Los leucocitos, células sanguíneas circulantes de la

serie blanca, pueden presentar diferentes anomalías

morfológicas en los frotis sanguíneos coloreados con

May Grünwald Giemsa. El reconocimiento de estas

anomalías permite orientar el diagnóstico de diferentes

patologías, constitucionales o no, que son las que

abordaremos.

Trataremos sucesivamente las anomalías citoplas-

máticas (granulaciones anormales, vacuolas) y nuclea-

Anomalías morfológicas delos leucocitos en el niño

O. Fenneteau1

Resumen. Hacemos una revisión de las anomalías morfoló-gicas de polinucleares, monocitos y linfocitos precisando su orienta-ción diagnóstica en el niño. En efecto, es en el principio de la vidadonde se manifiesta la mayoría de las patologías hereditarias quetienen repercusión en los leucocitos.

PLAN

1. Anomalías morfológicas de los polinucleares2. Anomalías morfológicas de los monocitos3. Anomalías morfológicas de los linfocitos

1Service d’Hématologie Biologique, Hôpital Robert Debré, Paris, AP-HP.

47

res en cada categoría celular (polinuclear, monocito,

linfocito)

En el curso de las infecciones bacterianas severas,

cualquiera que sea la edad, los polinucleares neutrófilos

puedan presentar diversas anomalías citoplasmáticas

asociadas: granulaciones tóxicas, intensificación de las

granulaciones o, al contrario, desgranulación, presencia

de cuerpos de Döhle (zona basófila), vacuolas, así como

anomalías nucleares: defecto de segmentación o hiper-

segmentación, núcleos dobles, gigantismo. Gérmenes y

también parásitos, levaduras, que pueden ser observa-

dos en los polinucleares neutrófilos

La mielodisplasia es rara en el niño (1), las anoma-

lías morfológicas de los polinucleares son idénticas a las

observadas en el adulto: desgranulación o granulación

anormal, a veces bastoncillos de Auer, defecto de seg-

1. ANOMALÍAS MORFOLÓGICAS DE LOS

POLINUCLEARES

1.1. Infecciones severas

1.2. Mielodisplasias

(Figura 1).

48

mentación, doble núcleo, núcleo en forma de cinta

(Figura 2).

En algunos pacientes con trasplantes (de órganos,

de médula ósea), bajo tratamiento inmunosupresor, se

pueden descubrir anomalías de la estructura de la

cromatina en el frotis sanguíneo. Los polinucleares

neutrófilos tienen un núcleo poco lobulado con una

cromatina fragmentada y condensada ( ). Este

fenómeno retrocede después de suspender el trata-

miento (2).

enfermedad hereditaria de transmisión auto-

sómica recesiva, que asocia albinismo óculocutáneo

parcial, infecciones severas y un déficit inmunitario, las

granulaciones de todos los polinucleares son anormales

( ). Son dispersas, ensanchadas, de coloracio-

1.3. Condensación anormal de la

cromatina

1.4. Enfermedades hereditarias

Figura 3

En el curso de la enfermedad de Chediak-

Higashi,

Figura 4

1.4.1. Anomalías citoplasmáticas

49

nes diversas en el MGG. Los lisosomas de secreción son

anormales (3). La granulación de los eosinófilos está

aumentada, con aspecto cristaloide.

los polinucleares neutrófilos

pueden presentar granulaciones anormales, testigos de

sobrecarga lisosomial, esencialmente en el curso de

mucopolisacaridosis (MPS) (4). Así, la

se traduce en la presencia de granulaciones

azurófilas más groseras, más numerosas, anormalmen-

te cargadas de mucopolisacáridos ( ).

El aspecto puede ser parecido a las

En el curso rhohhde las enfermedades de

sobrecarga lisosomial,

anomalía de

Alder

Figura 5

granulaciones

ZOOM sobre...

Enfermedades de sobrecarga lisosomialConfirmadas en el examen del frotis sanguíneo, la orientacióncomporta la búsqueda de anomalías morfológicas en:

- Anomolia de Alder- Agrupación anormal de las granulaciones

- Granulaciones anormales•l

- Linfocitos de Gosser- Linfocitos en gronulaciones anormales- Linfocitos vocuolados- Linfocitos rhodocircés (rosadas)

• polinucleares

• monocitos

infocitos

50

tóxicas

MPS de tipo IV

Figura 6

polinucleares eosinófilos anor-

males Figura 7

observadas en los polinucleares neutrófilos en

infecciones severas, pero sin otras anomalías citológicas

(vacuolas, cuerpos de Döhle). La anomalía es localizable

más fácilmente en los polinucleares eosinófilos con

granulaciones de tinte variable (gris, roja oscura, ver-

dusca). Se observan siempre en la enfermedad de

Maroteaux-Lamy (MPS de tipo VI), pero pueden ser

inconstantes en el curso de otras MPS.

El aspecto de los polinucleares neutrófilos de los

pacientes afectados por (enfermedad

de Morquio), es particular con granulaciones raras pero

grandes, a veces reagrupadas en pares ( ).

La presencia de

( ) se observa en pacientes que sufren

sialidosis y gangliosidosis GM1 en asociación con linfoci-

tos con vacuolas múltiples.

En el curso de mucosulfatidosis, las granulaciones

eosinófilas aparecen dispersas.

Tales imágenes de gránulos, poco numerosos, se

encuentran también en pacientes afectados por el raro

déficit hereditario en peroxidasa de los eosinófilos, cuyo

núcleo a menudo está hipersegmentado.

En las hipereosinofilias reactivas (alergias, trata-

51

miento por factor de crecimiento) pueden observarse

imágenes similares ( ).

, se pueden observar vacuolas citoplasmáticas

lipídicas coloreadas en rojo por O (ORO) (ano-

malía de Jordans). Citemos el síndrome de Dorfman-

Chanarin (5), el déficit en Beta-oxidación de ácidos

grasos ( ) y el déficit de carnitina.

síndrome (6) es evocadora

la asociación de inclusiones basófilas en los polinuclea-

res y trombopenia con plaquetas de tamaño aumentado

( ).

se caracteriza por la

presencia de una o a veces 2 inclusiones voluminosas

basófilas (pseudocuerpos de Döhle), mientras que en el

, las inclusiones

son más numerosas y más discretas y evidenciar su pre-

sencia requiere un examen atento. Estas inclusiones se

deben a la precipitación en el citoplasma de miosina no

muscular de tipo IIA, anormal por mutación del gen

Las anomalías se refieren al grado de segmenta-

ción nuclear o a la textura de la cromatina.

Figura 8

En el curso de diversas enfermedades meta-

bólicas

Figura 9

En el curso del

Figura 10

La anomalía de May-Hegglin

síndrome de Fechtner y de Sebastian

Oil Red

,

MYH9.

MYH9

1.4.2. Anomalías del núcleo

52

La anomalía de Pelger-Huet

constitucional de

Undritz

En el curso de los trastornos hereditarios de

la vitamina B12 o de los folatos, l

En el curso de mielocatexis como en el sín-

drome de WHIM

vacuolas

citoplasmáticas a un núcleo con varios lóbulos

entrelazados por filamentos largos

Figura 12

En el curso de la intolerancia a las proteínas

dibásicas

, sin repercusión

funcional; corresponde a una hiposegmentación del

núcleo en dos lóbulos.

En la hipersegmentación

, se observan más de cinco lóbulos en la mayo-

ría de los polinucleares.

os polinucleares

neutrófilos pueden ser hipersegmentados o más fre-

cuentemente encintados (en banda)

(7), Ia morfología de los polinuclea-

res neutrófilos es muy particular y asocia

. Este aspecto se

observa sobre todo en la médula ósea donde los polinu-

cleares son numerosos ( ) mientras que en

sangre periférica, existe neutropenia.

(8), enfermedad metabólica rara, a menudo

de revelación neonatal que se acompaña de anemia y

detrombopenia, se observan en la sangre polinucleares

neutrófilos picnóticos.

(Figura 11).

53

En la médula ósea es muy evocadora la presencia

de polinucleares picnóticos, cuyo núcleo se reduce a una

masa redondeada con fagocitosis selectiva de estos

núcleos por histiocitos y precursores mieloides (

).

Se observan anomalías

, la mayoría de los

polinucleares neutrófilos presentan en el núcleo proyec-

ciones sésiles o pedunculadas (Figura 14).

Los monocitos son de gran tamaño, fuertemente

vacuolados, con una cromatina más fina.

Un fuerte monocitosis, asociada en niños chicos

(< 4 años) a esplenomegalia voluminosa es evocadora

de esta patología. Los monocitos a menudo tienen un

aspecto dismórfico con fuertes repliegues y cromatina

más fina. El frotis sanguíneo también revela la presencia

Figu-

ra 13

en el curso de trisomía

13 y trisomía 14 con mosaicismo

2. ANOMALÍAS MORFOLÓGICAS

DE LOS MONOCITOS

2.1. Infecciones severas

2.2. Leucemia mielomonocitaria juvenil

54

de eritromielemia y escaso número de blastos mieloides

( ).

, se observan a veces en el frotis sanguíneos

monocitos raros con una inclusión de tinte variable rosa

pálido a rojo, ( )

se encuentran granulaciones volumino-

sas de tinte morado oscuro en los monocitos de los

pacientes afectados por mucopolisacaridosis particular-

mente de tipo I, VI, VII ( ).

,

pueden observarse zonas basófilas en los monocitos.

, particularmente la ,

asociada a un déficit de metimalonil-coenzima A muta-

Figura 15

En el curso de la enfermedad de Chediak-

Higashi

Figura 16 .

En el curso de las enfermedades de sobrecar-

ga lisosomial

Figura 17

En el curso de la enfermedad de May-Hegglin

En el curso de enfermedades metabólicas

raras aciduria metilmalónica

2.3. Enfermedades hereditarias

2.3.1. Anomalías citoplasmáticas

2.3.2. Anomalías nucleares

55

sa, se puede observar cromatina desestructurada en los

monocitos y en menor grado en los polinucleares neu-

trófilos ( ).

Tales imágenes de cromatina «deshecha» también

se encuentran en patologías adquiridas, particularmente

en el curso de grandes hipertermias

, que puede sobreve-

nir en el lactante, es casi invariable hiperlinfocitosis de

linfocitos maduros que presentan, no siempre, un

aspecto particular con núcleo hendido ( ).

, son

numerosas las células mononucleadas hiperbasófilas. Su

aspecto es heterogéneo en tamaño, intensidad de

basofilía y en textura de la cromatina. Las células más

típicas tienen 15 - 20 m de diámetro, pueden presentar

un fortalecimiento de la basofilia en periferia, un núcleo

a menudo en forma de bandera ( ), granula-

ciones finas azurófilas.

Figura 18

En el curso de la tosferina

Figura 19

En el curso del síndrome mononucleósico

Figura 20

3. ANOMALÍAS MORFOLÓGICAS DE LOS

LINFOCITOS

3.1. Infecciones

�

56

3.2. Enfermedades hereditarias

Las anomalías morfológicas de los linfocitos en el

curso de las enfermedades metabólicas hereditarias

únicamente afectan al citoplasma pero son diversas.

de Chediak-

Higashi, la acumulación de proteínas lisosomiales en

lisosomas de secreciones afecta a los linfocitos T citotó-

xicos y células natural killer (NK), lo que se traduce por

la presencia de una, o más raramente, varias

rojo vivo al May Grünwald Giemsa

(MGG) ( ).

(9), el hallazgo de linfocitos de Gasser es un elemento

importante de orientación diagnóstica ( ). El

linfocito de Gasser se caracteriza por la presencia de

una o a veces varias granulaciones gruesas de tinte

violeta oscuro, más raramente rosada al MGG, en el

seno de una vacuola. Linfocitos de Gasser también se

pueden hallar en el curso de la enfermedad de Austin

(mucosulfatidosis) y a veces en el curso de gangliosido-

sis de GM2.

En

uno o dos polos del linfocito, en general de pequeño

En el curso de la enfermedad

granula-

ciones voluminosas

Figura 21

En el curso del mucopolisacaridosis (MPS)

Figura 22

Linfocitos con granulaciones anormales tam-

bién son testigos de una sobrecarga de MPS.

57

tamaño, se concentran granulaciones anormales más o

menos oscuras, a veces dentro de una vacuola volumi-

nosa. Estas granulaciones presentan un metacromasia

al azul de toluidina (Figura 23). Este tipo de linfocito es

frecuentemente observado en la MPS de tipo III (Enfer-

medad de Sanfilippo).

Linfocitos vacuolados (vacuolas de pequeño tamaño, poco numerosas):

Gangliosidosis de GM2Enfermedad de Niemann-PickEnfermedad de WolmanGlicogenosis tipo Il (Enfermedad de Pompe)FucosidosisAspartil gucosaminuria

Linfocitos vacuolados (vacuolas de gran tamaño y múltiples):

Gangliosidosis de GM1Ceroidolipofuscinosis (Enfermedad de Batten)ManosidosisSialidosis IIMucolipidosis de tipo IlDéficit de transporte de ácido siálico

Tabla 1.—Linfocitos y enfermedades de sobrecarga

¡ Para recordar !

El tamaño (pequeñas o voluminosas), el número (bajo o importante) delas vacuolas, así como el porcentaje de linfocitos afectados, depen-den de la enfermedad de sobrecarga en custión ( )Tabla 1

58

Los linfocitos de Gasser y los linfocitos con granu-

laciones anormales

linfocitos granulados: linfocitos T citotóxicos y células

natural killer (Figura 24).

( ), la detección de los

es un elemento de orientación

diagnóstica. Es la anomalía citológica más frecuente en

las enfermedades de sobrecarga, pero no es específica.

Los linfocitos normales pueden contener microva-

cuolas o más raramente vacuolas grandes. En las enfer-

medades de sobrecarga lisosomial, el porcentaje de

linfocitos vacuolados es variable, pudiendo alcanzar el

80 % o al contrario, ser bajo, del orden de pequeños

porcentajes.

Las vacuolas no se colorean por el MGG y por

tanto, son ópticamente vacías, salvo en la

donde algunas

. La presencia

( ) se

observa frecuentemente en ciertas MPS (Enfermedad de

Hunter).

Ya sean las vacuolas de pequeño tamaño y escasas

o de talla importante y numerosas, en estos casos

hablamos de «vacuolas múltiples y grandes» (

no deben ser confundidos con

En el curso de diversas enfermedades de

sobrecarga lisosomial Tabla 1

linfocitos vacuolados

mucolipido-

sis de tipo II vacuolas se colorean de

rosa de una sobrelínea de vacuolas

color rosa (linfocitos ) Figura 25

Figu-

rhodocircés

59

ra 26

enfermedad de Wolman

de

coloración O positiva

Figura 27

Tabla 1

gangliosidosis GM1

Figura 28

observa-

ción minuciosa

no son

constantes

). El tamaño y el número de las vacuolas, así

como el porcentaje de células afectadas dependen de la

enfermedad de sobrecarga en cuestión.

Citemos por ejemplo, la

que se puede sospechar ante el hallazgo de linfocitos

con vacuolas, de pequeño tamaño, reagrupados en

racimos, visibles en el citoplasma o en el núcleo

. Contrariamente, los

linfocitos vacuolados en el curso de la enfermedad de

Niemann Pick que presenta en sangre un aspecto próxi-

mo, son O negativo. En el mielograma en estas

2 patologías se objetiva la presencia de numerosos

histiocitos vacuolados ( ). En el curso de la

enfermedad de Pompe ( ), las vacuolas de

pequeño tamaño son PAS positivo.

Citemos la en la que los

linfocitos tienen vacuolas grandes, múltiples, muy

visibles, asociadas con polinucleares eosinófilos anor-

males ( ).

La búsqueda de elementos a favor de una enfer-

medad de sobrecarga debe ser objeto de una

de por lo menos de 100 linfocitos y de

polinucleares neutrófilos. Estas anomalías

, de manera que en algunos pacientes

Oil Red

Oil Red

60

afectados por una auténtica enfermedad de sobrecarga,

podemos no hallar las anomalías morfológicas, encon-

tradas entre otros pacientes (particularmente en la

mucopolisacaridosis de tipo III).

La orientación diagnóstica se basa en la aprecia-

ción del número y de asociación eventual de las diferen-

tes anomalías encontradas ( ).

Todas las anomalías citológicas o nucleares de los

leucocitos, cuando están presentes, son una ayuda muy

valiosa para la orientación diagnóstica y permiten la

Tabla 2

QUIZ: ¿Qué recuerda?

Someta a prueba sus conocimientos respondiendo sí o noa las afirmaciones siguientes. Respuestas al final de

artículo

1. El fortalecimiento de las granulaciones de polinuclearesneutrófilos es específico de las mucopolisacaridosis.

2. La enfermedad de May Hegglin asocia trombopenia conmacroplaquetas y zonas basófilas en los polinucleares,

3. Todos los linfocitos son anormales en la enfermedad de Chediok-Higashi,

4. Los linfocitos de Gasser no se encuentran más que en lasenfermedades de sobrecarga lisosomial

5. Los linfocitos vacuolados son específicos de las enfermedades desobrecarga lisosomial.

61

Enfermedad Déficit enzimático Anomalías leucocitarias

Esfingolipidosis

Gangliosidosis GM1 �-galactosidasa L, vacualados + (v.multiples, grandes), eosinófilos anormales

Gangliosidosis GM2 Hexosaminidasa A L, vacualados ±

Enfermedad de Tay-Sachs

Enfermedad de Sandhoff

Hexosaminidasas A B L. de Gasser ±, L. vacuolados ±

Enfermedad de Niemann-Pick Esfingomielinasa L. vacuolados (v. pequeñas, escasas)

Enfermedad de Wolman Lipasa ácida L. vacuolados (v. pequeñas, en racimos)

Mucosulfatidosis Múltiples sulfatasas Anomalía de Alder +, L. de Gasser + eosinófilos anormales

Enfermedad de Batten Tioesterasa L. vacualados + (v. múltiples y grandes)

Oligosacaridosis

Sialidosis II Glicoproteína neuraminidasa L. vacuolados + v. múltiples y grandes)

Manosidosis �-D-mannosidasa L. vacuolados ++ v. múltiples y grandes)

Glicogénosis tipo II �-glucosidasa L. vacuolados + v. escasas pequeñas)

Fucosidosis �-L-fucosidasa L. vacuolados + v. pequeñas, nambre variable)

Aspartilglicosaminuria Aspartil glucosamina amido-hidrolasa

L. vacuolados + v. pequeñas)

L. vacuolados ++ v. a veces coloreadas en rosa)Mucolipidosis tipo II

Mucolipidosis tipo II

N-acetilglucosamina-1- fos

fe

fotrans-

rasa L. vacuolados ±

Mucopolisacaridosis

Tipo I - Hurler / Scheie á-L-iduronidasa L. vacualados ±, L. de Gasser +, L. con granulacionesanormales ±, anomalía de Adler ++

Tipo II - Hunter Iduronate-sulfatasa L. vacuolados ±, L. de Gasser +,L.con granulaciones anormales+ L. rhodocircés ±, anomalía de Adler ±

Tipo III - Sanfilippo (subtipo A, B, C, D) Enzimas variablesdependiendo del sutipo

L. vacuolados + L. de Gasser +, L. con granulacionesanormales ++

Tipe IV - Morquio N-acetilgalactosamina 6 - sulfatosulfatasa

Granulaciones grandes agrupadas por pares en lospolinucleares

Tipo VI - Maroteaux-Lamy N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa L. vacuolados ±, L. de Gasser +, L. con granulacionesanormales ±, anomalía de Adler ++

Tipo VII - Sly â-glucuronidasa Anomalía de Adler +, L. de Gasser +, L. vacuolados ±

Déficit de transportadores de la membrana lisosomial

Sialidosis Déficit de transporte de ácidosiálico

L. vacuolados + v. múltiples y grandes), eosinófilos anormales

Abreviaturas: L.: linfocitos, v.: Vacuolas, +: anomalía inconstante, +: anomalía frecuente, ++: anomalía constante y neta

Tabla 2.—Tipos de sobrecarga lisomial y anomalíascitológicas sanguíneas.

62

práctica rápida de otras pruebas que completen el perfil

etiológico.

Agradecemos H. Ogier (Hôpital Robert Debré - AP-

HP) por sus críticas y su valiosa ayuda y a S. Piveteau

(Hôpital Robert Debré - AP-HP por su excelente trabajo

técnico.

AGRADECIMIENTOS

Respuestas al QUIZ

1. NO, véase parágrafo 1,4.12. SI, véase parágrafo 1.4.13. NO, véase parágrafo 3.24. SI, véase parágrafo 3,25. NO, véase parágrafo 3.2

63

REFERENCIAS

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64

CASO CLÍNICO 1

Lactante, de 3 meses, nacido de padres consanguíneos, hospitalizado

por desnutrición por anorexia, vómitos, diarrea y un estancamiento

completo del crecimiento ponderal. El examen clínico revela hepa-

toesplenomegalia voluminosa, esteatorrea abundante, meteorismo

abdominal.

Hemograma:

Hg 8,3 g/dl; VGM 86 m

Leucocitos 8.10 /l con 45 % de polinucleares neutrófilos

Plaquetas: 150.10 /l

Estudio de la morfología de los leucocitos en frotis sanguíneo.

Presencia de linfocitos vacuolados con pequeñas vacuolas en racimo.

A- ¿Cuál es el origen probable de la hepatoesplenomegalia?

B- ¿Qué exámenes complementarios habría que practicar?

�3

9

9

65

CASO CLÍNICO 1( )RESPUESTAS

A -

B-

Una enfermedad de sobrecarga lisosomial, orientada por la

presencia de linfocitos vacuolados asociada a hepatoesplenomegalia

voluminosa. Se debe buscar prioritariamente dos patologías: enfer-

medad de Wolman y enfermedad de Niemann-Pick.

Realizar determinaciones enzimáticas (lipasa ácida - Enfermedad

de Wolman) (esfingomielinasa - Enfermedad de Niemann-Pick)

La realización de un mielograma objetivaría la presencia de numero-

sos histiocitos vacuolados en estas 2 patologías.

En este paciente la ecografía revela calcificaciones suprarrenales, el

perfil bioquímico muestra hipercolesterolemia y las mediciones

enzimáticas realizadas en los leucocitos muestran caída de la activi-

dad de la lipasa ácida.

Estos datos permiten el diagnóstico de enfermedad de Wolman,

confirmado por el estudio de las mutaciones del gen de la lipasa ácida.

66

CASO CLÍNICO 2

Niño de 4 años consulta en neurología por retraso psicomotriz.

En el examen clínico se observa: dismorfia facial moderada, hiperpi-

losidad en espalda, hepatomegalia moderada e hiperactividad.

Hemograma:

Hg 12,8 g/dl; VGM 85 m

Plaquetas: 250.10 /l

Leucocitos 8.10 /l con 44 % de polinucleares neutrófilos

El estudio de la morfología de los leucocitos sobre frotis sanguíneo

revela

— La presencia de un número escaso de linfocitos con pequeñas

vacuolas

— La presencia de escasos linfocitos con granulaciones anormales

?

�3

9

9

A-¿Cuál es el origen probable del dismorfia y de la degradaciónmental?

B-¿Cuáles son los exámenes complementarios a realizar

67

CASO CLÍNICO 2(RESPUESTAS)

A - linfocitoscon granulación anormal

B -

enfermedad deSanfilippo (MPS de tipo III)

La presencia de linfocitos vacuolados asociados con

están a favor de mucopolisacaridosis.

Búsqueda de mucopolisacáridos en orina y búsqueda del déficit

enzimático en implicado en la vía de degradación de los muco-

polisacáridos.

Estos exámenes pusieron de manifiesto una

en el que existen 4 déficit enzimáticos.

68