ANTI-TUBERCULOSOS.

Micobacterium tuberculosis: - Es un aerobio estricto. - Crecimiento lento, por lo que implica que independientemente de la vida media del

farmaco este se puede administrar una sola vez al dia, pero, un problema es que se puede generar resistencia facilmente.

- Es hipermutante. Debido a esto se deben usar 4 medicamentos en la fase inicial. - Existen diferentes poblaciones bacilares. Poblaciones bacilares: El bacilo sigue siendo el mismo, pero ellos habitan en varias partes. Como por ejemplo: - Bacilos en paredes de cavidades (crecimiento activo). - En los focos caseosos. - Fagocitados por los macrofagos (crecimiento mas lento). Pared celular del M. Tuberculosis: - Compuesta por acidos micolicos (lo mas importante). - Peptidoglicanos. - Entre otros. El principal tipo de tuberculosis es pulmonar, pero puede ser tambien del SNC, causar osteomielitis, urinario, etc. Fases del tratamiento: 1er: 2 meses, medicamento 6 dias a la semana. 4 medicamentos como: izoniazida, rifampicina, pirazinamida y estreptomicina. 2da: 4 meses, medicamento 2 veces a la semana. 2 medicamentos. Farmacos de primera linea:

- Son eficaces pero necesitan darse combinados. - La desventaja es que tienen una toxicidad para tener en cuenta. Isoniazida. Rifampicina. Pirazinamida. Estreptomicina (no se utiliza como anti gram - ). Etambutol. Isoniazida y rifampicina son las mas importantes. Si un paciente genera resistencia a estos desde el prinicipio, es una tuberculosis complicada y requiere otros farmacos y se expone a mas efectos adversos. El tratamiento completo de la tuberculosis dura 6 meses, y es con 4 medicamentos. Si el paciente no recibe el tratamiento completo y adecuado no se cura. Deben ir todos los dias a la terapia.

Isoniazida.

Mecanismo de accion: - Inhibe la sintesis de los acidos micolicos, y es especifica para esta accion. - Profarmaco que llega a la micobacteria y es activada por el Gen KatG. Una vez activada,

inhibe a un gen, el INH el cual codifica para la sintesis de enzimas que participan en la produccion de acidos micolicos.

- Otros efectos: el KatG normalmente codifica para la catalasa peroxidasa, enzima que degrada radicales libres. Al darse isoniazida se ocupa este sistema activando el farmaco y se dejan de producir esos anti-radicales libres, esto aumenta el estres oxidativo.

- Es bacteriostatica para bacilos en esado de reposo. - Es bactericida para bacilos en fase de division. - Tiene actividad contra bacterias intracelulares, extracelulares y caseosas, o sea que

actua sobre todas las poblaciones. Resistencia: - Mutaciones en el gen KatG: no se activaria el farmaco. Farmacocinetica: - Buena absoricon oral, dar con estomago vacio, antiacidos disminuyen absorcion por su

contenido de aluminio. - Buena penetracion a los tejidos, lo que es importante para tratar formas

extrapulmonares. - En LCR concentraciones altas, casi iguales a las de la sangre. - Acetiladores lentos: vida media 1-4 horas. - Acetiladores rapidos: 70 minutos. - No afecta el efecto terapeutico en dosificacion diaria. - Excrecion renal, no requiere ajuste en falla renal. Metabolismo: - En higado! La mayoria se metaboliza a traves de acetilacion por la N-acetil-transferasa y

se forma a acetil-isoniazida, esta se hidrolisa y se convierte en acido izonicotinico generalmente o en acetilhidrazina, en casos especiales. Hay individuos que acetilan mas rapido o mas lento a la isoniazida. Si se acetila muy rapido, se facilita la conversion hacia acetilhidrazinas. Estas se unen al hepatocito y lo rompen (se elevan las transaminasas), produciendo necrosis, por lo que se considera hepatotoxica en algunas situaciones.

- En otros casos puede que el paciente sea acetilador lento y no produzca casi ni acido izonicotinico ni acetilhidrazina. El farmaco se desviaria por otra via enzimatica y produce hidrazonas, las cuales son importantes porque se pueden unir a la vitamina B6 (piridoxina-piridoxal fosfato), aumentan su eliminacion y adicionalmente pueden inhibir la activacion de la piridoxina inhibiendo la quinasa responsable de su activacion. Si hay deficit de piridoxina el paciente cursa con neuropatias principalmente. Ademas en SNC, la piridoxina es necesaria para la sintesis de gaba y si esta ausente, se presentara una hiperactividad del SNC, se puede manifestar como convulsiones. Esto se evita dando vitamina B6 concomitantemente al tratamiento.

Efectos secundarios: - Fiebre, exantemas, artralgias y reacciones hematologicas, LES-like en 2%.

- Hepatotoxicidad, mayor riesgo en mayores de 50 años, alcoholicos, preñez y acetiladores rapidos.

- Neuropatia periferica: mayor riesgo en alcoholicos, desnutridos, embarazadas, ancianos, HIV, diabetiiis, acetiladores lentos.

Usos: - En todos los tipos de tuberculosis. - Preñadas (pero ellas tendrias mas riesgo de EA). Interacciones: fenitoina, carbamazepina y primidona. Caso: 1. Paciente con transaminasas 4 veces por encima de lo normal. Le doy o no la isoniazida? Digamos que el paciente esta muy grave y ud se lo tiene o se lo tiene que dar. - En este caso ud le administra el farmaco y al mes se da cuenta que las transaminasas

ya estan normales, por que paso esto? Tenia una tuberculosis hepatica!!!!

Rifampicina.

Se divide en dos tipos: - Rifampicina. Se usa en el 90% de los casos. - Rifabutina. Se diferencian en su cinetica. Mecanismo de accion: - Inhibe la RNA polimerasa dependiente de DNA, lo cual impide el inicio de la sintesis del

RNA bacteriano. Tiene efecto bactericida. - Afecta a poblaciones intracavitarias, caseosas e intracelulares, es decir todas las

poblaciones. Resistencia: - Alteraciones de la RNA polimerasa. - Se asocia con resistencia a INH ya que se dan combinadas. Farmacocinetica: - Buena absorcion oral con el estomago vacio. - Buena distribucion a todos los tejidos, como SNC. - Induccion enzimatica acorta vida media. - No requiere ajustes en falla renal. - Produce coloracion roja de los fluidos. Metabolismo: - Ingresa al hepatocito al competir por un lugar donde tambien entra la bilirrubina no

conjugada. Debido a esto puede elevar bilirrubina. - Es un potente inductor del SOME y puede potenciar la via metabolica de la

acetilhidralazina (de la isoniazida) y se aumenta el riesgo de hepatotoxicidad y elevar transaminasas.

Efectos adversos: Toxicidad directa: - Sintomas TGI.

- Hepatotoxicidad. Mayor riesgo en ancianos, hepatopatias cronicas, alcoholicos. Toxicidad mediada por el sistema inmune: - Flu like syndrome. - Hematopenias. - Rash, fiebre. Usos: - Junto con lNH, son los dos medicamentos mas efectivos contra la TBC. - Nunca dar como monoterapia (rapido desarrollo de resistencia). - Tableta sola o en combinacion con INH o uso parenteral. Diferencia rifampicina - rifabutina:

- El paciente VIH + recibe terapia antiviral, la cual interactua mucho con el SOME. La rifabutina induce menos al SOME y tiene menos riesgo de hepatotoxicidad. Entonces, la rifabutina se usa frecuentemente en VIH+.

Pirazinamida. Mecanismo de accion: Desconocido, se cree que interactua con el gen de la sintasa I de acidos grasos y altera la sintesis de acidos micolicos. Lo que esta claro es que una vez llega su sitio de accion el se comporta como un profarmaco y debe metabolizarse al acido pirazinoico por medio de la enzima pirazinamidasa, para esto se requiere un medio acido. De las 3 poblaciones bacilares, la que mas tiene medio acido es la intracelular, ya que ellos esta en los lisosomas de los macrofagos. Resistencia: Mutaciones en el gen que codifica para la pirazinamidasa. Farmacocinetica:

- Buena absorcion oral. - Excelente distribucion a todos los tejidos y SNC. - Metabolismo hepatico, tambien es hepatotoxico pero ese mecanismo se conoce, solo

se sabe que es efecto dosis dependiente. - Excrecion renal de metabolitos.

Efectos secundarios:

- TGI. - Hepatotoxicidad es el mas importante. - Requiere control constante de pruebas de funcion hepatica. - Hiperuricemia: sus metabolitos inactivos se eliminan por el riñon y pueden competir por

la excrecion de acido urico. - Artralgias y Rabdomiolisis asociadas a alteraciones autoinmunes. - Controversial en embarazo, es considerado en categoria C.

Estreptomicina:

Es un aminoglicosido, no se debe dar por tiempo prolongado porque causa nefro y ototoxicidad. Mecanismo de accion: inhibe la subunidad 30 S de forma irreversible lo cual hace una lectura inadecuada de aminoacidos en la sintesis de proteinas. Farmacocinetica:

- Son sustancias cationicas, hidrosolubles, por lo que se deben administrar por via parenteral (IM).

- Como no penetra bien lesiones caseosas y no atraviesa bien membranas celulas este medicamento ataca basicamente las formas intracavitarias.

Efectos adversos:

- Ototoxicidad principalmente vestibular. Causa tinitus, taponamiento, ataxia y vertigo. - Nefrotoxicidad, hay que hacer pruebas renales previamente. - Bloqueo neuromuscular, no se da al usarse para TBC. - En embarazo es categoria D, no se recomienda usarla.

* Este farmaco se usa exclusivamente para TBC no contra aerobios gram negativos. Estos 4 vistos son los farmacos que se usan de rutina en la primera fase del tratamiento.

Etambutol.

Se usa en la 1era fase cuando hay problemas con alguno de los 4 farmacos, especialmente con estreptomicina. En la primera fase de las preñadas la estreptomicina es reemplazada por este farmaco. Mecanismo de accion:

- La pared celular de la bacteria tambien tiene arabinogalactano y lipoarabinomanano. - Este farmaco interfiere con el gen EMB de la enzima arabinosil transferasa necesaria

para la sintesis de esos compuestos. En ultima instancia el mecanismo de accion es inhibir la sintesis de la pared micobacteriana.

- Puede actuar sobre las formas intra y extracelulares, pero se dice que es menos eficaz que la rifampicina y la isoniazida contra las formas caseosas.

Resistencia: mutaciones del gen EMB. Efectos adversos:

- En general es bien tolerado, pero en un pequeño % puede afectar el SNC, causando una neuritis retrobulbar. Estos pacientes cursan con disminucion de la agudeza visual y no logran diferenciar el rojo y el verde y tienes alteraciones en el campo visual, en bebes y niños se complica saber si esto esta pasando o no, por lo tanto no se recomienda usarlo en ellos.

- Es un daño reversible con la suspencion del medicamento. - Efecto dosis y tiempo dependiente. - Mucho menos frecuente se puede dar una neuritis periferica, y el paciente se queja de

alteraciones sentivas. Es reversible con la suspension del farmaco. - Fiebre, prurito, dolor articular, rash. - Aumento del acido urico ya que disminuye la excrecion renal.

Caso : paciente HT que toma verapamilo y que al empezar el tratamiento para TBC se le

sube mas la presion, el jura que siguio juicioso con su verapamilo. Esto se puede dar por una interaccion con rifampicina, se puede dar principalmente en la primera fase.

Normas del Ministerio de Salud de Colombia:

Esquema acortado supervisado: Una vez se hace el diagnostico de tuberculosis: 8 primeras semanas: diariamente menos el domingo:

- Rifampicina. - Isoniazida + vitamina B6. - Pirazinamida.

18 semanas siguientes: jblbclgvlmn blkn nmb Criterios de curacion:

- Cumplio el tratamiento completo. - Esputo negativo al 4to mes. - Si se negativizo al quinto mes, debe continuar hasta el noveno mes.

Criterios de fracaso:

- Baciloscopia positiva al 5to mes. Reiniciar tto. - Paciente perdido por mas de 1 mes.

Consideraciones especiales:

- Meningitis TBC: iniciar con esteroides y tto por 12 meses. - Mal de Pott: tratamiento por 12 meses.

Farmacos de segunda linea: se usan cuando la TBC es resistente. Quinolonas. Levofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina. Aminoglucosidos. Kanamicina, amikacina. Linezolid. * Etionamida. * Cicloserina.

Etionamida:

Tiene similitud con la isoniazida. Mecanismo de accion: el profarmaco se activa por el gen KatG e inhibe el gen INH necesario para la sintesis de acidos micolicos. Ademas, como ocupa el KatG, este no producira catalasa-peroxidasa y aumentara el estres oxidativo. Farmacocinetica:

- Buena absorcion oral. - Mal tolerado por sintomas en el TGI. - Amplia distribucion a los tejidos. - Metabolismo hepatico que inhibe la acetilacion de INH.

Efectos adversos: - TGI. - Neuropatias o convulsiones que mejoran con la administracion de piridoxina. - Hepatotoxicidad.

Caso: paciente epileptico que toma carbamacepinas y esta bien controlado. Le diagnosticaron TBC e inicia su tto normalmente y comienza a presentar una depresion del SNC y en sus examenes se encuentran concentraciones de carbamacepinas por encima del rango terapeutico. Esto puede darse por:

- Rifampicina: no! - Isoniacida: inhibidor del 3A4.

Cicloserina.

Mecanismo de accion: Inhibe la sintesis de acidos micolicos. Alcanzan el SNC. Efectos adversos:

- Hipersensibilidad y alteraciones en el TGI. - Disfunciones en el SNC, convulsiones y depresion grave.

Tratamiento de TBC resistente:

Tratamiento por 18 - 24 meses. Primera fase: 3 o 4 meses con:

- Aminoglicosido (amikacina o kanamicina). - Pirazinamida. - Etionamida. - Quinolona.

Segunda fase: resto del tiempo. - Etionamida o quinolona.