ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA

TEMA VI

Modelos Multivariantes 2

Análisis de Supervivencia. En Rial, A. y Varela, J. (2008). Estadística

Práctica para la Investigación en Ciencias de la Salud. Coruña:

Netbiblo. Páginas 247-273.

LECTURA OBLIGATORIA

Modelos Multivariantes 3

TÉRMINOS QUE DEBES DOMINAR

Estudios de mortalidad/seguimiento

Período de Seguimiento

Tablas Kaplan-Meier

Probabilidad de Supervivencia

Media y Mediana de Supervivencia

Curva de Supervivencia

Función de Supervivencia

Test Log Rank

Regresión de Cox

Hazard

Hazard Ratio

Modelos Multivariantes 4

Orígenes en el ámbito médico, en los llamados estudios de mortalidad, cuyo

objetivo era predecir el tiempo que un paciente con una enfermedad terminal

podría mantenerse con vida, pudiendo estudiarse también el posible efecto de

distintos tratamientos.

Hoy en día se utiliza en contextos tan variados como el militar, la ingeniería, la

industria, la psicología o la economía.

Gracias a su utilización los investigadores pueden estimar para intervalos de

tiempo determinados la probabilidad que tiene un paciente de recaer de una

determinada patología, de que se produzca el alta médica o el tiempo que va a

tardar en ser eficaz un tratamiento…; cualquier evento que nos interese

modelizar y/o pronosticar.

pon EJEMPLOS

¿En qué consiste?

Modelos Multivariantes 5

La supervivencia viene a ser una medida del tiempo que transcurre hasta una

respuesta de interés: recaída, alta médica, manifestación de los primeros

síntomas de una determinada enfermedad, etc.

Cuando se trata de enfermedades graves, el análisis de supervivencia deriva

en la estimación de probabilidades de mantenerse con vida durante

determinados períodos de tiempo, informando así del grado de severidad de la

enfermedad, algo que menudo se desconoce.

ESTUDIOS DE SEGUIMIENTO. Muchas veces el investigador no puede

manipular, ni controlar las variables objeto de estudio, ni tampoco a los sujetos

que participan en él, sino que dispone de información relativa a sus

“pacientes” a lo largo de un determinado período de tiempo, que ni siquiera es

el mismo para todos.

¿En qué consiste?

Modelos Multivariantes 6

Trabajamos en una UAD y a lo largo de dos años hemos seguido a 100 sujetos, de

los cuales sabemos que algunos han llegado a abandonar su adicción, mientras que

otros no lo han hecho o bien desconocemos qué ha sucedido con ellos realmente,

bien porque han traslado su residencia o porque han dejado de venir a la consulta.

Si el período de registro comprende un total de 24 meses, es probable que

dispongamos de datos “incompletos” para alguno de los sujetos, bien porque

causan baja o bien se incorporan más tarde. Como consecuencia, cada sujeto

posee un tiempo de registro o seguimiento particular y una información específica

respecto a la variable de interés (si ha abandonado su adicción o no, o si ni siquiera

lo sabemos.

Durante el período de registro es probable que algunos sujetos no hayan sufrido el

evento de interés, mientras que otros sí, y es probable también que a algunos

sujetos le hayamos perdido la pista.

EJEMPLO

Modelos Multivariantes 7

ESQUEMA GENERAL

El análisis trabaja con información parcial (casos “censurados”)

1

2

..

.

n

Período de estudio

evento

evento

evento

sale (censurado)

muere por otra causa (censurado)

evento

Fin

ESQUEMA GENERAL

Paciente

Inicio

Modelos Multivariantes 8

VARIABLES

EXPLICATIVAS

TTiieemmppoo hasta que ocurre un evento

RESPUESTA DE CENSURA

Para indicar si se ha producido o no el evento (incluidos aquellos casos que han salido del estudio en el transcurso de éste)

Cuya influencia sobre la Respuesta se desea estudiar

• Tiempo desde la intervención hasta la muerte

• Tiempo libre de enfermedad o hasta recaída

• Sesiones de terapia hasta el alta

• Tiempo hasta acción del fármaco, rehabilitación, etc.

• Tiempo hasta desarrollo de una enfermedad

•Incumplimiento terapéutico •Pérdida del seguimiento •Efectos secundarios •Violaciones al protocolo

•Diagnóstico al inicio •Tipo de tratamiento •Dosis •Sexo •Edad •Nivel de deterioro •Adherencia •Apoyo familiar

VARIABLES IMPLICADAS

Modelos Multivariantes 9

Lo verdaderamente interesante es que podemos aprovechar la información

disponible de cada sujeto para estimar una función de supervivencia global que

se derive en la elaboración de:

1. Tablas de Supervivencia, en las que se recoja la probabilidad de supervivencia

para diferentes momentos.

2. Gráficos o Curvas de Supervivencia, donde se puede ver cómo evoluciona la

probabilidad de supervivencia a lo largo del tiempo

3. Descriptivos de supervivencia (media, mediana y cuartiles).

4. Contrastes de supervivencia, para probar el posible efecto modulador de una VI.

5. Modelos de supervivencia, poniendo a prueba el efecto conjunto de varias VI o

variables explicativas, identificando factores de riesgo y de protección.

POTENCIAL

Modelos Multivariantes 10

Se trata más bien de supuestos teóricos y no tanto estadísticos.

SUPUESTOS de partida

DOS SUPUESTOS FUNDAMENTALES:

1. La censura debe tener un carácter aleatorio; no debe ser una censura

informativa. Los datos censurados deben ser representativos de los datos

no censurados. No debe existir relación entre las posibles fuentes de

censura y las diferentes VI a considerar en el análisis.

2. Proporcionalidad. Los efectos de las VI deben ser constantes a lo largo del

tiempo, sin mediar interacción alguna. Ello se traduce en que a nivel

gráfico las funciones deben transcurrir paralelas.

Modelos Multivariantes 11

Una vez garantizado el cumplimiento de dichas supuestos se procede al análisis,

que comienzan por la elaboración de las denominadas tablas de supervivencia y

las correspondientes curvas de supervivencia, junto con el cálculo de

descriptivos.

La función de supervivencia estimada para dos grupos (p.ej.: con y sin

tratamiento) puede ser comparada a través de un contraste estadístico (Log-Rank)

También puede ser modelizada, poniendo a prueba el posible efecto de distintas VI

(Regresión de Cox).

La interpretación de los resultados consiste en conocer la probabilidad de

supervivencia de un paciente en un momento o intervalo determinado, su tiempo

de supervivencia medio, así como la ventaja o desventaja de poseer una

característica o de haber sido sometido a un tratamiento.

ANÁLISIS de datos

Modelos Multivariantes 12

Para elaborar las tablas de supervivencia y las curvas de supervivencia se

suele recurrir al MÉTODO DE KAPLAN-MEIER.

Dicho método calcula la supervivencia cada vez que un paciente

experimenta el evento, generando las probabilidades en cada momento.

Las probabilidades de supervivencia se calculan a partir del número de

pacientes en riesgo justo en el momento de producirse el evento.

P7, por ejemplo, sería la probabilidad condicional de supervivencia en el

séptimo mes, habiendo sobrevivido los 6 anteriores.

TABLAS DE SUPERVIVENCIA

Modelos Multivariantes 13

Tenemos que:

Pk es la probabilidad de sobrevivir el k-ésimo mes

rk es el número de casos en riesgo, es decir, que aun no han

recaído justo antes del k-ésimo mes

fk es el número de eventos registrados el día k

Por lo que se podría estimar Pk a partir de la siguiente FÓRMULA:

Pk = Pk-1 [(rk - fk)/ rk]

EL CÁLCULO DE PROBABILIDADES

Modelos Multivariantes 14

Para cada momento la Prob. de supervivencia se calcula multiplicando la

supervivencia en el momento anterior por la tasa de supervivencia en dicho

momento.

En el denominador tendríamos el nº de pacientes que continuaban en el

estudio en el momento anterior (casos expuestos a riesgo) y en el

numerador ese mismo valor menos el nº de pacientes que sufren el evento

en ese momento.

Los valores de supervivencia se calculan sólo para aquellos momentos en los que algún sujeto sufre el evento. En el resto de momentos se asume que

la Prob. de supervivencia es la misma que en el momento inmediatamente

anterior.

EL CÁLCULO DE PROBABILIDADES

Modelos Multivariantes 15

EJEMPLO

Nº SUJETO TIEMPO DE SUPERVIVENCIA (MESES) RECAÍDA (0: NO - 1: SÍ) 1 8 1

2 5 0

3 10 1

4 7 1

5 24 0

6 8 1

7 24 0

8 24 0

9 8 1

10 12 0

11 22 1

12 14 1

13 2 1

14 3 1

15 24 1

16 7 0

17 14 1

18 2 1

19 3 1

20 16 1

21 9 1

22 12 1

23 9 0

24 6 1

Modelos Multivariantes 16

SE ORDENAN LOS DATOS SEGÚN EL TIEMPO

TIEMPO DE SUPERVIVENCIA (MESES)

RECAÍDA (0: NO - 1: SÍ)

PROB SUPERVIVENCIA

2 1 0.916

2 1 0.916

3 1 0.833

3 1 0.833

5 0 0.833

6 1 0.789

7 0 0.745

7 1 0.745

8 1 0.605

8 1 0.605

8 1 0.605

9 1 0.559

9 0 0.559

10 1 0.508

12 0 0.457

12 1 0.457

14 1 0.343

14 1 0.343

16 1 0.286

22 1 0.228

24 1 0.171

24 0 0.171

24 0 0.171

24 0 0.171

Modelos Multivariantes 17

PRIMERO: ordenar los sujetos en función del tiempo de supervivencia de

cada uno.

SEGUNDO: calcular la probabilidad de supervivencia utilizando la fórmula

Pk = Pk-1 [(rk - fk)/ rk]

Los dos primeros sujetos que sufren el evento (recaída), lo hacen a los

dos meses, por lo que la probabilidad de supervivencia para el segundo

mes se puede calcular de manera muy sencilla:

P2 = 1 (24 - 2)/ 24 = 0.916

EL CÁLCULO DE PROBABILIDADES

Modelos Multivariantes 18

El cálculo del siguiente valor se hará de forma condicional, calculando

una nueva proporción y multiplicándola por la probabilidad del momento

anterior.

El cálculo de probabilidades para 3 y 6 meses sería:

P3 = 0.916 (22 - 2)/ 22 = 0.833

P6 = 0.833 (19 - 1)/ 19 = 0.789

NOTA: sólo es posible realizar los cálculos para aquellos momentos en los que

se ha registrado la presencia del evento (2, 3, 6, 7 meses…). En aquellos

momentos en los que no se haya registrado (5, 11 meses,…) se asume

que la Prob. de supervivencia es la misma que en el momento anterior.

EL CÁLCULO DE PROBABILIDADES

Modelos Multivariantes 19

Lo que se calcula de este modo es una función de probabilidad, que se

materializa en una probabilidad condicional en diferentes momentos o

períodos de tiempo.

La información puede recogerse en una Tabla Kaplan-Meier e ilustrarse en

un gráfico o Curva de Supervivencia.

Se puede calcular también la Media, la Mediana y los cuartiles de

Supervivencia .

EL CÁLCULO DE PROBABILIDADES

Modelos Multivariantes 20

TABLA KAPLAN-MEIER

Modelos Multivariantes 21

CURVA DE SUPERVIVENCIA

Modelos Multivariantes 22

Más que los valores concretos de probabilidad, lo que debe centrar el

interés del investigador a la hora de interpretar los resultados es la

TENDENCIA OBSERVADA EN LA CURVA Y SU INCLINACIÓN, que informa

de la aceleración que experimenta el tiempo con relación a la probabilidad

de supervivencia del paciente.

EVOLUCIÓN de una enfermedad

¡El tiempo corre demasiado de prisa en algunas enfermedades!

CURVA DE SUPERVIVENCIA

Modelos Multivariantes 23

También es posible realizar los cálculos para diferentes grupos, explorando

así el efecto de una VI. Tendríamos tantas tablas y curvas de supervivencia

como grupos se estableciesen en la VI.

Las media y medianas de supervivencia de cada uno de ellos podrían ser

comparadas, al igual que las pendientes de las curvas, evaluando con ello su

comportamiento diferencial.

A nivel estadístico, podríamos acudir a la prueba Log-Rank, para contrastar la

hipótesis de igualdad de las funciones.

Si no se cumple el supuesto de PROPORCIONALIDAD: Breslow o Tarone-Ware

ANÁLISIS POR GRUPOS

Modelos Multivariantes 24

ANÁLISIS POR GRUPOS

Tiem po Probabilidad de

Supervivencia

1

2

.... 5

6

0,70

0,50

.... 0,34

0,27

5

6

7 ....

12

0,66

0,89

0,78 ....

0,16

A

B

Permite comparar las curvas de supervivencia para distintos grupos

Tiempo (t)

Pro

b.

su

pe

rv

ive

nc

ia,

S(t)

1

Tablas y Gráficos Kaplan-M eier

0

Modelos Multivariantes 25

ANÁLISIS POR GRUPOS

Modelos Multivariantes 26

ANÁLISIS POR GRUPOS

Sin Cirugía (1)

Con Cirugía (0)

Modelos Multivariantes 27

EL TEST LOG-RANK

Modelos Multivariantes 28

En la Regresión de Cox se intenta modelizar una Función de Riesgo o

(Hazard) que se suele representar como t y que vendría a ser el riesgo de

fallecer (recaer, …) en el momento “t”, obtenida a partir del seguimiento

de un grupo de sujetos.

El modelo general podría ser expresado del siguiente modo:

REGRESIÓN DE COX

nnt XXXLn ...2211

Modelos Multivariantes 29

donde,

t es la función de riesgo o Hazard

es el valor de una constante que especifica el riesgo basal, en

ausencia de cualquier factor o variable explicativa

Xn son las diferentes variables explicativas cuyo efecto pretende

probarse

n son los pesos o coeficientes de regresión estimados para cada

variable explicativa

REGRESIÓN DE COX

Modelos Multivariantes 30

VIs

MÁXIMA VEROSIMILITUD

CHI-CUADRADO

CONTRASTE DE WALD

MÉTODO DE PASOS

-2LL

No hay R2

¿SIMILAR A LA REGRESIÓN LOGÍSTICA?

Modelos Multivariantes 31

El signo de los “B”

¿Aumenta ó disminuye el riesgo de que se produzca el evento (muerte,

recaída, alta, etc.) bajo determinadas condiciones o niveles de la VI?.

Hazard Ratio (HR). SPSS los designa como Exp (B). Es un cociente (ODD)

entre la Tasa de Riesgo (o Riesgo Relativo) para un sujeto bajo una

determinada condición (tratamiento “A”), frente a otra (tratamiento “B”), con

el que se intenta representar el efecto de cada VI.

Interpretación del HR: Valores próximos a “1” indican que dicha VI no implica

un cambio en la Tasa de Riesgo (numerador y denominador serían iguales).

Valores inferiores a “1” implican una disminución del riesgo y, por lo tanto,

un aumento de la probabilidad de supervivencia, correspondiéndose con

factores de protección y coeficientes B negativos. Valores superiores a “1”

se corresponderían con factores de riesgo y coeficientes B positivos.

INTERPRETACIÒN