807CAPTULO 63DROGASANTISICTICASEdgar ScimciniegoINTRODUCCINLa historia del tratamiento medicamentoso de los trastornos sicticos, no est exenta de episodios sorprendentes, como no lo est el estudio y conocimiento de la etiologa de estos trastornos. Los locos , inicialmente preteridos y perseguidos fueron acusados de haber transgredido disposiciones religiosas o divinas; ms tarde se los recluta en crceles sanitarias severamente custodiados y peridicamente sacudidos por descargas elctricas o insulnicas. Desde que Rhone-Poulenc decidi investigar un antihista- mnico con poderes centrales ms potentes que pro- metazina, para ponerlo a disposicin del cirujano francs Laborit, nadie supuso que tal proyecto beneficiara tanto a la Psiquiatra como lo hizo ms tarde la cloropromazina. De otro lado, la misma enfermedad calificada de inicio, en casi todas las culturas, como un castigo de los dioses, ha ido, aunque de modo bastante lento, descifrando sus confidencias y de modo especial el conocimiento del proceso neuroqu- mico que es el responsable de la esquizofrenia, va camino de ser conocido.En las dos ltimas dcadas ha prevalecido la hiptesis dopaminrgica sobre la gnesis de la esquizofrenia propuesta por Carlson, quien ms tarde gan el premio Nobel (ao 2000); sin embargo, una enfermedad tan compleja que distorciona la funcin ms elevada de la evolucin biolgica como es el pensamiento, no puede concebirse como la distorcin de un solo sistema de neurotransmision; mas aun si en el sistema lmbico, corteza y diencfalo, sitios bsicos para la elaboracin de esta funcin, coexisten neuronas con los ms diversos sistemas de informacin sinptica. En todo caso, la reconceptualizacin de la pcitofisiologa dopaminrgica de la esquizofrenia (Yang, CR., 1999) sugiere la disfuncin del receptor Di en la corteza prefrontal media, acompaada por hiperactividad secundaria del receptor D: en el hipocampo ventral rea ventrotegmentaria subcorticaly el ncleo acumbens; la disfuncin Di provocara los sntomas negativos de la enfermedad y la hiperactividad D:, los sntomas positivos del trastorno.A inicios de 1980, J.S. Kimfiie el primero en proponer que la hipofuncin de ghitamato podra ser la base de la esquizofrenia, se bas en el hallazgo de bajas concentraciones de este aminocido en el fluido cerebral de enfermos esquizofrnicos.Ms tarde se dieron nuevas evidencias sobre la potencial participacin de aminocidos excitatorios

808EDGAR SAMANIEGOen esta enfermedad; en efecto, la fenciclidina produce trastornos sicticos interactuando con el receptor NMDA, la dizocilpina, sustancia que tambin acta sobre el receptor de glutamato y tiene mayor afinidad que fenciclidina, produce cambios motores en animales de experimentacin, sin unirse a Di D2; adems, el shock insidnico, viejo procedimiento utilizado para tratar enfermos esquizofrnicos, se sabe hoy, que produce incremento de glutamato cerebral.En resumen, la hipercictividad dopaminrgica sera responsable de los sntomas positivos de la enfermedad y la deficiente activacin del receptor NMDA origina los sntomas negativos.Con estos antecedentes, ha surgido la hiptesis de que la esquizofrenia podra deberse a lina deficiencia en la neurotransmisin glutaminrgica que llevara a un disbalance entre sistemas dopaminrgi- cos y glutaminrgicos en el estriatum y reduccin de la actividad GABA. Tal disbalance estara causado:1. Por estimulacin de receptores dopaminrgi- cos presinpticos ubicados en los terminales nerviosos glutaminrgicos, que limitan la liberacin de glutamato o bien, inhibicin de los receptores NMDA presinpticos ubicados en los terminales ner^Aosos dopaminrgicos, que favorece la evacuacin de dopamina (Fig. 68.1).2. Por alteracin gentica en la regulacin de la sntesis de receptores NTIDA.3. Sobreabundancia de inervacin glutaminrgica en la corteza fronto orbitaria.Diversos estudios han comprometido a otros neu- rotransmisores: reduccin de colecistoquinina, so- matostatina, sustancia P y neurotensina que funcionan como moduladores de la actividad dopaminrgica cerebral.Estas reflexiones vuelven promisoria la terapia antisictica, utilizando sustancias agonistas glutaminrgicos, inhibidores selectivos de receptores presinpticos de dopamina, agonistas Di y antagonistas D: como es el caso de una nueva sustancia de origen vegetal, la estefolidina.EZQUIZOFRENIAAfecta al 1% de la poblacin mundial y constituye una de las ms importantes causas de discapacidad

68.1 Posible mecanismo neuroqumico para la gnesis de esquizofrenia. En A se esquematiza la interaccin cerebral normal entre transmisin dopaminrgica y glutaminrgica. En B dficit del retrocontrol que genera la sicosis con insuficiencia de la neurotransmisin GABArgica y potenciacin de la neurotransmisin glutaminrgica. (ver texto)crnica, la etiologa es desconocida, implica diversas anomalas neuromorfoigicas y neuroqumicas y en su patognesis juegan papel importante factores genticos potenciados por factores ambientales y epigenticos.La esquizofrenia es una enfermedad emocionalmente devastadora que deteriora las relaciones familiares, sociales y de trabajo del enfermo, caracterizada por una variedad de sntomas que se clasifican en tres categoras:1. -Sntomas positivos: Hiperactividad. Alucinaciones y delusiones. Lenguaje desorganizado Paranoia Contenido bizarro del pensamiento.2. -Sntomas negativos: Retardo sicomotor. Aplanamiento afectivo. Anergia, abulia, apata. Aislamiento social.

DROGAS ANT1SICT1CAS80S1. -Sntomas cogniivos: Alteraciones en la atencin, memoria y funciones ejecutivas.Esta sicopata se presenta en aproximadamente el 1% de la poblacin y muestra un componente hereditario; los episodios agudos son recurrentes con predominio de sntomas positivos y evoluciona a la cronicidad, en la cual sobresalen los sntomas negativos.CLASIFICACINConsideramos dos grupos de sustancias antisic- ticas, conforme al mecanismo de accin:L Tpicos, los antisicticos que actan principalmente antagonizando la neurotransmisin dopaminrgica cerebral, se acompaan de parkinsonismo, pertenecen a las siguientes familias:a. Fenotiazinas: clorpromazina.b. Butirofenonas: haloperidol.c. Tioxantenos: ciorprotixeno.d. Difenilbutilpiperidinas: pimozida.e. Dihdroindolona (Molindona).f. Dibenzoxa-zepina: loxapina2. Atpleos, los antisicticos que actan por un mecanismo no necesariamente dopaminrgi- co, sin reacciones extrapiramdales intensas, pertenecen a las siguientes familias:a. Benzamidas: sulpirida.b. Dibenzodiazepinasxlozapina, olanzapina.c. Benzisoxazoles: risperidona, ziprasidona.d. Dibenzotiazepinas: quetiapinas, zotiepina.e. Dibenzooxepinas: asenapina.1, ANTISICTICOS TPICOS FENOTIAZINASLas fenotiazinas sustituidas son las sustancias de mayor uso en Psiquiatra, aparte de ser tiles para tratar los trastornos siquitricos se emplean como antiemticas, antihistamnicas, antipruriginosas, en el tratamiento de la enfermedad e Parkinson.El primer compuesto del grupo, la fenotiazina se sintetiz en 1383. y slo alcanz aplicaciones clnicas en calidad de antihelmntico e insecticida en 1930; esta sustancia sirvi de base para sintetizar un derivado, la prometazina (Fenergn) que se la encontr con propiedades antihistamnicas y sedantes. Como sucede frecuentemente en Farmacologa, una vez que se descubre un compuesto, es posible sintetizar una serie de nuevas sustancias, alargando o acortando determinada cadena qumica, agregando o suprimiendo un grupo funcional, etc. Se obtuvo en este plan de sntesis la cloropromazina en 1950 por Charpentier, encontrndose que sus efectos antiemticos eran superiores a los de la prometazina, siendo en esa poca uno de los ms efectivos.La cloropromazina se introdujo en teraputica como antiemtico. Muy pronto Laborit, cirujano del ejrcito francs, comenz a desarrollar la llamada hibernacin artificial. Era conocido y Laborit lo ensay experimentalmente el hecho de que los animales hibernantes podan soportar con xito grandes traumatismos.Laborit ensay una especie de hibernacin en sus pacientes quirrgicos con el objeto de disminuir el riesgo de shock quirrgico o traumtico. Con este fin y para potenciar la anestesia comenz a usar lo que denomin el coktail Jtico que era una asociacin de prometazina, cloropromazina y meperidina aadida de un relajante de la fibra muscular estriada, succinilcolina. Con la administracin de este 'cocktail ltico no slo se puede obtener anestesia potencializada, sino que el paciente puede ser sometido a hipotermia controlada que crea una situacin fisiolgica parecida a la hibernacin.Delay y Deniker en 1952 la ensayaron en pacientes siquitricos, sobre rodo esquizofrnicos, encontrando que la administracin de la cloropromazina mejoraba su estado.Se han sintetizado ms de dos docenas de derivados fenotiaznicos, sus propiedades farmacolgicas son bastante parecidas, hay algunas diferencias que sealaremos oportunamente y tomaremos como base para su descripcin la ms importante del grupo: cloropromazina.Se agrupan segn las caractersticas de la cadena lateral en 3 grupos:. Con cadena lateral aliftica (Fig. 68.2) Cloropromazina Flupromazina 5 Prometazina Trifiupromazina

810EDGAR SAMANIEGO2. Con cadena lateral piperidinicaPipotiazina Tioridazina3. Con cadena lateral piperaznicaFlufenazinaPerfenazinaProclorperazinaTietilperazina TrifluoperazinaPropiedades farmacolgicasSe reconocen para las fenotiazinas sustituidas las siguientes propiedades:1. Producen sedacin.2. Bloquean la conducta de evitacin condicionada en los animales, respetan la no condicionada, bloquean la locomocin y los estereotipos inducidos por apomorfina.3. Producen cambios conductuales en el hombre, disminucin de la actividad sico- motora, indiferencia frente al mundo exterior.4. Actuando sobre el hipotlamo producen accin antiemtica, alteraciones en la regulacin de la temperatura y trastornos endocrinos.5. Alteran el tono del msculo esqueltico y facilitan las descargas convulsivas.6. Modifican las funciones del sistema nervioso vegetativo produciendo bloqueo co- linrgico, bloqueo adrenrgico tipo alfa, estimulacin beta.7. Tienen accin analgsica y antiprurigino- sa.8. Tienen accin antihistamnica, antiseroto- nnica y anestsica local.

DROGAS ANTISiCTlCAS8111. Acciones sobre el sistema nervioso central:a) Efecto sobre la conducta: Estas sustancias en dosis pequeas producen sedacin y efectos ansiolticos que difieren de las producidas por barbitricos porque el paciente puede ser despertado con facilidad y produce menor ataxia e incoordinacin que ellos. Ntese que en pacientes sicticos que reciben dosis enormes de cloropromazina, la sedacin no llega a la anestesia y el paciente contina respondiendo a los estmulos dolorosos. Por estas caractersticas se los denomina: neurolpticos. Bajo la accin de estas sustancias el sujeto experimenta un estado de indiferencia o apata, permanece en silencio, aunque responde con propiedad a las preguntas, se muestra lento y parsimonioso, puede no haber alteracin del estado de conciencia y vigilia ni de las facultades intelectuales. Este sndrome sicolgico creado por la cloropramazina ha sido designado como Sndrome neuro- lptico, ms notorio y claro en sujetos no sicticos, se caracteriza por: lentificacin sicomotora, tranquilidad emocional e indiferencia afectiva.tran menos agitados y agresivos, ms comunicativos, menos incoherentes. En los pacientes esquizofrnicos las fenotiazinas mejoran sobre todo los sntomas positivos: con baja efectividad sobre los sntomas negativos y dbil efecto sobre sntomas cognitivos.Todos los neurolpticos producen estados catalpticos en animales de laboratorio, estados de inmovilidad que persisten algn tiempo; as: los ratones permanecen rgidos agarrados a un bastn, no hay parlisis pero tampoco movimiento y adoptan las posturas ms extraas, tal estado se parece mucho a la catatona que se observa en los pacientes esquizofrnicos. Otra caracterstica de las fenotiazinas es que administradas aun a dosis altas, no inducen sueo, ello las diferencia de barbitricos y ansiolticos (tranquilizantes); de otro lado, los tranquilizantes no producen inmovilidad catalptica ni efectos extrapiramidales, (ellos producen relajacin de la musculatura) tienen marcada accin anticonvulsionante y neta accin amansadora en animales carniceros, propiedades que no presentan los neurolpticos. (Tabla 68-1).En poco tiempo los pacientes sicticos van perdiendo alucinaciones, delirios, se mues-La accin sedante produce rpidamente tolerancia, fenmeno que no se observa para

812EDGAR SAMAMIEGOlos cambios de conducta ni siquiera para la modificacin del pensamiento alterado de los esquizofrnicos. Estas drogas no producen excitacin. En los animales bloquean las respuestas condicionadas (sonido del timbre) pero no impiden la reaccin de huida no condicionada (subir a un poste luego de un choque elctrico), cosa que s ocurre con los barbitricos. Por esta razn deben manejarse con cuidado en los nios, especialmente si se administran durante largos plazos, ya que dificultarn el aprendizaje.b) Efectos hipolamo-hipofisarios: Actuando a nivel del hipotlamo las fenotiazinas sustituidas deprimen los mecanismos de regulacin de la temperatura convirtiendo en poiquilotermos a los animales mono- termos, esto es, su temperatura corporal pasa a depender de la temperatura ambiente; en esto se bas justamente la experiencia hibernante de Laborit.Los neurolpticos causan aumento neto y claro en la secrecin de prolactina antago- nizando clulas anterohipofisarias; se da una correlacin en cuanto a potencial para incrementar niveles plasmticos de prolactina y actividad antisictica. Pueden por esta razn los antisicticos producir gaiactorrea y se tendr precaucin en enfermos con carcinoma mamario. La cloropromazina disminuye la secrecin de gonadotrofinas, estrgenos y progestgenos causando amenorrea y anpuede bloquear la ovulacin. Adems, las drogas antisicticas disminuyen la secrecin de corticotrofina, somatotrofina, hormonas neurohipofisarias e insulina, incrementan el apetito y aumentan el pesoc) Accin antiemtica: El vmito tiene unadoble regulacin en el sistema nervioso central: un centro en la profundidad del bulbo raqudeo que se llama efector puesto que l da la orden para que se produzca el sntoma y, un rea bilateral sobre el piso del cuarto ventrculo susceptible al estmulo de agentes qumicos como la apomomna; se llama centro de disparo quimiorreceptor. Las fenotiazinas actan deprimiendo la zona quimioreceptora. (tabla 68.111)d) Actividad motora y msenlo esqueltico: Los antisicticos producen rigidez, bradicinesia y disminucin de la actividad motora, en los animales inducen inmovilidad catalptica, disminuyen el umbral convulsivo y pueden producir convulsiones, especialmente en pacientes con antecedentes convulsivos. La produccin de trastornos extrapiramidales, se analiza ms adelante.Mecanismo de accinUsando tomografas por emisin de positrones se ha observado que los neurolpticos bloquean tanto receptores dopaminrgicos post como presinpticos y varios otros receptores de manoaminas; sin embargo, el bloqueo de los receptores D2 es fundamental para

DROGAS ANTISICTICAS813el efecto antisictico (tabla 68.11). Pero en clnica teraputica se aprecia que los sntomas de la esquizofrenia empiezan a ceder 2 o 3 semanas luego de iniciado el tratamiento, en tanto el bloqueo de receptores solo requiere pocas horas. Se piensa que al bloquearse los autorreceptores se suprime la accin autoinhibidora de dopamina, ello despierta hiperactividad de la neurona y liberacin del neurotransmisor hasta ocasionar despolarizacin mantenida del sector presinptico. Este aparente sileracio dopaminrgico coincide con el efecto clnico. La reconceptualizacin de la hiptesis de hiperactividad dopaminrgica oblig ia bsqueda de sustancias que como estefolidina tienen efecto dual: agonismo en receptor Di y antagonismo en receptor D:, para intensificar el efecto y mermar las reacciones extrapiramidales.Se sabe que el efecto antisictico ocurre cuando el 80% de receptores D2 se han bloqueado especialmente en los sectores mesolmbico y mesocortical, sectores histolgicos relacionados con el efecto antisictico; en cambio, este bloqueo en las vas nigroes- triadas causan los efectos extrapiramidales.Pero ios frmacos antisicticos interfieren con otros receptores, de modo que la accin en la esquizofrenia es ms compleja de lo expuesto en lneas anteriores; esas interrelaciones se analizan ms adelante.2. Acciones sobre el sistema nervioso autno-DIO;a) Bloqueo coliargico: Sobre todo a dosis altas afectan tanto los receptores muscar- nicos como nicotnicos, a tal punto que grandes dosis producen paro cardaco y disminucin apreciable de la secrecin gstrica, disminucin de sudacin, sequedad de mucosas y retencin urinaria. La tioridazina produce midriasis, la cloropro- mazina, visin borrosa y miosis.c) Bloqueo adreurgico alfa: Observable por la disminucin o inversin del efecto presor que tiene la adrenalina; a nivel de las sinapsis este bloqueo ocurre en los receptores alfa-1 (Ver tabla 68-11), por ello tambin la cloropromazina produce miosis y perifricamente hipotensin postural.c) Estimulacin adreergica beta:Losvasos sanguneos con respuesta beta adrenrgica son dilatados por la cloropromazina, por esta razn se explica la hipotensin y el efecto fibrilador que producen dosis txicas de estas drogas.d) Tienen accin antihistammica desa cando en el grupo la prometazina, espe cficamente bloquean receptores Hi.

814EDGAR SAMANIEGG3. Acciones cardiovasculares:4. Otras acciones:El efecto predominante es ia hipotensin marcada por la accin vasodilatadora que produce la cloroproma-zina, tanto por estimulacin beta, como por accin central y por accin directa sobre los vasos, independientemente de la inervacin que reciben. Como tienen accin anestsica local pueden disminuir a dosis teraputicas la frecuencia cardaca con alargamiento del espacio QT e inversin de T que suelen ceder a la administracin de potasio, aunque lo usual es observar taquicardia secundaria a la cada de presin y (3-estimulacin.La cloropromazina tiene accin diurtica, tanto porque disminuye la secrecin de hormona antidiurtica, cuanto porque inhibe la resorcin tubular de agua y electrolitos. En el hgado produce obstruccin biliar pero no afecta las pruebas funcionales; tiene potente accin como anestsico local aunque no se la ha utilizado en esta forma. (Para estudio comparativo entre las distintas fenotiazinas ver tabla 68-IV).