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Introduccin

El sndrome del ovario poliqustico (SOP) es la endo-crinopata ms frecuente en mujeres en edad reproduc-tiva. De hecho, afecta del 5 al 10% de las mujeres enedad frtil.

Desde un punto de vista clnico se caracteriza por unahiperplasia ovrica con presencia de mltiples quistes fo-liculares, usualmente bilaterales, con hiperandrogenismoy oligomenorrea o amenorrea e infertilidad (Figura 1 y2). Muchas mujeres con sndrome del ovario poliqustico

presentan tambin acantosis, elevada resistencia a la in-sulina y obesidad.

El sndrome clsico, descrito en 1935 por Stein y Le-venthal, asociaba la existencia de ovarios poliqusticos,aumentados de tamao, con oligomenorrea, obesidad ehirsutismo, y se supona que tena su origen en una al-bugnea engrosada que impeda la maduracin foliculary la migracin a la superficie del ovario, generando unaacumulacin de pequeos folculos qusticos bajo la su-perficie del mismo.

En las mujeres con SOP existe un mayor riesgo a largoplazo de desarrollar diabetes mellitus tipo II, hiperten-sin, patologa cardiovascular y carcinoma endometrial.

Buena parte de las complicaciones del SOP estn relacio-nadas con la resistencia a la insulina, por lo que es impor-tante hacer un diagnstico temprano de sta para disminuirla incidencia y severidad de los posibles riesgos.

Definicin

Podemos definir al Sndrome de ovarios poliqusticos

como un sndrome de disfuncin ovrica caracterizadopor una sintomatologa variable, con etiopatogenia mul-tifactorial y polignica.

Etiologa

A pesar de que ha sido motivo de investigacin du-rante dcadas, an no se ha esclarecido totalmente suetiologa.

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Los siguientes factores primarios se han propuesto comoposibles factores etiolgicos, aunque ninguno de ellos escapaz de explicar por si solo la fisiopatologa del SOP:

Hiperandrogenismo

Hiperinsulinemia

Defectos genticos

Alteraciones neuroendocrinas

Factores medioambientales.

Alteraciones neuroendocrinas

En el origen y mantenimiento del hiperandrogenismoovrico se atribuye una etiologa multifactorial, si bien

no est claro cual es el factor primario desencadenante,pero se considera que lo siguientes elementos estn in-volucrados (Figura 3).

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La hormona luteinizante (LH), se encuentra aumentadaslo en la mitad de las pacientes con hiperandrogenismoovrico funcional (Figura 4). Se han descrito correlacionessignificativas entre estradiol y LH, LH/FSH y pulsos deLH; aunque estas relaciones no establecen causas y efectos,es probable que la secrecin anormal de gonadotrofinas enel SOP sea un efecto del feed-back de los esteroides sobreel hipotlamo e hipfisis, y no la causa primaria del hipe-randrogenismo ovrico. Algunos autores sugieren que elaumento en la tasa de pulso de GnRH podra iniciar eltrastorno. En pacientes con hiperandrogenismo ovrico,

los estrgenos estimulan la produccin de GnRH hipota-lmica, que a su vez actan sobre la hipfisis para produciraumento de liberacin de LH e inversamente, van a pro-ducir una disminucin en la produccin de FSH, quizsdebido a un aumento en la produccin ovrica de inhibina.Las endorfinas y la prolactina pueden estar aumentadas,dado que la disfuncin hipofisaria no solo afecta a la pro-duccin de gonadotrofinas.

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El ovario presenta incremento en los niveles de testos-

terona y androstendiona procedentes de estroma y teca,y disminucin de la aromatizacin en la granulosa (Fi-gura 5).

Cuando los andrgenos derivan de formaciones folicu-lares como la teca, el ovario adquiere la morfologa po-liqustica clsica y si por el contrario derivan del estroma,no necesariamente la presenta. No obstante, la mayorade las pacientes presentan contribucin de ambos ele-mentos: teca y estroma.

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Ovario poliqustico

Defectos de la

esteroidognesis

Defectos de

las gonadopinas

Exceso de

insulina

y IGF-I

Exceso de

produccin

perifrica

Aumento de andrgenos

circulantes

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- Clulas tecales:

La actividad de la enzima 17-hidroxilasa aumenta, aunquese asocia con una relativa ineficacia de la 17-20liasa (des-regulacin de 17-hidroxilasa y 17-20liasa) lo cual se rela-

ciona como causa de muchos casos de hiperandrogenismoovrico. La LH, los factores de crecimiento y las anomalasintrnsecas del sistema hormonal se han propuesto comocausa de esta desregulacin funcional de la teca.

- Clulas de la granulosa:

El estradiol en los folculos del ovario poliqustico esmucho menor que en los folculos de un ovario normal,lo que sugiere que en estos folculos puede estar presenteun inhibidor de la actividad de FSH que puede induciranovulacin y SOP al interferir con el proceso de selec-cin del folculo dominante (Figuras 6 y 7).

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Las alteraciones del metabolismo de androstendiona ytestosterona en el hgado y la piel pueden favorecer a laseveridad del hiperandrogenismo. Normalmente, la ma-yora de los andrgenos se metabolizan en el hgado aproductos inactivos. En el hiperandrogenismo, gran partede la testosterona y androstendiona se metabolizan en lapiel por la 5 alfa-reductasa para convertirse en un potenteandrgeno, la 5 alfa-dihidrotestosterona (DHT). De estamanera, los andrgenos provocan un feed-back positivosobre la 5 alfa-reductasa, y as al aumentar stos, acre-cienta el androgenismo. Por otra parte, el hiperandroge-nismo inhibe la produccin heptica de SHBG,incrementando as la biodisponibilidad de andrgeno.Adems, la aromatizacin perifrica de androstendionaa estrona aumenta, lo que suele ser proporcional a la masade tejido adiposo (importante correlacin con la obesi-dad). Este aumento de estrona produce un incrementode los estrgenos circulantes, lo cual influira, parcial-mente, en la secrecin anormal de gonadotrofinas.

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En muchos casos de hiperandrogenismo ovrico se aso-cian anomalas en la secrecin suprarrenal de andrgenosque se manifiestan como un aumento de sulfato de de-

hidroepiandrosterona (DHEAS). Los test de ACTHpresentan alteraciones en el 40-60% de las mujeres hi-perandrognicas. La mayora muestran elevaciones deDHEASy androstendiona en respuesta a ACTH. Sibien el mecanismo intrnseco responsable no est bienestablecido todava.

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La resistencia a la accin de la insulina se ha compro-bado en pacientes con hiperandrogenismo ovrico, obe-sas y no obesas, en comparacin con grupos control. La

secrecin de insulina en pacientes conS

OP es similar ala de pacientes con diabetes no insulindependiente; porlo tanto, estas mujeres tendrn mayor riesgo de padecerdicha enfermedad.

La etiologa de esta alteracin metablica sigue siendoobjeto de investigacin, pero los estudios moleculares secentran en un problema en el receptor de la insulina:

Disminucin del nmero de receptores a la insu-lina.

Reduccin de la unin a la insulina

Fallo post receptor.

La resistencia a la insulina se ha descrito en un 53 a 76%de mujeres con SOP. Las mujeres diabticas tipo II tie-nen 6 veces mas riesgo de presentar SOP, que las sanasde la misma edad y peso.

En la mayora de los casos de hiperandrogenismo ov-rico, la resistencia a la insulina no es el suceso prima-rio; sin embargo, su concurrencia puede exacerbar elcuadro.

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Se ha descrito en muchos estudios, la predisposicin fa-miliar para padecer SOP. Al menos el 50% de los fami-liares de 1 grado de mujeres con SOP presentan unamayor incidencia de hiperinsulinemia e hiperandroge-nismo, si se trata de mujeres, y de calvicie prematura, sise trata de hombres (el modelo SOP aceptado parahombres).

Es posible que exista una alteracin gentica compleja,

ya que parece improbable que un solo gen intervenga enla fisiopatologa del SOP.

Endocrinologa

En el SOP los niveles sricos de los principales andr-genos, androstendiona y testosterona, estn aumentados;e incluso hasta el 50% presentan valores elevados deDHEAS. Con los agonistas de las gonadotrofinas se hademostrado una supresin de androstendiona y testos-

terona, mientras que la secrecin de andrgenos supra-rrenales (DHEAS) no resulta afectada. Por otra parte,la administracin de ACTH no modifica los niveles deandrgenos. Por tanto, en el SOP, el origen del aumentode androstendiona y testosterona es en el ovario. El in-cremento de DHEASinvolucra a la glndula suprarre-nal en la fisiopatologa del SOP, pero no se hadeterminado el mecanismo intrnseco responsable.

La secrecin de estrgenos, se caracteriza por valores s-ricos de estrona claramente mayores que los que se ob-servan en las fases temprana y mesofolicular del ciclomenstrual normal, y en contraste, con las concentracio-nes de estradiol que son similares a las observadas en fasefolicular temprana. Esta situacin se explica por la aro-matizacin extraovrica de androstendiona y testoste-

rona a estrona y estradiol respectivamente; siendo msintensa la conversin a estrona al ser la androstendionael andrgeno ovrico predominante.

Anatoma patolgica

Clsicamente los ovarios se describen con un volumenaumentado bilateralmente, con superficie lisa de aspecto

nacarado, cpsula engrosada y mltiples quistes subya-centes (Figura 8). Actualmente se han visto ovarios au-mentados unilateralmente e incluso normales enpacientes con SOP.

Los folculos anormales presentan ausencia relativa declulas de la granulosa, las cuales tienen disminuida sucapacidad para producir esteroides. Por el contrario, lacapa de clulas de la teca es ms densa y con mayor ca-pacidad de sntesis, relacionado con el incremento en laproduccin de andrgenos (Figura 9).

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Da del ciclo

Normal SOP

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400

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ClnicaLas manifestaciones clnicas tpicas son: anovulacin, hi-perandrogenismo e infertilidad, a las que se asocian sn-tomas con una frecuencia muy variable.

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La anovulacin crnica se manifiesta con ciclos mens-truales irregulares, oligomenorrea con baches amenorri-cos y metrorragias ocasionalmente intensas. Estasalteraciones se suelen presentar desde la menarquia.

Por esta causa, las pacientes no padecen sndrome pre-menstrual y como el crecimiento del endometrio no pre-senta oposicin gestagnica puede ocasionar hiperplasiay tendencia a la gnesis de adenocarcinoma.

Por otra parte, es la responsable de la esterilidad presenteen estas pacientes.

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Los andrgenos actan sobre la unidad pilosebcea, porlo tanto cuando estn aumentados se manifiestan con

hirsutismo, seborrea y acn en grados variables de inten-sidad (Figura 10). Esta variabilidad se explica porque in-fluyen las diferencias raciales e individuales delmetabolismo andrognico y de los receptores de andr-genos en los rganos diana.

La hiperandrogenemia clnicamente se caracteriza porpresentar:

Acn, alopecia andrognica, hirsutismo.

Aumento de los andrgenos: testosterona, testos-terona libre, androstenediona DHEAS.

Disminucin de SHBG. Exclusin de hiperprolactinemia (PRL), acrome-

galia (GH) e hiperplasia suprarrenal congnita

(valor normal de 17-OHprogesterona: 2-3ng/mL).

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Sin bien se observa un patrn androide, con predominiotroncular; no existe un tipo particular de la distribucinde la grasa (Figura 11). Es un signo importante incluidoen la fisiopatologa del sndrome porque provoca dismi-nucin de SHBG, contribuye a la estimulacin estrog-nica crnica por el aumento de la conversin perifricade andrgenos a estrgenos y est en relacin con la re-

sistencia a la accin de la insulina, citada como elementoclave en la gnesis y perpetuacin del hiperandroge-nismo ovrico.

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Se caracteriza por la hiperpigmentacin simtrica, ve-llosa y gris-parda de la piel. Afecta a nuca, axilas e ingles,y se ha asociado a sndromes hiperandrognicos.

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Consecuencias metablicas

Estudios recientes han demostrado que existe una clararelacin entre SOP, hiperandrogenismo, resistencia a la

insulina y alteraciones metablicas a largo plazo, talescomo la Diabetes Mellitus tipo II, las dislipemias y lahipertensin. De hecho, un 40-45% de las pacientes conSOP ya presentan un test de intolerancia a la glucosa al-terado en la exploracin inicial (ver recopilacin de todoslos sntomas del Hiperandrogenismo en Tabla 1).

La obesidad en asociacin con el hiperandrogenismo yel SOP, aumenta el riesgo de padecer una intolerancia ala glucosa. Sin embargo, la insulino-resistencia tambinse observa en mujeres con SOP sin obesidad y al pareceres ms intensa en aquellas pacientes con anovulacin queen aquellas que tienen ciclos menstruales perfectamentenormales.

Las siguientes alteraciones hormonales se suelen asociaral SOP

Aumento de LH y estradiol libre.

Cociente LH/FSH2 (Figura 12)

Se excluyen otras etiologas de hiperandrogenismo, tra-tados en el captulo correspondiente.

La insulinoresistencia no se considera un criterio diag-nstico para establecer el sndrome. La prueba de refe-

rencia es el clamp euglucmico, poco til en la prcticaclnica.

Glucemia basal (normal

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En el SOP suelen estar elevados testosterona y/o an-

drostendiona. La elevacin de DHEASaparece en 1/3de las pacientes.

La valoracin de la testosterona libre en sangre puedeser til en aquellos casos de hiperandrogenismos dondela testosterona total sea normal. Hay que tener en cuentaque en mujeres obesas, la testosterona libre puede estarelevada, ya que la SHBG podra estar disminuida debidoal estado de hiperinsulinemia. Cifras muy elevadas deDHEA-Sson caractersticas de tumores suprarrenaleso de una alteracin de origen suprarrenal.

Del mismo modo, cifras elevadas de 17-OHP son pro-

pias de un dficit de 21-hidroxilasa e indican un hipe-randrogenismo de origen suprarrenal.

Niveles elevados de LH y normales de FSH, (con unarelacin LH/FSH > 2), asociados a una imagen ecogr-fica de ovarios poliqusticos, apoyan el diagnstico deSOP y que el hiperandrogenismo sea de origen ovrico.Sin embargo, es importante puntualizar que un tercio delos pacientes con SOP no presentan estas alteraciones.Niveles elevados de LH, se asocian con frecuencia a unmayor ndice de abortos (Figura 14).

Debemos plantearnos el diagnostico diferencial, con hi-

perprolactinemia, hipotiroidismo, hiperplasia suprarrenalcongnita, sndrome de Cushing y tumores suprarrena-les.

Los tests de supresin con GnRH se muestran tilespara determinar hiperandrogenismo ovrico, al igual quelos test de estimulacin con ACTH o de supresin condexametasona para descartar origen suprarrenal.

La administracin de leuprolide (500microgr SC) ponede manifiesto el origen gonadal de la hiperandrogenemiasi tras 24 horas de post estmulo, el valor de 17OH pro-gesterona es superior a 160ng/mL (4,75 nmol/L).

No obstante, la heterogeneidad de este sndrome y la in-terrelacin de mltiples mecanismos etiopatognicoshacen que el valor de los test dinmicos sea muy discu-

tido. Recientemente se ha propuesto el test de nafarelina,que consiste en la determinacin de 17-hidroxiprogeste-rona 16-24 horas despus de una dosis de este agonistade la GnRH, como un test especfico para confirmar lapresencia de hiperandrogenismo ovrico, pues en estasmujeres se observa un marcado incremento de la res-puesta de 17-hidroxiprogesterona.

Tratamiento

El tratamiento comprende, la supresin ovrica para dis-minuir la produccin andrognica, la neutralizacin delefecto de los andrgenos sobre la unidad pilosebcea yla induccin de la ovulacin en pacientes con deseo re-productivo (Figura 15).

Se ha demostrado que la prdida ponderal constituye laprimera opcin teraputica en pacientes obesas conSOP; porque reduce los niveles de andrgenos e insulinay puede restaurar la funcin ovulatoria. Tan solo una pr-dida ponderal del 5 al 7%, puede ser suficiente para res-tablecer la fertilidad y/o mejorar la respuesta a lainduccin de la ovulacin.

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En el tratamiento del hiperandrogenismo, los anticon-ceptivos orales son eficaces y un mtodo sencillo conpocos efectos adversos, que proporciona seguridad parael empleo de frmacos con potencial teratognico. El an-ticonceptivo oral de eleccin es el de baja dosis, con 30-35 mg de etinilestradiol y gestgeno de tercerageneracin o acetato de ciproterona.

Si la finalidad del tratamiento es solamente controlar lostrastornos menstruales y el hiperestrogenismo crnico,la administracin cclica de un gestgeno se muestra efi-caz, siendo de eleccin el acetato de medroxiprogeste-rona 5-10mg/da durante 10das.

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LH/FSH = 1,3

LH FSH

SOP 18,2 7,2

9,1

25 20 15 10 5 0 5 10 15 20 25

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En los casos de hirsutismo severo resistente a otros tra-tamientos estn indicados los anlogos de la GnRH.Sepueden emplear durante periodos de 4-6 meses paraasociarlos despus con terapia hormonal sustitutiva si sepretende tratamiento a largo plazo.

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El mejor tratamiento para contrarrestar los efectos an-

drognicos sobre la unidad pilosebcea es el control delos ciclos ovricos, bien sea induciendo la ovulacin osuprimiendo la esteroidognesis ovrica. Adems de losanticonceptivos orales y los anlogos de la GnRH, sepueden asociar los frmacos denominados antiandrge-nos, con la finalidad de potenciar su accin. Estos son:

Espironolactona: a dosis diaria de 100-200mg/dia du-rante 4-6 meses. Es muy efectivo, consiguiendo resta-blecer el ciclo menstrual en mujeres amenorricas conhirsutismo; pero en ocasiones provoca spotting por loque es conveniente el empleo simultneo de anticoncep-

tivos.Acetato de ciproterona: es un gestgeno de accin antian-drognica que se administra a dosis de 50mg los das 5-

25 del ciclo. Se asocia a un anticonceptivo por su capa-cidad de inhibir la ciclicidad menstrual, siendo de elec-cin el compuesto por 35 mg de etinil estradiol y 2 mgde acetato de ciproterona.

Flutamida: es un antiandrgeno puro muy efectivo adosis de 500mg/dia, y se asocia siempre un anticoncep-tivo para prevenir su teratogenicidad. Obliga a controldel funcionalismo heptico dada su hepatotoxicidad.

Finasteride: es un inhibidor de la 5 alfa-reductasa utili-zado a dosis de 5 mg/da, potenciando su accin cuandose asocia a un anticonceptivo oral.

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El frmaco de eleccin es el citrato de clomifeno.Cuando las pacientes no responden, la siguiente opcines la terapia con FSH pura en pauta lenta. La supresinprevia con agonistas de la GnRH con posterior empleode gonadotrofinas es una alternativa vlida y proporciona

mayores tasas de embarazo.Al clomifeno y a las gonadotrofinas se pueden asociarcorticoides cuando existe elevacin intensa del DHEAS

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DETERMINACIONES HORMONALES

Testosterona total S-DHA FSH PRLLH

Elevada

Cortisol

ElevadoElevado

Cushing

17-OH-progesterona

Dcit de 3-OL-hidroxiesteroidedeshidrogenasa

4-5-isomerasa

Elevada

LH/FSH=>2

SOP (Asociado aecografa con ovarios

poliqusticos ehiperandrogenismo)

Normal

Normal 17-OH-progesterona

Normal oligeramente

elevada

Testosteronalibre

>6ng/mL 2 ng/ml

Elevada>4 %

Elevada>3 %

Tumorovrico Poliquistosisovrica

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y si el SOP presenta hiperprolactina se puede asociarbromocriptina.

Los tratamientos quirrgicos de reseccin de la cortezaovrica usando lser o electrocauterio, que remeda la re-seccin en cua clsica con bistur fro, tienen inters re-ciente en aquellos casos de fracaso de la terapia mdica(Figura 16 y 17). Estos tratamientos van seguidos confrecuencia de ovulaciones espontneas y de mejora delos parmetros endocrinos, bien por va laparotmicacomo laparoscpica, aunque debe considerarse slocomo ltimo escaln y ante reiterados fracasos, puespuede aadir el problema adherencial al problema en-

docrinolgico primario en la alteracin de la fertilidad.

Lecturas recomendadas

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