiento, basado
en 3 ciclos de la pauta XELOX (capecitabina 1000 mg/m2 /12 h días 1-14 +
oxaliplatino 130 mg/m2 día 1) cada 21 días. Se administrará durante 9 semanas
y, transcurridas 4 semanas del fin de la quimioterapia, se llevará a cabo la
cirugía de exéresis del tumor, siguiendo los criterios oncológicos habituales.
A criterio del investigador y según pauta habitual de cada Centro, se
podría sustituir el esquema XELOX por 5 ciclos de FOLFOX.
Dados los datos no concluyentes de la adición de oxaliplatino en
pacientes mayores de 70 años en los estudios MOSAIC [30] y NSABP C-07 [31],
en este subgrupo de pacientes, o en aquellos con alguna comorbilidad que
limite el empleo de oxaliplatino, se podrían emplear 3 ciclos de capecitabina en
monoterapia.
B. Tratamiento Adyuvante:
Entre 4 y 8 semanas después de la intervención quirúrgica, se
completará el tratamiento según la estadificación clínica inicial. En caso de
sobrepasar este intervalo, se deja a criterio del investigador la administración
del tratamiento complementario. Se empleará XELOX durante 5 ciclos.
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De igual forma que en el tratamiento neoqdyuvante, se puede sustituir el
esquema XELOX por FOLFOX durante 7 ciclos.
En las situaciones previamente descritas, se podrá sustituir por
capecitabina en monoterapia durante 5 ciclos.
II. Grupo Control
A. Tratamiento Adyuvante:
Este grupo de pacientes será tratado de forma estándar, basándose en
cirugía oncológica y a continuación quimioterapia adyuvante al cabo de entre 4
y 8 semanas de la intervención quirúrgica. En caso de sobrepasar este
intervalo, se deja a criterio del investigador la administración del tratamiento
complementario. La indicación de la administración de quimioterapia se basará
en el análisis patológico, recomendándose en tumores estadio III o estadio II
que asocien factores de mal pronóstico.
La pauta recomendada es XELOX durante 8 ciclos.
A criterio del investigador y según pauta habitual de cada Centro, se
podría sustituir el esquema XELOX por 12 ciclos de FOLFOX.
Dados los datos no concluyentes de la adición de oxaliplatino en
pacientes mayores de 70 años en los estudios MOSAIC [30] y NSABP C-07 [31],
en este subgrupo de pacientes o en aquellos con alguna comorbilidad que limite
el empleo de oxaliplatino, se podrían emplear 8 ciclos de capecitabina en
monoterapia.
De esta forma se ofrecen diferentes alternativas de tratamiento,
recogidas en la práctica clínica habitual, siguiendo las actuales guías de
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referencia europea, americana y japonesa (Shinagawa T, Tanaka T, Nozawa
H,et al. Comparison of the guidelines for colorectal cancer in Japan, the USA
and Europe. Ann Gastroenterol Surg.2018;2:6–12).
Alternativas de tratamiento neoadyuvante:
a) Esquema XELOX:
b) Esquema FOLFOX:
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c) Esquema capecitabina en monoterapia:
9.3 Período de seguimiento
Tras haber completado el esquema correspondiente de tratamiento según el
grupo al que hayan sido asignados, los pacientes continuarán el seguimiento de
acuerdo a un protocolo homogeneo, hasta completar un período de 2 años
desde la intervención quirúrgica . Tras esto, entrarán en un estudio de
extensión para completar el seguimiento hasta 5 años desde la intervención.
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A excepción del esquema de tratamiento que les corresponda en función del
grupo al que hayan sido asignados, los pacientes serán manejados de acuerdo
a la práctica clínica habitual, tal y como se describe en la tabla adjunta. En el
grupo de intervención, a las 3 semanas de la última dosis de capecitabina y
previo a la intervención quirúrgica, se realizará otro TAC para reestadificar la
enfermedad y valorar la capacidad de esta prueba de imagen para cuantificar la
respuesta tumoral.
El seguimiento postoperatorio será llevado a cabo conjuntamente por los
Servicios Cirugía General y de Oncología. Los dos primeros años, se realizará
revisión cada 3 meses con exploración física y analítica con marcadores
tumorales, realizando un TAC toracoabdominal cada 6 meses. Al cabo de un
año de la intervención se realizará colonoscopia completa. Si no se objetivan
pólipos, se repetirá a los 5 años. Si sí se objetivan, se repetirá al cabo de 2
años. Del tercer al quinto año, se realizará revisión semestral con exploración
física, analítica con marcadores tumorales y TAC toracoabdominal.
3m 6 m 9m 12m 15m 18m 21m 24m 30m 36m 42m 48m 54m 60m
EF x x x x x x x x x x x x x x
A/S x x x x x x x x x x x x x X
TAC x x x X x x x x x X
Colono X -/x
EF: Exploración física. A/S: Analítica con marcadores tunorales. TAC: Tomografía axial computarizada toraco abdominal. Colono: Colonoscopia completa.
10 PLAN DE TRABAJO
Los responsables del reclutamiento y selección de los pacientes para su
inclusión en el proyecto de investigación pertenecen al Comité
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Multidisciplinar de Cáncer Colo-rectal de cada centro. El tratamiento con
quimioterapia neoadyuvante y adyuvante será supervisado por el Servicio de
Oncología. La valoración radiológica inicial y la respuesta del tumor se
realizará por el Servicio de Radiología. La colonoscopia y toma de biopsias se
realizará en el Servicio de Digestivo. Los especímenes quirúrgicos serán
analizados por el Servicio Anatomía Patológica. La intervención quirúrgica y
la morbilidad perioperatoria será evaluada por el Servicio de Cirugía General.
Se estima un periodo de reclutamiento de pacientes de 2 años. En ese
momento se realizará un análisis de la toxicidad, tasa de cumplimiento
terapéutico y de morbimortalidad perioperatoria. A continuación, se analizará
la SLE y SG a dos y cinco años.
11 EVALUACION DE LOS RESULTADOS
11.1 Registro de variables
Se dispondrá de un Cuaderno de Recogida de datos electrónico en el que se
registrarán todas las variables pertinentes para el estudio, entre las que se
encuentran edad, sexo, tipo de tumor, localización, etc (ver copia del CRD en el
Anexo)
11.2 Determinación del grado de respuesta tumoral
- CLÍNICO /DE IMAGEN
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Se analizarán las modificaciones en volumen tumoral, la respuesta
tumoral, según criterios RECIST, y se analizará de nuevo la estadificación TNM
radiológica.
- HISTOLÓGICO
Se realizará un análisis anatomopatológico de todos los especímenes
quirúrgicos. En el caso de los pacientes tratados con quimioterapia
neoadyuvante, también se analizará el grado de respuesta tumoral, según las
escalas habitualmente empleadas en el cáncer de recto, en donde se administra
tratamiento preoperatorio, usando para ello la escala de Ryan modificada [32].
Escala de Ryan modificada de respuesta patológica.
GRADO DEFINICIÓN
0 Respuesta completa: Sin células cancerígenas viables.
1 Respuesta moderada: Escasas células cancerígenas.
2 Respuesta mínima: Cáncer residual, predomina la fibrosis.
3 Respuesta nula: Regresión mínima o nula con cáncer residual extenso.
11.3 Correlación entre los hallazgos radiológicos y patológicos
En el grupo intervención se analizará la correlación existente entre
respuesta radiológica y la patológica con el objeto de conocer el valor predictivo
del TAC en la cuantificación del grado de respuesta. Para ello se comparará la
información aportada por el TAC de reestadificación con el grado de regresión a
nivel patológico. Se calcularán la Sensibilidad, Especificidad, Valor Predictivo
Positivo/Negativo.
En el grupo control se analizará la precisión diagnóstica del TAC,
comparando la estadificación radiológica en el momento del diagnóstico inicial
con la estadificación patológica del especímen quirúrgico.
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11.4 Morbimortalidad postoperatoria
Se analizará la morbimortalidad postoperatoria por el Servicio de Cirugía,
responsable de la intervención quirúrgica:
Las complicaciones se registrarán de forma homogénea según la
clasificación de Clavien-Dindo [33].
Se analizarán los requerimientos transfusionales perioperatorios
(Necesidad de transfusión SI/NO, número de CH transfundidos).
Clasificación de Clavien-Dindo
GRADO DEFINICIÓN
I Cualquier desviación del curso postoperatorio normal que no requiera tratamiento farmacológico, endoscópico, quirúrgico o de radiología
intervencionista. Se permite aplicación de tratamientos farmacológicos como
antieméticos, antipiréticos, analgésicos, soluciones electrolíticas y fisioterapia. Incluye infección del sitio operatorio superficial tratable en la cama del paciente.
II Se requiere de tratamiento farmacológico con fármacos diferentes a los anteriores. Incluye transfusión de hemoderivados y nutrición parenteral total.
III Requiere intervención quirúrgica, endoscópica o radiológica
IIIa Sin anestesia general
IIIb Con anestesia general
IV Complicación que amenaza la vida y que requiere tratamiento en unidades de
cuidados intermedios o intensivos
IVa Disfunción de orgánica única (incluye utilización de diálisis)
IVb Disfunción de orgánica multiple
V Muerte del paciente
Sufijo “d” Si el paciente sufre una complicación al momento del alta, al grado respectivo se
agrega el sufijo “d” (disability). Esto indica la necesidad de seguimiento para una correcta evaluación de la complicación.
11.5 Análisis de los resultados
Definiciones
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Por supervivencia libre de enfermedad se considerará el tiempo transcurrido
desde la intervención quirúrgica hasta la fecha de la primera recidiva.
Por supervivencia global se entiende la supervivencia desde la intervención
quirúrgica hasta el fallecimiento o finalización del seguimiento.
Se define recurrencia local como la constatación clínica, patológica y/o
radiológica de enfermedad tumoral en el misma localización anatómica que el
tumor primario. La recidiva sistémica o a distancia se define como la aparición
tumoral clínica, radiológica y/o patológica en otra área anatómica. La
recurrencia se confirmará mediante dos TAC consecutivos, con un intervalo de
4-6 semanas.
De acuerdo al objetivo primario, el análisis primario del estudio es la
comparación de la SLE a los 2 años de la aleatorización entre ambos grupos de
tratamiento.
De acuerdo a los objetivos secundarios, además, se compararán, entre ambos
grupos:
SLE y SG a los 5 años de la aleatorización
Morbimortalidad postoperatoria: Frecuencia y tipo de complicaciones
postoperatorias y requerimientos transfusionales
presencia de recidiva local o a distancia y su localización.
Toxicidad, según la escala CTCAE (Common Terminology Criteria for
Adverse Events) versión 4.0. (VER ANEXO)
Grado de cumplimentación terapéutica en cada uno de los grupos.
Además, se evaluará:
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la precisión del TAC para diagnosticar adecuadamente el CCLA en el
grupo control, estudiando la correlación entre la estadificación del TAC
preoperatorio y la dada por el análisis patológico
la información aportada por el TAC de reestadificación con el grado de
regresión a nivel patológico: se calcularán la Sensibilidad, Especificidad,
Valor Predictivo Positivo/Negativo.
la utilidad de las escalas empleadas habiatualmente en la valoración de
la respuesta patológica tumoral el cáncer de recto para determinar esta
respuesta en el cáncer de colon, tras el tratamiento neoadyuvante.
en el grupo de pacientes mayores de 70 años que reciben quimioterapia
neoadyuvante, si la adición de oxaliplatino impacta en la respuesta
patológica.
12 CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS
En primer lugar, se hará una descripción de todas las variables recogidas
en el estudio. Las variables cualitativas serán descritas mediante las frecuencias
absolutas y relativas y las cuantitativas mediante la media y la desviación
estándar, si tienen distribución normal, o la mediana y el rango de intercuartil,
si la distribución no es normal. La normalidad de las variables se contrastará
mediante el test de Kolmogorov-Smirnov.
El análisis de los resultados se hará en la población por intención de
tratar, por lo que se incluirá a todos los pacientes aleatorizados.
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Se calcularán las curvas de SG y SLE mediante método Kaplan-Meier en
los dos grupos de tratamiento, y se compararán mediante la prueba de Mantel-
Cox. Todas las variables clínicamente relevantes, así como el grupo de
tratamiento, se introducirán en un modelo de regresión múltiple de Cox para
determinar su influencia ajustada en la SG y SLE. El modelo de regresión se
resumirá mediante los hazard ratio (HR), sus intervalos de confianza al 95% y
los p valores.
Se prevé realizar comparaciones de la SG y la SLE entre subgrupos de
estadío TN.
13 ACONTECIMIENTOS ADVERSOS
13.1 Definiciones
Acontecimiento Adverso (AA)
Cualquier incidencia perjudicial para la salud en un paciente o sujeto de ensayo
clínico tratado con un medicamento, aunque no tenga necesariamente relación
causal con dicho tratamiento.
Reacción Adversa (RA)
Una RA es toda reacción nociva y no intencionada a un medicamento en
investigación, independientemente de la dosis administrada.
Acontecimiento Adverso Grave (AAG) y Reacción Adversa Grave (RAG)
Se consideran graves los AA o RA que, a cualquier dosis puedan provocar la
muerte, amenazar la vida del sujeto, requerir la hospitalización del paciente o
prolongar una hospitalización existente, provocar invalidez o incapacidad
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permanente o importante, o dar lugar a una anomalía o malformación
congénita. También se consideran graves aquellas sospechas de AA o RA
importantes desde el punto de vista médico, aunque no cumplan los criterios
anteriores, incluyendo los acontecimientos médicos importantes que requieran
una intervención para evitar que se produzca una de las consecuencias
anteriormente descritas. Asimismo, se notificarán como graves todas las
sospechas de transmisión de un agente infeccioso a través de un medicamento.
El concepto “amenazar la vida del sujeto” en la definición se refiere a que en
opinión del investigador, el paciente en el momento del AA o RA está en riesgo
real de muerte; no se refiere a que el AA/RA hipotéticamente pudiera haber
ocasionado la muerte en caso de haber sido más intenso.
El concepto “requerir hospitalización” excluirá tanto las hospitalizaciones
planeadas para tratamientos programados como las que hayan sido
planificadas o que se prevean antes de comenzar el estudio en relación con una
situación médica preexistente.
Reacción Adversa Inesperada (RAI)
Cualquier RA cuya naturaleza, intensidad o consecuencias no se corresponde
con la información de seguridad de referencia.
Reacción Adversa Grave e Inesperada (RAGI)
RAG (definida previamente), cuya naturaleza, gravedad o consecuencias no se
corresponde con la información de seguridad de referencia (Manual del
Investigador)
13.2 Criterios de Causalidad
AA relacionado: La relación temporal del AA con la medicación en estudio indica
una relación causal posible y no puede ser explicado por factores tales como el
estado clínico del paciente, intervenciones terapéuticas.
AA no relacionado: La relación temporal del AA con la medicación del estudio
indica una relación causal improbable, o bien otros factores (medicación o
Página 32 de 51
condiciones concomitantes), otras intervenciones terapéuticas proporcionan una
explicación satisfactoria para el AA.
La información de seguridad de referencia para este estudio es la contenida en
la Ficha Técnica de los medicamentos en investigación.
El investigador deberá evaluar la causalidad de todos los acontecimientos
adversos graves. En el caso de que el investigador desconozca la causalidad, a
efectos de notificación el acontecimiento adverso se considerará relacionado
con el producto en investigación.
13.3 Procedimiento de registro de Acontecimientos Adversos
El investigador recogerá sistemáticamente y hará el seguimiento de los AA
desde la primera administración del medicamento en investigación
hasta la visita final de seguimiento de cada sujeto.
Todos los AA referidos espontáneamente por el paciente y/o en respuesta a
una pregunta abierta por parte del investigador, o aquellos observados u
objetivados en la exploración física o en alguna prueba complementaria se
registrarán en la historia clínica del paciente. De todos ellos, sólo las
Reacciones Adversas (de cualquier intensidad) y los AA/RA graves se
recogerán en el apartado correspondiente del cuaderno de recogida
de datos (CRD).
La progresión de la enfermedad y las muertes por progresión de la
enfermedad no se recogerán dentro del apartado de seguridad, ya que
son variables resultado del estudio, y se evaluarán de forma específica
como tales. Las muertes que no se consideren relacionadas con la
enfermedad o su progresión se registrarán y notificarán como tales.
Todos los AA experimentados por un paciente, independientemente de su
presunta causalidad, se monitorizarán hasta que el acontecimiento se haya
resuelto o estabilizado, los valores anormales de laboratorio que hayan dado
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lugar a la Reacción Adversa o al AA grave hayan regresado a los valores
basales o se hayan estabilizado a un nivel aceptable para el investigador, haya
una explicación satisfactoria para los cambios observados o no se haya podido
llevar a cabo el seguimiento del paciente.
El investigador evaluará y registrará con detalle los AA, incluyendo la fecha de
inicio y final, la descripción del acontecimiento, la gravedad, la evolución, el
desenlace, la relación del AA con el medicamento de investigación y las
medidas adoptadas (tratamientos, exploraciones complementarias adicionales).
La decisión sobre si la intensidad de un AA es suficiente para retirar al paciente
del estudio será tomada según el criterio clínico del investigador. El paciente
también puede decidir retirarse del estudio si según su criterio si considera que
la intensidad del AA no es soportable. En cualquiera de las dos situaciones, el
paciente realizará la visita de fin de tratamiento, tras lo cual se le seguirá
tratando conforme a práctica clínica habitual, pero se le propondrá que siga
haciendo las visitas pautadas restantes del estudio. Si el paciente acepta, se
llevarán a cabo de acuerdo a lo planificado. Si el paciente rechaza continuar en
el estudio, se suspenderá la realización de las visitas pendientes.
13.4 Notificación de RAG
Los investigadores comunicarán inmediatamente al promotor (siempre dentro
de las 24 horas siguientes a su conocimiento) todos las RAG, en el formulario
diseñado a tal efecto (Formulario de notificación de AAG). Este formulario, tras
ser CUMPLIMENTADO y firmado por un miembro del equipo investigador, se
remitirá en formato papel por fax a la Unidad de Ensayos Clínicos del Hospital
Universitario Ramón y Cajal-IRYCIS (Número de fax: 917 291 890, Unidad de
Ensayos Clínicos, Hospital Universitario Ramón y Cajal-IRYCIS 7ª planta
Izquierda, Carretera de Colmenar Viejo Km 9,100 28034 Madrid).
El promotor o quien asuma las tareas delegadas por el promotor revisará el
formulario recibido y, si procede, solicitará información adicional al investigador.
Página 34 de 51
El investigador proporcionará información al promotor o a quien asuma las
tareas delegadas por el promotor siempre que se le solicite y, en cualquier
caso, cuando cambie su evaluación inicial en cuanto a gravedad o causalidad.
Para comunicar la información de seguimiento se seguirá el procedimiento de
notificación descrito previamente.
El promotor o quien asuma las tareas delegadas por el promotor llevará un
registro detallado de todos las RAG o de especial interés que le sean
comunicados por los investigadores.
En caso de que se produzca algún error de medicación o el medicamento en
investigación se utilice fuera de lo previsto en el protocolo durante el desarrollo
del estudio, se recogerá como una desviación al protocolo y sólo en el caso de
que vaya asociado a un AA o implique la retirada del paciente del estudio se
notificará al promotor o a quien asuma las tareas delegadas por el promotor en
un plazo de 24 horas desde su conocimiento. El circuito para la notificación y el
formulario serán los mismos que para los AAG.
En caso de documentarse errores de medicación o sobredosis graves a criterio
del investigador, el promotor realizará las actuaciones pertinentes para su
manejo y prevención (especificar si es necesario).
13.5 Notificación expeditiva de RAGI
El promotor notificará de forma expeditiva, todas las sospechas de reacciones
adversas graves y a la vez inesperadas asociadas al producto en investigación
según lo establecido en la normativa vigente.
El plazo máximo de notificación será de 15 días, excepto cuando la sospecha de
RAGI haya ocasionado la muerte del sujeto, o puesto en peligro su vida, que
será comunicada en los 7 días naturales después de su conocimiento, pudiendo
completar la información en los 8 días siguientes.
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En caso que el promotor considere que existe información que pudiera
modificar la relación beneficio/riesgo del/de los medicamento/s en investigación
o determinar cambios en su pauta de administración o en la realización del
ensayo (por ejemplo: aumento en el porcentaje de aparición de las RAG
esperadas, las RAGI que ocurran después de la finalización de un ensayo
clínico, etc.), se notificará a las autoridades competentes.
13.6 Notificación Expeditiva de otra información de seguridad
El promotor u organismo delegado debe informar de cualquier información que
pudiera cambiar la relación beneficio/riesgo de la medicación a estudio o la
manera en que ésta sea administra, por ejemplo:
- Un cambio cualitativo o aumento de la aparición de reacciones
adversas clínicamente significativas
- RAGI que ocurran una vez acabo el estudio
- Nuevos acontecimientos relacionados con la organización del estudio
o el desarrollo de la medicación a estudio que pudieran afectar a la
seguridad de los pacientes, como:
o Acontecimientos adversos graves que puedieran estar
relacionados con los procedimientos del estudio y que pudieran
modificar su organización.
o Riesgos significativos para el paciente, como la falta de efectividad
de la medicación del estudio para tratar una patología que pueda
poner en riesgo su vida.
o Hallazgos relevantes en estudios preclínicos (como
carcinogenicidad).
o AA graves relacionados únicamente con una medicación no en
estudio que se considere relevante, ya que éstas no están sujetas
a notificación expeditiva.
Toda la información que se considere relevante en los términos descritos debe
comunicarse tan pronto como sea posible, y siempre dentro de los 15 días
posteriores a su conocimiento por parte del promotor.
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13.7 Embarazo
Los sujetos recibirán instrucciones de comunicar al investigador el embarazo en
caso que este se produzca.
En caso que se produzca cualquier embarazo durante el desarrollo del estudio,
el investigador lo notificará al promotor o a quien asuma las tareas delegadas
por el promotor en un plazo de 24 horas desde su conocimiento. Asimismo, se
realizará un seguimiento del embarazo para documentar su desenlace y el
estado de salud del recién nacido. Si el desenlace del embarazo cumple criterios
de AAG o si el recién nacido presenta un AAG se seguirán los procedimientos
descritos para la notificación de AAG.
La notificación se realizará utilizando el formulario específico de notificación de
embarazo, el cual se enviará por fax o correo electrónico al mismo contacto que
recibirá las notificaciones de AAG.
13.8 Informe periódico de seguridad
Durante el desarrollo del estudio, el promotor o en quien delegue, elaborará
informes periódicos de seguridad anuales siguiendo las recomendaciones
señaladas en la guía ICH E2F y los presentará a la AEMPS/CCAA y al CEIm
implicado siguiendo el calendario establecido en la legislación vigente.
13.9 Información a los investigadores
El promotor presentará a los investigadores la información de seguridad que
podría impactar en la seguridad de los pacientes incluidos en el estudio tan
pronto como sea posible.
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14 ASPECTOS ÉTICOS
14.1 Consideraciones generales
Este estudio deberá desarrollarse de acuerdo con el protocolo y
con la normas de buena práctica clínica, tal como se describe en:
RD 1090/2015 de 4 de diciembre por el que se regulan los
ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la
Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios
Clínicos.
Normas Tripartitas Armonizadas de la ICH E6, para la Buena
Práctica Clínica de 1996.
Ley 14/2007 de Investigación biomédica.
Directiva 2001/20/CE.
Declaración de Helsinki actualizada y enmiendas referentes a la
investigación médica en seres humanos.
El investigador accede, con la firma de este protocolo, a seguir las
instrucciones y procedimientos descritos en el mismo y por lo tanto
cumplirá los principios de Buena Práctica Clínica en los cuales se
basa. Una vez firmado el protocolo, éste no debe modificarse sin el
acuerdo por escrito, tanto del promotor como del investigador
principal, y con el consentimiento del Comité de Ética de la
Investigación con medicamentos..
14.2 Comité de Ética de la Investigación con medicamentos (CEIm)
Antes de la implementación de este estudio, el protocolo, el
formulario de consentimiento informado y las hojas de información al
paciente han sido revisados por un CEIm. Un documento firmado y
fechado que confirme que estos documentos han sido aprobados por
el CEIm ha de ser entregado al promotor, junto con el nombre y
cargo del presidente y miembros del CEIm.
Página 38 de 51
14.3 Información al paciente
El investigador debe explicar a cada sujeto la naturaleza del
estudio, sus propósitos, procedimientos, duración prevista y los
potenciales riesgos y beneficios relacionados con la participación en
el estudio, así como cualquier inconveniente que éste le pueda
suponer. Cada uno de los participantes debe ser advertido de que su
participación en el estudio es voluntaria y de que puede abandonar el
estudio en cualquier momento, sin que esto afecte a su tratamiento
médico posterior, ni a su relación con el médico que le trata.
El consentimiento informado será proporcionado mediante un
escrito estándar, en lenguaje fácilmente comprensible para el
participante. El sujeto ha de disponer del tiempo suficiente para leer
y entender las explicaciones antes de fechar y firmar el
consentimiento informado y deberá recibir una copia del documento
firmado. Ningún sujeto puede ser incluido en el estudio sin haber
otorgado previamente su consentimiento informado.
14.4 Confidencialidad y Acceso a los datos
La confidencialidad de los datos personales de los sujetos se
mantendrá, aunque sujeta a la necesidad, por parte del monitor, de
verificar los datos originales frente a la historia clínica del sujeto. En
el cuaderno de recogida de datos y en toda la correspondencia del
estudio figurará tan sólo el código del paciente, que consistirá en un
número indicativo del centro seguido de un número de dos dígitos
que se asignará por orden de inclusión. El promotor no guardará
ningún documento con el nombre de ningún sujeto. En todo
momento se respetará y cumplirá la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de
diciembre, de protección de datos de carácter personal.
Toda la información revelada por el promotor al investigador será
tratada de manera estrictamente confidencial. El investigador solo
hará uso de esta información para el estudio que se describe en este
Página 39 de 51
protocolo. Se compromete, además, a no revelar dicha información a
terceros, salvo a otros colegas o empleados que participen en la
ejecución del estudio y que se hallen asimismo vinculados por las
obligaciones de confidencialidad.
14.5 Memoria económica
Este estudio es una iniciativa independiente que no cuenta con financiación
específica. Se han solicitado diversas becas para financiar los gastos básicos
asociados a la gestión del proyecto. Ni el promotor ni los investigadores del
estudio recibirán compensación económica alguna por su participación en el
ensayo.
14.6 Póliza del seguro
Dado que se trata de un ensayo clínico clasificado como Bajo Nivel de
Intervención, se considera que el riesgo al que se expone al paciente es
equivalente al de la práctica habitual, por lo que de acuerdo a lo establecido en
el RD 1090/2015, se encuentra bajo la cobertura del seguro de responsabilidad
civil de los respectivos centros.
.
15 CONSIDERACIONES PRÁCTICAS
15.1 Responsabilidades de todos los participantes en el ensayo Investigador: Los investigadores se atendrán a las normas de
Buena Práctica Clínica y conocerán y seguirán los Procedimientos
Normalizados de Trabajo (PNTs) de la Plataforma Española de Ensayos
Clínicos. Toda la información recogida durante la realización del ensayo
se anotará directamente en el cuaderno de recogida de datos. Cuando se
haga una corrección se deberá anotar la fecha y las iniciales de la
persona que la realiza.
Página 40 de 51
Personal Auxiliar: El personal auxiliar seguirá las instrucciones
dadas por el investigador en cuanto a las extracciones de muestras de
sangre, su manejo y demás exploraciones complementarias.
Monitor: Deberá dar fe de que la información recopilada en el
protocolo sea veraz, para lo cual deberá contar con toda clase de
facilidades por parte del equipo investigador para desarrollar su labor.
Promotor: Será responsable de velar por el cumplimiento de las
normas legales pertinentes y de suministrar la medicación en estudio.
15.2 Desviaciones del protocolo. Cuando se produzca una situación que ocasione una desviación
del protocolo, la desviación será sólo para ese sujeto. Los investigadores
presentes en tales circunstancias documentarán de forma completa la
desviación y sus motivos. Las desviaciones graves al protocolo se
notificarán a las autoridades pertinentes.
15.3 Enmiendas al protocolo. Ni el investigador ni el monitor ni el promotor modificarán este
protocolo sin obtener previamente el consentimiento de las otras partes.
La modificación debe documentarse por escrito. Cualquier cambio en la
actividad de investigación, excepto los necesarios para eliminar un riesgo
aparente inmediato para el voluntario debe ser revisado y aprobado por
el CEIm antes de su implantación. El promotor debe enviar las
enmiendas al protocolo a las autoridades sanitarias, y las modificaciones
pueden precisar la revisión y aprobación del CEIm.
15.4 Aceptación del investigador.
El compromiso de investigador está incluido en la documentación
presentada al CEIm.
15.5 Compromiso de publicación de resultados Las publicaciones derivadas del estudio se regirán por las
previsiones del artículo 42 del RD 1090/2015, de 4 de diciembre por el
que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de
Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de
Página 41 de 51
Estudios Clínicos, conforme al cual constituye una obligación del
promotor la publicación de los resultados del estudio, tanto positivos
como negativos, de los ensayos clínicos autorizados, preferentemente,
en revistas científicas antes de ser divulgados al público no sanitario, con
independencia de las obligaciones de publicación del informe de los
resultados en el Registro español de estudios clínicos (REec) y de lo
establecido al respecto en el Reglamento (UE) n.º 536/2014 del
Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de abril de 2014. Cuando se
hagan públicos estudios y trabajos de investigación sobre medicamentos,
dirigidos a la comunidad científica, se harán constar los fondos obtenidos
por el autor, por o para su realización, y la fuente de financiación. Se
mantendrá en todo momento el anonimato de los sujetos participantes
en el ensayo. No se darán a conocer de modo prematuro o
sensacionalista tratamientos de eficacia todavía no determinada, ni se
exagerará esta. No se dará publicidad a resultados intermedios que
puedan comprometer la fiabilidad de los resultados finales del ensayo. La
publicidad de medicamentos de uso humano en investigación queda
terminantemente prohibida, tal como se establece en el texto refundido
de la Ley de garantías y uso racional de los medicamentos y productos
sanitarios, en el Real Decreto 1416/1994, de 25 de junio, por el que se
regula la publicidad de los medicamentos de uso humano, en el Real
Decreto 1907/1996, de 2 de agosto, sobre publicidad y promoción
comercial de productos, actividades o servicios con pretendida finalidad
sanitaria, y en la Ley 34/1988, de 11 de noviembre, General de
Publicidad. En todos los casos, para hacer públicos los resultados
generales de las investigaciones una vez concluidas, se seguirán las
directrices de la Comisión Europea y, en su caso, las instrucciones de la
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Cuando un
subestudio de un ensayo clínico finalice en fecha posterior al resto del
ensayo será necesario que el resumen de sus resultados se publique en
el año siguiente a su finalización, sin que esto suponga retraso en la
presentación de los resultados del resto del ensayo.
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17 ANEXOS
17.1 Anexo 1: Hoja de Información al Paciente y CI
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17.2 Anexo 2: Criterios para la clasificación de Acontecimientos Adversos
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17.3 Anexo 3: Cuaderno de recogida de datos
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17.4 Anexo 4: Listado de centros participantes
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17.5 Anexo 5: Estadificación radiológica por TAC
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